農藥殘留膳食暴露評估模型研究進展

王 曦，劉子琪，康珊珊，陳 立，程有普，李 薇，趙莉藺，陳增龍,*

（1.中國科學院動物研究所，農業(yè)蟲害鼠害綜合治理研究國家重點實驗室，北京 100101；2.河北大學生命科學學院，河北 保定 071002；3.天津農學院園藝園林學院，天津 300384）

農藥是現代農業(yè)生產中有害生物防治的最直接、最經濟和最有效的措施，具有不可替代的作用[1]，它在實現糧食穩(wěn)產增產、果蔬品質提升、衛(wèi)生害蟲防疫的同時，也會帶來一定的生態(tài)和健康風險[2]。因此，我國農業(yè)領域“十四五”規(guī)劃要求加強產地環(huán)境保護和源頭治理，實行嚴格的農藥投入品食用管理制度。明確基于膳食攝入或膳食結構的農藥膳食暴露評估原則，分別從定性和定量方面評估農藥對食品安全的影響，同時關注結果的不確定性，為實際農業(yè)生產中農藥合理使用和健康風險管理提供科學指導。

農藥風險評估是指系統(tǒng)采用科學技術手段，在特定條件下，就農藥對人類健康和生態(tài)環(huán)境產生不良影響的可能性和嚴重性進行科學評價[3]，主要包括危害識別、危害描述、暴露評估和風險表征4 個部分[4]。農藥殘留膳食暴露評估作為農藥風險評估的重要組成部分，是指對經由食品或其他相關來源攝入的生物、化學和物理性物質進行的定性和/或定量評估[5]。具體而言，是指通過整合目標人群的食物消費量數據與食物中化學物濃度數據，計算膳食暴露量的估計值，從而實現風險表征[6]。同時，農藥殘留膳食攝入結果也是制定最大殘留限量（maximum residue limit，MRL）的直接依據[3]，對于農業(yè)生產管理、農產品質量安全和人類健康評價意義重大。

當前主流的農藥殘留膳食暴露評估模型主要分為3 類[7]，即確定性評估模型、概率性評估模型和累積性評估模型。確定型模型最早是由聯合國糧食及農業(yè)組織/世界衛(wèi)生組織（Food and Agriculture Organization/World Health Organization，FAO/WHO）農藥殘留專家聯席會議（joint FAO/WHO meeting on residue，JMPR）提出并建立[8]，隨著現代農業(yè)對評估需求的不斷細化，不確定度成為農藥殘留膳食風險評估過程中的關鍵因素。在整個風險評估過程中，由于對相關情景、暴露模型和輸入參數的了解不足而產生了不確定性結果[9]。喬雄梧[10]就農藥殘留膳食風險評估中評估參數的選擇與不確定性進行了探討，提出參數不確定性主要來源于殘留分析數據和膳食消費數據的選擇，其中殘留數據的不確定性會受到田間實驗、樣品貯運和樣品預處理等環(huán)節(jié)影響?；谏鲜鰡栴}的探討，不確定性分析是貫穿農藥殘留膳食暴露風險評估的重要步驟[11]，有助于確定模型參數輸入過程累積的不確定性造成的評估結果的差異，并對主要來源的不確定性進行識別和表征[12]（關于模型不確定度探討詳見第3節(jié)）。因此，為了更好地量化評估結果的不確定度，概率型模型逐漸發(fā)展成為國際組織與發(fā)達國家農藥殘留膳食風險評估領域的應用熱點[13]。研究進一步指出，人體同時或者先后暴露于多種農藥可能引起比單一農藥暴露產生較高或較低的聯合效應[14]，針對該效應的評估發(fā)展了累積性評估模型。

本文聚焦農藥殘留膳食暴露風險評估，歸納總結國內與國際上典型的風險評估模型，結合具體實例對比分析模型間的優(yōu)缺點，闡明我國與國際組織、發(fā)達國家等評估模型的異同；探討風險評估過程中的不確定度，為精準風險結果的輸出提供科學思路；并結合當前軟件開發(fā)與數據庫應用等關鍵因素，展望新時代大規(guī)模風險評估的發(fā)展需求。

