免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療惡性腫瘤的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及護(hù)理

許秀梅 崔苗苗 雒曉燕 崔仁善

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，遼寧沈陽 110847；2.嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江嘉興 314001

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)生率位居世界第一，且呈明顯上升趨勢(shì)[1]，嚴(yán)重威脅人類生命健康。近年來，免疫治療的發(fā)展改變了傳統(tǒng)腫瘤治療模式，尤其免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是通過阻斷免疫檢查點(diǎn)來誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)的藥物，迄今在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤中被證實(shí)有明顯療效。但同時(shí)免疫系統(tǒng)刺激增加，免疫穩(wěn)態(tài)被破壞，誘發(fā)自身免疫相關(guān)炎癥，稱為免疫相關(guān)不良 反 應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）[2]。irAEs大多溫和、可耐受，但仍可能引起心肌炎等致命性后果[3]，加之ICIs不斷發(fā)展，irAEs毒性譜更加復(fù)雜多變，其癥狀管理成為護(hù)理人員面臨的一大挑戰(zhàn)。因此，本文就irAEs發(fā)生特點(diǎn)及分級(jí)、臨床表現(xiàn)及護(hù)理展開綜述，以期為臨床護(hù)理工作提供借鑒。

1 irAEs的發(fā)生特點(diǎn)及分級(jí)

不同于化療等藥物作用機(jī)制，ICIs阻斷的信號(hào)通路為程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）、程序性死亡受體配體1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）。因此，irAEs具有以下發(fā)生特點(diǎn)，①器官特異性：irAEs幾乎累及全身各個(gè)器官系統(tǒng)[4]；②異時(shí)性、持續(xù)性和同時(shí)性：受累器官irAEs發(fā)生中位時(shí)間不一，同時(shí)或相繼出現(xiàn)，甚至發(fā)生在停藥后[5]；③可逆性：70% irAEs為輕中度，多數(shù)可在停藥或應(yīng)用皮質(zhì)類固醇后緩解[6-7]；④瘤種異質(zhì)性：同一ICIs治療不同腫瘤時(shí)產(chǎn)生的毒性譜有所差異；⑤抗CTLA-4較抗PD-l/PD-Ll所致irAEs的總體發(fā)病率高，聯(lián)合用藥時(shí)irAEs發(fā)病率增加[4]。

目前，臨床上采用不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0（CTCAE-5）將irAEs分為1～5級(jí)[8]。Hsiehchen等[9]研究表明，觀察者們?cè)谠u(píng)估分級(jí)時(shí)一致性受限，3～4級(jí)irAEs一致性（80%）高于1級(jí)（61%）和2級(jí)（59%）irAEs，可見臨床人員在確定irAEs分級(jí)尤其輕中度irAEs時(shí)仍存有較大分歧。因此，建議兩名及以上觀察者同時(shí)評(píng)估，建立多學(xué)科小組并借助科學(xué)的評(píng)估工具，使irAEs分級(jí)更加合理化、規(guī)范化。

2 IrAEs的臨床表現(xiàn)及護(hù)理

2.1 皮膚毒性

2.1.1 臨床表現(xiàn) 抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1所致皮膚毒性的發(fā)生率分別為50%和30%～40%[10]，是最常見的irAEs，多發(fā)生在治療早期（2～3周）[11]。癥狀包括瘙癢、皮疹、白癜風(fēng)、皮膚干燥癥和黏膜相關(guān)的不良反應(yīng)。皮疹表現(xiàn)為瘙癢性紅斑或丘疹，分布于軀干和四肢；白癜風(fēng)常見于伊匹木單抗（ipilimumab）治療黑色素瘤患者，可能預(yù)示積極的治療效果[12-13]；瘙癢通常早于大皰性皮膚病發(fā)生，嚴(yán)重或持續(xù)性瘙癢應(yīng)作為其隱匿診斷[14]。

2.1.2 護(hù)理 若患者出現(xiàn)皮疹，首先評(píng)估其發(fā)生時(shí)機(jī)，排除輸液不良反應(yīng)；再以皮疹所占體表面積（BSA）確定分級(jí)：1級(jí)皮疹＜10% BSA；2級(jí)皮疹占10%～30% BSA；3級(jí)皮疹＞30% BSA，記錄皮疹出現(xiàn)時(shí)間、部位和范圍；遵醫(yī)囑予激素治療；隨訪時(shí)注意是否出現(xiàn)瘙癢[15]。另外，護(hù)士在用藥前應(yīng)提前告知患者常見皮膚irAEs，指導(dǎo)穿衣及日常生活注意事項(xiàng)，囑其避免接觸皮膚刺激物、用手抓撓和陽光直射；出現(xiàn)皮膚irAEs時(shí)應(yīng)積極聽取患者主訴，穩(wěn)定患者情緒，分散其注意力[16]。

