中藥復(fù)方治療腰椎間盤突出癥作用機(jī)制研究進(jìn)展*

楊翔宇 綜述，周賓賓審校

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西 南寧 530001；2．廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530001)

腰椎間盤突出癥(LDH)是因腰椎間盤變性或腰椎間盤退化導(dǎo)致的腰椎椎體不穩(wěn)或腰椎椎間盤突出，引起腰椎周圍神經(jīng)根受到壓迫或刺激引起不同慢性腰腿痛的疾病[1]。隨著社會(huì)的發(fā)展，人們工作方式和生活習(xí)慣發(fā)生改變，LDH發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且越來越年輕化，嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量和身體健康[2-4]。LDH發(fā)病機(jī)制有多種說法，目前主要有機(jī)械壓迫、自身免疫、化學(xué)性神經(jīng)根炎性學(xué)說。但臨床針對其治療并無特效療法，主要采用手術(shù)、消炎止痛藥、物理治療等對癥治療，治療方法單一且局限，藥物不良反應(yīng)較大，穩(wěn)定性較低，手術(shù)具有一定風(fēng)險(xiǎn)，尤其是基礎(chǔ)疾病多、老年性患者風(fēng)險(xiǎn)更大，進(jìn)一步導(dǎo)致患者心理壓力[5]。但中藥復(fù)方在治療LDH改善癥狀、減少不良反應(yīng)、促進(jìn)其在LDH圍手術(shù)期應(yīng)用及促進(jìn)患者康復(fù)方面均獲得滿意的效果?，F(xiàn)將近年來中藥復(fù)方治療LDH的相關(guān)作用機(jī)制綜述如下，以期為臨床運(yùn)用中藥復(fù)方治療LDH提供新思路。

1 中藥復(fù)方對LDH鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制研究

鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)主要選擇熱刺激小鼠的鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)或大鼠的化學(xué)刺激、熱板實(shí)驗(yàn)、熱刺激痛覺過敏的鎮(zhèn)痛扭體實(shí)驗(yàn)等。姜?jiǎng)磐Φ萚3]探求腰腿痛膠囊干預(yù)髓核移植型LDH大鼠模型分析，其可降低背根神經(jīng)節(jié)中P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽含量，從而避免了相關(guān)髓核軟組織對背根神經(jīng)節(jié)激惹而導(dǎo)致的疼痛，被證實(shí)是腰腿痛膠囊改善LDH的作用機(jī)制之一。邱偲泓[6]將60只無特定病原體級雄性SD大鼠隨機(jī)分為空白組、模型組、假手術(shù)組及腰腿痛膠囊高劑量組、中劑量組和低劑量組，假手術(shù)組僅暴露背根神經(jīng)節(jié)，藥物組用腰腿痛膠囊與純凈水的懸濁液作為干預(yù)手段，模型組與假手術(shù)組分別給予純凈水，空白組不給予干預(yù)，高劑量組藥量是中劑量組的2倍、低劑量組4倍，結(jié)果顯示，藥物組大鼠腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1p(IL-1p)、IL-6水平均較模型組、空白組低，腰腿痛膠囊中、高劑量組水平更低，表明腰腿痛膠囊降低背根神經(jīng)節(jié)、血清炎癥因子水平是治療LDH疼痛效應(yīng)的機(jī)制之一。馬理元[7]同樣發(fā)現(xiàn)，腰腿痛膠囊具有鎮(zhèn)痛作用，通過修復(fù)背根神經(jīng)節(jié)和抑制TNF-α炎癥因子表達(dá)有效緩解LDH疼痛；而修復(fù)背根神經(jīng)節(jié)可能是通過減少p38、p-p38、p-65、人核因子κB抑制物激酶β(IKK-β)的表達(dá)、抑制P38蛋白激酶信號通路和核因子κB(NF-κB)信號通路的激活延緩椎間盤的退行性病變來實(shí)現(xiàn)的。王楠[8]將90例寒濕痹阻型LDH患者隨機(jī)分為三痹湯組、西藥組和三痹湯聯(lián)合西藥組，結(jié)果顯示，三痹湯可有效緩解寒濕痹阻型LDH患者腰腿痛及腰椎功能，療效與西藥對癥治療的效果相當(dāng)，且藥效更持久，并聯(lián)合西藥可擴(kuò)大療效；并對慢性坐骨神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示，三痹湯水提液可降低背根神經(jīng)節(jié)中瞬時(shí)受體電位香草酸1活性緩解神經(jīng)痛，證明三痹湯通過降低瞬時(shí)受體電位香草酸1活性能改善LDH患者腰腿痛癥狀。郭培堯[9]采用自體髓核移植方法構(gòu)建LDH大鼠模型，結(jié)果顯示，杜仲腰痛丸通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)-環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)-腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)信號通路，提高海馬組織中ERK1、ERK2、CREB、BDNF蛋白表達(dá)改善LDH大鼠疼痛癥狀，而通過ERK-CREB-BDNF信號通路改變腦結(jié)構(gòu)和腦功能，進(jìn)而改善長期的慢性疼痛。張?zhí)忑圼10]發(fā)現(xiàn)了慢性下肢痛與大腦之間的聯(lián)系，并發(fā)現(xiàn)了LDH患者與本體海馬區(qū)BDNF-酪氨酸激酶B(TrkB)-CREB信號通路的相關(guān)性，LDH慢性下肢痛是激活海馬區(qū)BDNF-TrkB-CREB信號通路從而降低BDNF/TrkB/CREB蛋白及基因表達(dá)水平、阻礙神經(jīng)損傷修復(fù)，而杜仲腰痛丸可上調(diào)海馬區(qū)BDNF/TrkB/CREB蛋白及基因表達(dá)水平，修復(fù)神經(jīng)損傷，進(jìn)而達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的。薛旭[11]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，杜仲腰痛丸能改善LDH大鼠模型腦結(jié)構(gòu)和腦功能，并通過痛閾監(jiān)測和體素的磁共振形態(tài)學(xué)圖像采集證實(shí)，LDH患者慢性下肢痛的新病變機(jī)制——腦機(jī)制，杜仲腰痛丸通過改善腦功能和腦結(jié)構(gòu)達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的。LDH慢性下肢痛與大腦聯(lián)系，在LDH致痛機(jī)制方面是一個(gè)理論創(chuàng)新。