1 評估模型分類

1.1 確定性評估模型

確定性評估，又稱為點評估，是指通過點值的形式對消費者暴露參數作簡要描述，核心是進行暴露計算。1995年由農藥殘留膳食暴露風險研究最權威的機構JMPR構建[8]，在國際范圍內被廣泛采用，也是我國農藥殘留膳食暴露風險評估的主流模型。該模型假設所有個體對食物的消費水平相同，在各種食物中都存在某種成分，利用同一指標來度量[4,15]。食物消費量和化學物濃度都被設為固定值計算，結果為單一點值[16]。根據評估需求將其細分為慢性和急性膳食暴露評估模型兩大類，分別闡釋如下。

1.1.1 慢性膳食暴露評估

慢性膳食暴露風險是指基于整個生命周期的暴露方式[10]，人體終身攝入超過一定水平的某種農藥殘留量而不會造成可觀察到的健康風險[17]。主要的評估方法有國際估計日攝入量（international estimated daily intake，IEDI）、理論最大日攝入量（theoretical maximum daily intakes，TMDI）、國家估算每日攝入量（national estimated daily intake，NEDI）法。

1.1.1.1 國際估計日攝入量

JMPR利用農藥的殘留中值（supervised trials median residue，STMRi）和食物消費數據庫中估算出的平均日人均消費量Fi計算得到IEDI，并將每種食物的攝入量相加，得到長期膳食攝入量，最終進行膳食暴露風險評估，如公式（1）所示。

1.1.1.2 理論最大日攝入量

TMDI是最壞情況的可能攝入估計。假設所有產品均有農藥殘留，都含有MRL水平的殘留量，而且已經校正由于運輸、貯存、加工和消費前制作所帶來的殘留損失。利用農藥的MRL和食物平均日消費量Fi值計算產品中97.5位點消費者的攝入估計[18]，如公式（2）所示。

式中：MRLi為第i級農產品的MRL/（g/kg）。

1.1.1.3 國家估算每日攝入量

NEDI是利用所有產品消費量乘以該產品的農藥殘留量，殘留水平需考慮去除非食用部分和烹飪過程的變化，如公式（3）所示。

式中：STMRi為第i級農產品的規(guī)范試驗殘留中值/（mg/kg）；STMRi－Pi指第i級加工食用農產品的規(guī)范試驗殘留中值/（mg/kg）；Fi為不同人群對第i級農產品的膳食消費量/（g/d）；mb為體質量/kg。

1.1.2 急性膳食暴露評估

急性膳食暴露風險是基于一餐或1 d內的膳食暴露量[16]，當其超過一定水平的農藥殘留量時可能導致的風險。主要的評估方法有國際估計短期攝入量（international estimate of short term intake，IESTI）法和理論最大短期攝入量法（theoretical maximum short-term intake，TMSTI）。

1.1.2.1 國際估計短期攝入量

JMPR是國際水平最早研究農藥急性膳食風險評估的機構[19]，制定了急性毒性物質的風險評估和預測急性毒性藥物殘留攝入量的內容。JMPR根據具體情況分為情形1、情形2a、情形2b、情形3來計算農藥急性膳食攝入量。

情形1：混合樣本殘留數據反映該產品在一餐中消耗的殘留水平。如原始農產品或經加工的農產品，產品單位質量低于25 g。這種情況也適用于肉類食品、蛋類、肝臟、腎臟等可食動物源食品。對于采收后用藥的情況，谷物、油菜籽也應該按照情形1計算。IESTI計算如公式（4）所示。

式中：LPperson為高端膳食消費數據，即涵蓋97.5%食用者的食物攝入量的大份餐消費量/（mg/kg）；HR為基于規(guī)范田間殘留試驗得到的復雜樣品可食部分最高殘留量/（mg/kg）；HR－P為加工農產品的最高殘留量/（mg/kg）。

情形2：混合樣本殘留數據不能反映該產品在一餐消耗的殘留水平，例如水果或蔬菜中單個產品可能含有比混合樣本更高的殘留量（整個水果或蔬菜的單位質量大于25 g），如蘋果、甘藍等。這種情形包括2a、2b兩種情形。2a指初級產品的單位可食部分質量（Ue）小于大份額消費量，如桃、李等水果；2b指初級產品可食部分單位質量（Ue）超過大份額消費量，如西瓜、大白菜等。情形2a、2b下IESTI計算分別如公式（5）、（6）所示。