2.2 胃腸道毒性

2.2.1 臨床表現(xiàn) 胃腸道毒性是irAEs第二種常見形式，發(fā)生中位時(shí)間約在治療后6～7周[17]。癥狀包括惡心嘔吐、腹痛和腹瀉，其中結(jié)腸炎是最常見的胃腸irAEs，以水樣、非出血性腹瀉為突出表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可引起腸穿孔，甚至病死[18-19]。

2.2.2 護(hù)理 惡心嘔吐易刺激患者產(chǎn)生焦慮恐懼情緒，針對(duì)性地給予患者情感支持和心理疏導(dǎo)，并在治療前后予以適量止吐藥，可有效預(yù)防胃腸道毒性[20]。CSCO指南根據(jù)腹瀉程度將結(jié)腸炎分為1～4級(jí)，3/4級(jí)結(jié)腸炎是治療中斷的常見原因[21]。對(duì)此，護(hù)士需密切監(jiān)測(cè)患者有無腹瀉引起的脫水癥，嚴(yán)重時(shí)予皮質(zhì)類固醇、補(bǔ)充電解質(zhì)治療；觀察糞便顏色、性質(zhì)、次數(shù)和量，保護(hù)肛周皮膚完好；指導(dǎo)進(jìn)食清淡易消化的軟食或半流食，避免辛辣、生冷、高纖維飲食，必要時(shí)飲用含鈉、鉀的飲料；囑患者臥床休息、注意腹部保暖，減少體力消耗和胃腸蠕動(dòng)[22]。

2.3 內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性

2.3.1 臨床表現(xiàn) 內(nèi)分泌irAEs包括甲狀腺功能紊亂、自身免疫性糖尿病和下垂體炎，發(fā)生中位時(shí)間約在治療后9～10周，發(fā)生率約為10%[17，23]。甲狀腺功能紊亂中甲狀腺功能減退最常見，表現(xiàn)為頭暈、乏力、易激惹、食欲亢進(jìn)等，少數(shù)僅表現(xiàn)為乏力[24]；下垂體炎常見癥狀有頭暈、頭痛、惡心嘔吐、發(fā)熱、食欲減退和乏力[25]；ICIs相關(guān)性糖尿病較為罕見，癥狀隱匿、起病迅速、血糖波動(dòng)大，短時(shí)間內(nèi)可出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒，易危及生命[26]。

2.3.2 護(hù)理 內(nèi)分泌irAEs癥狀多為非特異性且內(nèi)分泌腺之間相互影響，不利于鑒別診斷，故需定期監(jiān)測(cè)內(nèi)分泌腺功能。甲狀腺及腎上腺皮質(zhì)功能異常時(shí)，遵醫(yī)囑給藥治療，告知患者充分休息與適當(dāng)活動(dòng)，注意保暖；指導(dǎo)患者每日飲水＞2000 ml，進(jìn)食高蛋白、高維生素、粗纖維食物，少量多餐，養(yǎng)成良好的排便習(xí)慣[27]?；颊叱鲈簳r(shí)，應(yīng)加強(qiáng)用藥宣教、指導(dǎo)家屬密切觀察患者行為和精神狀況，異常時(shí)及時(shí)就醫(yī)[16]。

2.4 肝臟毒性

2.4.1 臨床表現(xiàn) 肝臟irAEs最常見的是肝炎，發(fā)生中位時(shí)間約在治療后8～12周[17]。單藥治療時(shí)發(fā)生率約為5%～10%，聯(lián)合用藥時(shí)上升至25%～30%[17，28]。臨床表現(xiàn)為無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶水平升高伴膽紅素水平輕度升高，嚴(yán)重者可呈爆發(fā)性肝炎。

2.4.2 護(hù)理 Leonardi等[29]強(qiáng)調(diào)ICIs治療前需評(píng)估患者有無活動(dòng)期自身免疫性疾病或病毒性肝炎。肝功能損害患者建議每周監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，直至恢復(fù)至基線水平。遵醫(yī)囑常規(guī)使用護(hù)肝藥，必要時(shí)停用ICIs，予皮質(zhì)類固醇靜脈治療，癥狀減輕后逐漸減少用量，持續(xù)時(shí)間不少于4周；囑患者禁煙酒，進(jìn)食高蛋白、低脂肪、高維生素清淡食物；密切觀察患者皮膚和糞便顏色、出入量等病情變化[30]。

2.5 免疫相關(guān)性肺炎

2.5.1 臨床表現(xiàn) 免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生率＜5%，發(fā)生時(shí)間取決于腫瘤類型[10]。表現(xiàn)為胸悶、氣促、咳嗽、胸痛和呼吸困難，肺部CT顯示不透明的磨玻璃樣變[25，31]。ASCO/NCCN指南建議綜合臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及耗氧量確定免疫相關(guān)性肺炎分級(jí)[32]。

2.5.2 護(hù)理 研究顯示，既往行胸部放療、吸煙可能是免疫相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素[33]，入院時(shí)應(yīng)及時(shí)篩查并進(jìn)行監(jiān)護(hù)。發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎時(shí)，保持患者呼吸道通暢、糾正低氧血癥至關(guān)重要，對(duì)此，黎慧娟等[34]提出應(yīng)注意以下護(hù)理要點(diǎn)：①ICIs治療患者為腫瘤患者且免疫力低下，應(yīng)予以保護(hù)性隔離。②囑患者臥床休息，指導(dǎo)霧化及有效排痰的方法，予吸氧、抗感染等?？谱o(hù)理。③密切監(jiān)測(cè)生命體征尤其血氧飽和度、體溫變化。

2.6 罕見irAEs

2.6.1 臨床表現(xiàn) 罕見irAEs發(fā)生率低，起病迅速、致死率高[35]。其中，心臟irAEs發(fā)生率＜1%，可能無癥狀，或出現(xiàn)呼吸困難、疲勞、心悸、胸痛、暈厥、心律失常[11]。腎臟irAEs發(fā)生率＜2%，表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎，甚至腎衰竭[36]。神經(jīng)irAEs發(fā)生率約為3%[37]，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、震顫、麻痹、肌陣攣等，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為腦炎、重癥肌無力、格林-巴利綜合征等[11]。

2.6.2 護(hù)理 用藥前護(hù)士應(yīng)進(jìn)行基線評(píng)估，幫助控制心血管等相關(guān)基礎(chǔ)疾病。用藥早期密切觀察患者有無發(fā)病征兆，發(fā)生罕見irAEs時(shí)，請(qǐng)?？漆t(yī)生會(huì)診，配合醫(yī)生搶救，并警惕有無其他irAEs同時(shí)發(fā)生[15]。

2.7 未確定的irAEs的護(hù)理

隨著ICIs種類增多、應(yīng)用人群擴(kuò)大以及聯(lián)合用藥，除上述常見、罕見irAEs，仍可能出現(xiàn)未確定的irAEs。Zhang等[38]建議在ICIs治療開始時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直至停藥后12個(gè)月，在此期間任何加重的毒性后遺癥均被視為可疑irAEs，而護(hù)士應(yīng)基于癥狀評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查和體格檢查結(jié)果，通過電話、電子平臺(tái)等隨訪和識(shí)別irAEs，及早干預(yù)，將毒性嚴(yán)重程度降至最低。同時(shí)，患者及其照顧者需接受irAEs癥狀及其管理方面的教育，自行記錄異常體征并及時(shí)報(bào)告，以便早期診斷[39]。

3 總結(jié)與展望

目前，臨床研究聚焦irAEs發(fā)病特征及其對(duì)癥治療，缺乏針對(duì)性護(hù)理管理指南。未來應(yīng)探究irAEs發(fā)生機(jī)制和有效預(yù)測(cè)因子，探索高效便捷的隨訪模式，構(gòu)建免疫治療患者支持性照護(hù)平臺(tái)，從護(hù)理的層面上，最大程度地改善患者的生存結(jié)局。與此同時(shí)，護(hù)理人員應(yīng)在充分學(xué)習(xí)現(xiàn)有指南共識(shí)的基礎(chǔ)上，提高評(píng)估和識(shí)別irAEs的能力，提供患者及其照顧者相應(yīng)的健康教育，積累irAEs護(hù)理經(jīng)驗(yàn)，盡早形成ICIs-irAEs護(hù)理規(guī)范。