式中：Ue為單個食品質量（可食部分計）/g；v為變異因子，在混合的復雜樣品中，用于評估平均殘留量與殘留量高位點值之間的差距，定義為97.5百分位點殘留量除以該批次產品的平均殘留量。對于變異系數v，WHO規(guī)定：確立了默認變異因子為3；對于整個水果蔬菜單位質量＞250 g，v＝5（除卷心菜外）；整個水果蔬菜單位質量25～250 g，v＝7；整個水果蔬菜單位質量25～250 g，若使用土壤顆粒劑農藥，v＝10。

情形3：散裝或混合的食品，該情形包括兩種類型：一種類型是經過工業(yè)加工的散裝或混合農產品，例如啤酒、番茄醬、菜籽油、胡椒粉、蘋果汁；另一種類型是未經加工的散裝或混合農產品，例如谷物、茶葉、牛奶等。公式中用（STMR－P）替代了公式（4）中的（HR—P），對于采收前用藥也可以按照情形3計算。IESTI計算如公式（7）所示。

1.1.2.2 理論最大短期攝入量

TMSTI基于風險最大化的方法，適用于指定農藥MRL標準時進行的急性暴露風險評估。通過攝入估計量TMSTI與急性毒性參考劑量（acute reference dose，ARfD）進行風險評估。TMSTI計算如公式（8）所示。

利用上述各計算公式得到的慢性（或急性）攝入量，結合相應的毒性劑量計算膳食暴露風險值（risk quotient，RQ），其中慢性參考劑量為每日允許劑量（acceptable daily intake，ADI）/（μg/（kgmb·d）），急性參考劑量為ARfD/（μg/（kgmb·d））。RQ計算如公式（9）所示。

以聚氨酯丙烯酸酯(B-286c)作為齊聚體、三丙二醇二丙烯酸酯(TPGDA)作為稀釋劑、2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-嗎啉-1-丙酮(907)作為光引發(fā)劑制備了紫外光固化材料。最佳配方為：B-286c質量分數為76.5%,TPGDA質量分數為19%，907質量分數為4.5%。實驗結果表明：該紫外光固化材料的固化膜具有較好的拉伸性能、柔韌性、耐沖擊性和阻尼硬度，該紫外光固化材料在工業(yè)上將具有一定的推廣和應用價值。

當RQ＜1，則存在可接受的慢性（急性）膳食風險，RQ值越小，風險越?。划擱Q＞1，則存在不可接受的膳食風險，RQ值越大，風險越大。

確定性評估模型作為國內的主流膳食暴露風險評估模型，針對不同情形采用了不同的評估方法。此外，歐盟提出兩種特殊情形的評估方法，即基于化學物質在食品中的使用量按人群平均分配的人均法和基于非乳飲料和固體食品的最大消費量的預算法[15]，結合新的評估方法實現對確定性評估模型的補充。確定性評估具有簡單、易操作、易于理解和接受、經濟實用且能保障多數人安全的特點，作為膳食風險評估的初步篩選模型能夠提供“估計邊界”。確定性評估模型因其引用的數據具有假設性，最終得到的評估結果可能存在一定保守性，但并不是固有的，在數據豐富的情況下，也可以得到相對精確的評估結果。目前，我國進行膳食暴露風險評估所采用的膳食數據庫仍是2002年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調查結果，無法對現階段人群進行精準的風險評估，這也要求更新并建立更為全面的數據庫。

1.2 概率性評估模型

隨著評估需求的不斷細化，農藥殘留膳食暴露評估由定性逐漸轉變?yōu)槎?，由對人群的確定性評估發(fā)展到個體分布的評估，并且對評估結果的變異性和不確定性描述提出了要求[20]?；诖吮尘?，1999年美國環(huán)境保護局（Environmental Protection Agency，EPA）最早提出了概率性評估并將其作為農藥殘留膳食風險評估的主流模型（如式（10）所示）。

式中：yij為觀察個體i在第j天中某種化學物的攝入量/（μg/kgmb）；xijk為觀察個體i在第j天中食物k的消費量/g；cijk為觀察個體i在第j天中食物k的化學污染物殘留量/（mg/kg）；p為消費食物的種類數目；mbi為個體i的體質量/kg；實際中的概率評估模型還需考慮加工因子fk的存在。

概率性評估是在對污染物進行確定性評估后得到的暴露量大于參考殘留劑量以及每日暫定最大耐受攝入量等指導值時進行的評估方法，主要特征是通過食品消費量分布和農藥殘留量分布，計算農藥殘留膳食暴露量分布情況與概率，通過與毒理學數據（ARfD和ADI）比較，確定風險量級。開展精確的概率性評估關鍵是構建食品消費量和農藥殘留量的分布，Paulo[21]和李太順[22]等按照分布構建的原理將概率性評估模型分為3 類，即傳統(tǒng)的基于經驗估計的概率評估模型和基于參數估計的概率評估模型，以及基于Bayesian統(tǒng)計的概率評估模型。

1.2.1 基于經驗估計的概率評估模型

基于經驗估計的概率評估模型又稱為非參數模型，是由具體且有代表性的樣本的可用性來定義[21]，將大容量樣本的原始數據集作為經驗分布（離散均勻分布），直接從中進行隨機抽樣。宋雯等[23]通過非參數模型對南方6 省的水稻進行膳食暴露風險評估，具體將評估過程分為U步和V步：U步是指利用Bootstrap法進行隨機抽樣，得到一個Bootstrap分布；V步是對Bootstrap分布進行n次Monte Carlo抽樣，并計算均值、百分位數等相關統(tǒng)計量，實現對變異性的度量；對U步和V步進行m次重復，收集每一輪V步所得的統(tǒng)計量，再計算m輪后各個統(tǒng)計量的置信區(qū)間，對抽樣的不確定性進行描述。

1.2.2 基于參數估計的概率評估模型

基于參數估計的模型完全由某些參數值的規(guī)范來定義，其構建首先要將大容量樣本的原始觀察數據擬合，然后對擬合的分布隨機抽樣，得到暴露量值分布，組成一個Bootstrap分布，同時量化評估過程中的變異性。郇志博等[25]利用參數概率模型對南方辣椒進行膳食暴露風險評估研究中，通過結合膳食暴露風險評估軟件Crystal Ball來完成風險評估，并經相應的統(tǒng)計方法檢驗分布。參數型概率性評估的具體步驟簡單分為首先對原始數據擬合，利用3 種統(tǒng)計方法檢驗分布；對擬合分布進行n次Monte Carlo模擬，得到一個Bootstrap樣本，并參考EPA計算95百分位值和99.9百分位值，實現對變異性的量化[26]。重復過程m次，得到第95百分位值和第99.9百分位值暴露量的置信區(qū)間，實現對不確定度的量化。

此外，參數估計模型所需的樣本量較非參數估計模型要少，原始樣本的觀察值個數少到只有幾個[24]。并且此模型是采用目標參數的觀察值進行分布擬合，可對目標參數進行插值、判斷處理，在進行評估時采用目標參數分布，結果更加準確、真實，適用于小樣本分布的風險評估。

1.2.3 基于Bayesian統(tǒng)計的概率評估模型

基于Bayesian統(tǒng)計的方法是區(qū)別于傳統(tǒng)估計的新方法，該模型的構建是綜合未知參數的先驗信息（不可觀測量）和樣本數據（可觀測量）獲得參數的后驗分布[22]，不過分依賴樣本信息。Bayesian評估的主要步驟[27]是根據已有的數據或專家經驗生成模型變量的輸入分布，經概率風險評估生產風險的先驗概率分布，結合新數據生成似然函數，用以表達基于先驗風險估計值已觀察到的數據的概率，最后產生風險的后驗概率分布，但復雜的數學運算對Bayesian造成限制。隨后，在此基礎上結合Monte Carlo方法提出了Bayesian-Monte Carlo分析法[28-29]。

基于Bayesian統(tǒng)計的概率模型可以更好地利用現有專家信息，為匯總數據和其他研究結果的利用提供了可能性，以改進對農藥接觸的事后估計，適用于完成較復雜的任務。瓦赫寧根大學Paulo最早通過Bayesian模型研究關于殺蟲劑的膳食暴露風險評估[21]，在近幾年，Bayesian模型發(fā)展迅速，Kennedy等[29]提出以蘋果中的多菌靈為例進行膳食暴露風險評估，并對評估過程中的不確定性等因素進行分析。此外，Bayesian模型也可以進行同一類殺蟲劑混合物的風險評估[30]，操作方便，結果準確。但是該模型對于存在大量變量的情況，運行會更復雜，運算時間也會更長，因此，基于Bayesian統(tǒng)計的概率模型運行是有一定局限性的。

以上3 種概率型模型，參數和非參數模型為經典的概率評估模型，對樣本量具有一定的依賴性，即大容量樣本的評估采用基于原樣本的非參數型評估模型；當檢測數小或陽性檢出數小時，宜采用參數型模型。但是經典模型可能會存在沒有原始數據、樣本數據量小、食品數量大、數據集存在層次結構以及在低濃度殘留時存在分析局限性等問題[22]?；贐ayesian的概率模型對樣本數據依賴性小，但是可能會因為檢測數量少和缺乏先驗知識，從而導致后驗分布有很大的不確定性。因此，對概率模型的選擇取決于目標參數觀察值的樣本量、評估的目的和情形，并要考慮對變異性和不確定性的分析。王向未[8]和余健[31]等還根據評估情形將概率性評估方法分為簡單分布評估、分層抽樣法、隨機抽樣法和拉丁抽樣法。概率性模型通過構建農藥殘留數據和化學物消費數據的分布，定量評估了農藥殘留的膳食暴露風險，評估結果更接近真實暴露值。并且概率性模型在數據分布構建和模型構建過程中考慮了膳食風險評估中存在的不確定性和變異性，使得評估結果更加有效，暴露評估更為合理[32]。但是概率性評估模型需要大量數據作為支撐，對數據的準確度要求較高，因此，需要對該模型進一步優(yōu)化并發(fā)展成適合農藥殘留膳食暴露風險的更加經濟的評估模型。

1.3 累積性評估模型

人體同時或者先后暴露于多種農藥可能引起比暴露于單一農藥產生較高或較低的聯合效應[33]，應用上述評估方法不能實現對多農藥殘留的聯合暴露風險評估。因此，EPA于1986年就開始了關于混合化學物對人體健康的研究[15]，成為化學物聯合暴露研究的先驅。歐盟食品安全局（European Food Safety Authority，EFSA）一直將混合化學物復合污染作為重點工作內容，并于2006年制定了累積性評估的基本方法和框架[34]。EPA和EFSA均采用“累積性暴露評估”（cumulative risk assessment，CRA）的概念，即食品中多種化學物的聯合暴露。EFSA僅考慮了膳食攝入暴露風險[14]，更適用于本文內容的闡述。累積暴露評估模型根據農藥間不同作用形式分為3大類，即濃度相加（concentration additivity，CA）、獨立作用和相互作用（independent additivity，IA）[35]。不同作用形式采用的累積評估模型不同（表1）。下文將對不同累積作用形式及其風險評估模型分別展開介紹。

表1 農藥殘留的累積性膳食風險評估方法Table 1 Cumulative dieary risk assessment methods for pesticide residues

1.3.1 基于CA的累積模型

CA又稱為劑量相加，是指當多種農藥的結構上為同系物或毒性作用靶器官相同，毒性作用機制相同時，可以通過各種農藥獨立效應相加得到多種農藥的累積效應，即農藥毒性呈相加效應。各化學物可能單獨暴露量很低，不會引起健康效應，但總暴露量卻可以引起健康效應。對于CA可采用相對效能因子（relative potency factor，RPF）、危害指數（hazard index，HI）、分離點指數（point of departure index，PODI）、毒性當量（toxic equivalency factor，TEF）以及暴露閾值（combined margin of exposure，MOET）和累積風險指數（cumulation risk index，CRI）[36-37]進行累積性風險評估，具體見表1基于CA的內容。

在我國，有機磷農藥使用范圍最廣、用量最大，人群不可避免地會同時或先后暴露于多種有機磷農藥，因此對其防治迫在眉睫。孫金芳等[38]對我國有機磷農藥膳食暴露累積性風險評估模型構建進行了探討，構建了基于Monte Carlo和RPF法的累積暴露概率模型，分析了我國居民膳食有機磷累積暴露分布人群和作物情況，為后續(xù)開展有機磷農藥對環(huán)境污染的防治工作和食品安全風險管理工作提供科學依據。陳晨[39]也采用RPF法對中國大米中的有機磷類農藥殘留風險進行了評估，因甲胺磷在口服、皮膚和吸入暴露途徑中抑制乙酰膽堿酯酶的共同機制終點方面具有極好的數據庫，因此選擇甲胺磷為指標化合物對7 類有機磷類農藥的累積暴露風險進行評估。

1.3.2 基于相互作用的累積模型

相互作用形式分為拮抗和協(xié)同作用，是指暴露于機體的多種農藥之間具有拮抗或協(xié)同作用，其聯合毒性效應不同于劑量相加或效應相加，農藥之間存在相似作用或復雜的不同作用[40]。協(xié)同效應中至少有一種化學物能達到有效劑量水平，而拮抗效應中每種化學物必須都要達到有效劑量水平。其作用程度與化學物的劑量水平、暴露途徑、暴露時間和持續(xù)時間以及作用靶點有關，毒性相應會較劑量相加或效應相加偏高或偏低?？衫肊FSA和挪威食品安全科學委員會推薦的生理毒物代謝動力學模型（physiologically based pharmacokinetic modeling，PBPK）以及相互反應指數法進行累積性膳食暴露風險評估，具體見表1中基于相互作用的描述。

Moretto等[41]利用PBPK模型對致畸康唑進行體外累積風險研究，發(fā)現此法較體內研究更加快捷經濟，并且PBPK模型可以估計和確定致畸風險相關的人體劑量；因此，提出在條件和方法可行的情況下，進行累積性風險評估時，建議結合體外實驗和PBPK建模。

1.3.3 基于IA的累積模型

IA又稱為效應相加，是指暴露于機體的多種農藥毒性作用的部位、受體、靶器官不同，所引起的生物學效應互不干擾，同時或先后暴露于兩種或兩種以上農藥時，集體的影響表現為農藥各自的毒性，并且各種化學物都應達到引起健康效應的暴露水平，農藥之間的作用機制不同，也不存在農藥間的相互作用。通過反應相加法對此效應類型的累積風險評估詳見表1中基于IA的描述。

此外，EFSA、WHO和美國等提出采用分層法進行多農藥殘留的累積性暴露風險評估。分層法是結合上述的確定性評估模型和概率性評估模型，將評估或分析過程分為幾層，完成多農藥的累積性風險評估。隨著評估層數的提高，變異性和不確定性表征更加完整，復雜性和資源需求也相應增加[42]。EFSA于2006年提出采用分層法進行累積性風險評估并建立了較為完整的評估流程，其具體基本流程如表2。分層法的應用使風險評估過程由簡單到復雜，由粗略到精確，整體思路更加清晰，評估結果更加科學合理，為膳食暴露風險評估甚至整個風險評估過程提供了新的思路。

表2 EFSA的分層評估方法Table 2 Hierarchical assessment method for European Food Safety Authority (EFSA)

總的來說，一般在不考慮IA的情況下[43]，累積效應以CA為主[44]，主要是因為CA對數據要求不高，得到的結構較為保守，但能起到風險預防的作用；并且實際上食品中單個農藥的殘留水平不會超過其毒性閾值，基本不會發(fā)生獨立形式的累積效應。對于累積暴露評估模型選擇，需要結合累積性評估模型的適用范圍等特點，對化學物毒性作用的相似性、適宜的化學物組合以及分級別的整合評估等因素綜合考慮。其中，RPF方法被認為是在各項假設均得到滿足的前提下的一種理論上較為完備的方法[45]。此外，進行膳食暴露風險評估還可參考分層分析方法將評估過程分成循序漸進的幾層。

2 模型間比對分析

根據3 種膳食暴露風險評估模型的優(yōu)缺點、適用范圍和膳食暴露風險評估模型的發(fā)展趨勢（表3），由最早的確定性模型，逐步發(fā)展到概率性模型和累積性模型，實現了從風險初篩到精準評估，暴露評估方法更加多元化，但對相關參數的需求也更大。

表3 農藥殘留膳食暴露評估模型比較Table 3 Comparison of risk assessment models for dietary exposure to pesticide residues

因此，建議在開展農藥殘留膳食暴露風險評估研究時，首先根據評估場景選擇相適應的風險評估模型，進一步綜合考慮目標化學物（即農藥）是誰，以及目標化合物在食品中的含量水平、對身體產生不良作用或有益作用所需的暴露時間以及對不同亞人群或個人的潛在暴露水平等因素，最終基于選擇的風險評估模型計算在居民膳食中目標化合物的暴露量，得到精準的膳食暴露風險評估結果。

3 模型不確定度探討

不確定性分析是整個農藥殘留膳食暴露風險評估的重要步驟，也是制定ADI和TDI等值的關鍵因素[11]。對不確定性分析的第一步是要識別與研究相關不確定性來源，其主要來自于情景、模型不確定性和參數不確定性[9,46]。情景不確定性是由評估目的設定的暴露情景產生的；模型不確定性是基于風險評估模型的近似化過程，缺乏相關的科學知識所導致的不能充分獲得暴露與時間之間的因果關系所產生；參數不確定性與進行風險評估中決定暴露大小因素的數值設定有關，分為測量誤差、采樣誤差、數據誤差和外推誤差等。本文基于農藥殘留的膳食暴露風險評估，主要對模型不確定性和參數不確定性進行討論。

不確定性的分析方法主要包括定性分析和定量分析，以及結合分層的方式逐層進行分析。定性評估的目的是確定對暴露評估結果影響最大的不確定性來源，包括對不確定性水平、知識庫評價和選擇主觀性3 個方面進行評估[47]。定量分析方法通常是基于數據模擬的，還有些是非概率性的。具體的定量表征方法有區(qū)間法、模糊法和概率法[9]。目前最常用的定量方法為概率法，是指用于對暴露人群不同百分位數的暴露估計和對任何給定百分位數暴露水平估計的精確評估，可用于量化變異性和不確定性，或者用于兩者混雜或兩者可明確區(qū)分的情形。最常用的概率性分析方法為Bootstrap法和Monte Carlo模擬法。

1）Bootstrap是基于原始數據的模擬重抽樣方法，屬于基于經驗數據的統(tǒng)計學方法頻率論方法[8]，適用于選擇相關參數時產生的不確定性。其主要思路是從樣本含量為n的原始數據內有放回地隨機抽取i（i≤n）個觀察單位組成一個Bootstrap樣本，這個過程為一次迭代，并且重復B次得到B個Bootstrap樣本。但此法進行有一定的前提：樣本的代表性強，能較好地反映總體；抽樣結果的穩(wěn)定性與迭代次數B有關，通常取2 000 個Bootstrap樣本計算95%可信區(qū)間結果較為穩(wěn)定。

2）Monte Carlo模擬又稱隨機抽樣[47]，是通過模型傳遞變異或分布的方法中最常用的數值方法，在考慮樣本變異性和樣本量的情況下，采用頻率統(tǒng)計方法來估計模型輸出的模擬平均值的置信區(qū)間，適用于模型不確定性引起的系統(tǒng)誤差，但是模型本身的錯誤還應針對性地構建模型。其主要思路為分別對污染物濃度和食品消費量構建分布，并分別以觀察個體為單位從分布中隨機抽樣，實現了數值模擬的高精度，但是忽視了輸入數據的質量。

分層法是在定性和定量分析的基礎上，由相對簡單到復雜的分析方法，其重要特征是將暴露或風險評估與不確定性分析相結合，在不斷迭代中細化，每提高一層對不確定性的表征就會更加完整，復雜性和資源需求也會相應增加，詳細思路同表2。此外，敏感性分析也是不確定分析的一部分，有助于確定變異性和不確定性的重要來源，判斷是否需要收集其他的數據或補充研究，對于減少評估中的不確定性、優(yōu)化暴露評估模型有重要作用[12]。

4 評估軟件與數據庫應用

4.1 評估軟件

運用統(tǒng)計學處理，計算膳食暴露量，膳食暴露風險評估需要根據評估目的、目標化學物特征、人群特點、評估精度要求構建模型，在此過程需要大規(guī)模的計算機模擬，因而必須有相應的膳食暴露評估軟件支持[8]。美國和歐盟在膳食暴露風險評估軟件的開發(fā)與應用中處于前列，已經應用的軟件有MCRA、@Risk、DEEM、SHEDS和LifeLineTM等，我國參考DEEM也建立了符合自身實際的中國膳食暴露評估模型軟件（China dietary exposure evaluation model，cDEEMs）。

荷蘭瓦赫寧根大學和荷蘭國家公共衛(wèi)生及環(huán)境研究院研發(fā)的MCRA（Monte Carlo Risk Assessment）軟件[4,48]，基于網絡應用并采用Monte Carlo的方法，通過攝入分布的百分位數與健康指導值的比較，作出風險評價。在分析時，將加工因子和變異性因素考慮在內，暴露分析針對整個人群，也可針對亞群展開。@Risk軟件是基于Monte Carlo的模擬軟件，通過對食物樣品的農藥殘留量進行分布擬合（通過不同檢驗方法確定最佳擬合分布）。從不同擬合分布中隨機抽取計算農藥的攝入風險分布，每次模擬進行n次迭代[49-50]，最終通過可自定義的圖形和報告的形式將風險傳達出來。LifeLineTM[51]主要是用來評估居住環(huán)境、膳食和自來水的農藥暴露，通過模擬人群每個個體一生中各個暴露情景，對環(huán)境污染物質的積蓄性暴露風險進行評估。我國的cDEEMs軟件用于食物中化學污染物暴露評價[4]，為我國農藥殘留膳食暴露風險評估工作提供了重要工具，但目前還處于完善之中并未普及。

4.2 數據庫應用

膳食暴露風險評估過程需要大量數據作為支撐，獲得合理、適用、精準和足夠的數據是實現風險評估真正意義的重要步驟[10]，構建和正確使用數據庫是評估結果準確的保證。農藥殘留膳食暴露風險評估所需的基本數據庫分為人口學數據庫、消費量數據庫、污染物數據庫、參數數據庫和橋梁數據庫[33]。下面將結合國內外實際對數據庫的應用情況進行簡要介紹。

歐盟EFSA主要使用GEMS/Food消費數據庫和污染物數據庫[8,52]；美國EPA采用美國國家健康和營養(yǎng)檢查調查數據[53]；中國膳食量數據主要來源于2002年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調查數據庫[54]，污染物數據參考2000—2006年全國14 個省或地區(qū)食品污染物監(jiān)測網以及2005—2006年海關出口農產品監(jiān)測數據[21]和總膳食研究基本書籍，目前已出版《第五次中國總膳食研究》[55]。相比之下，我國采用的數據庫數量大，但在質量和項目上還需不斷改進和補充，降低數據的不確定性從而提高膳食暴露評估結果的質量，提高制定的農藥殘留限值標準的質量和食品安全的保障水平[10]。

5 結語

本文基于農藥殘留膳食暴露風險評估的國內外研究進展，歸納總結了當前主流的評估模型，并探討了不確定度、評估軟件、數據庫等關鍵因子。我國目前采用的風險評估模型為確定性模型，具有操作簡單、經濟實用等優(yōu)點，可作為風險評估的初步篩選；要進行更為精確的風險評估以及多農藥殘留風險評估，就需要發(fā)展概率性評估模型和累積性評估模型。農藥殘留膳食暴露風險評估結果是否準確可靠取決于不確定性的量級，對其定性和定量分析是必要環(huán)節(jié)，最常用的為Bootstrap和Monte Carlo概率性方法。膳食暴露風險評估的關鍵是構建評估模型，評估軟件通過大規(guī)模的計算機模擬給予相應支持，但目前我國評估軟件的開發(fā)利用相對較慢，需要結合我國實際選擇性吸收國外成功的經驗，建立中國特色的評估軟件，并逐步與世界接軌。此外，農藥殘留膳食暴露風險評估模型的質量基礎是規(guī)范準確的數據支撐，這就需要我國完善人群普查數據，建立與完善評估參數數據庫，保障我國膳食暴露風險評估模型的數據質量，使膳食暴露風險評估結果更切合實際。農藥殘留膳食暴露風險評估工作的開展，也是我國農業(yè)“十四五”規(guī)劃的重要內容，在保證農產品產量和質量的前提下，預防農藥殘留造成人類健康風險。此外，膳食暴露風險評估的結果為我國農藥殘留限量標準的制定提供了理論依據，并且有助于我國膳食結構的完善。因此，我國需要深入構建和完善農藥殘留膳食暴露風險評估模型，使其在農業(yè)發(fā)展和人類健康征程中的實際價值不斷提高。