2 中藥復(fù)方對LDH抗炎作用的機(jī)制研究

腰椎間盤突出會(huì)產(chǎn)生大量TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性細(xì)胞因子，還可激活相關(guān)信號通路，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[12]。周宏亮[13]對60例血瘀濕阻型LDH患者進(jìn)行了觀察，各組患者在功能鍛煉、腰椎牽引治療的基礎(chǔ)上，研究組加用椎突消膠囊，應(yīng)用塞來昔布膠囊作為對照組，結(jié)果顯示，研究組患者血清p65、TNF-α、IL-6水平均比對照組低。表明椎突消膠囊加速退變椎間盤周圍炎癥因子的吸收，抑制炎性反應(yīng)，減少IL-6、TNF-α的釋放，椎突消膠囊可能是通過其抗炎、抗氧化作用，降低血清IL-6、TNF-α水平，抑制NF-κB信號通路的活化，從而達(dá)到治療作用。鄭丁炤等[14]發(fā)現(xiàn)，余氏通督活絡(luò)湯能降低急性期LDH患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平，通過降低血清炎性細(xì)胞因子水平達(dá)到消炎、鎮(zhèn)痛的作用。孫江濤[15]發(fā)現(xiàn)，枳殼甘草湯對LDH模型大鼠通過延緩炎性細(xì)胞因子聚集，降低移植髓核組織中陽性細(xì)胞IL-6、TNF-α的表達(dá)起到抗炎作用，更能通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1蛋白表達(dá)延緩腰椎間盤退行性病變。彭澤宇[16]發(fā)現(xiàn)，腰腿痛寧膠囊通過降低血清IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性細(xì)胞因子水平，提高纖溶酶原結(jié)合蛋白水平參與了組織修復(fù)、成骨和肌肉生長，促進(jìn)了腰椎間盤再生長；抗炎和促進(jìn)椎間盤生長使腰腿痛寧膠囊能緩解腰部疼痛、下肢麻木等。仇杰[17]研究表明，補(bǔ)肝健腰方通過降低LDH模型大鼠IKK-βmRNA及TNF-α表達(dá)發(fā)生抗炎反應(yīng)。郝源淵[18]通過觀察70例LDH患者發(fā)現(xiàn)，獨(dú)活寄生湯通過抑制IL-6、TNF-α、Fas/Apo-1等炎癥因子緩解癥狀。譚偉偉[19]發(fā)現(xiàn)，腰突顆粒對腰椎間盤具有修復(fù)作用和抑制炎癥因子作用，腰突顆粒含藥血清降低人髓核細(xì)胞1型膠原表達(dá)，提高2型膠原及蛋白聚糖表達(dá)，促進(jìn)腰椎間盤修復(fù)，延緩其退化；通過抑制人髓核細(xì)胞p-P65、P50、IKB-a、IKK-p表達(dá)避免激活NF-κB信號通路，從而防止腰椎間盤退化，還能抑制TNF-α、IL-8等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低血清中炎癥因子水平。DENG等[20]發(fā)現(xiàn)，腰痹通膠囊主要含有人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、仙角內(nèi)酯H、四氫巴馬汀，減少炎性細(xì)胞浸潤而緩解神經(jīng)根疼痛。楊彬等[21]采用造模器造模法構(gòu)建LDH家兔模型，結(jié)果顯示，運(yùn)用獨(dú)活寄生湯通過體內(nèi)前列腺素E2的表達(dá)具有抗炎作用。師振予[22]發(fā)現(xiàn)，龍丹腰痹丸可減少IL家族大部分炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，并對其他炎性細(xì)胞因子也具有抑制作用，IL-1a、IL-1β、IL-1R6、IL-2、IL-4、IL-10、IL-13、TNF-α、聚集蛋白、B7-2/CD86蛋白、人中性粒細(xì)胞趨化因子、細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、細(xì)胞間黏附分子-1、γ-干擾素、激活素水平均下降，并可增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1的表達(dá)，抑制MMP-8、Fas配體蛋白的表達(dá)，從而修復(fù)神經(jīng)根組織，延緩椎間盤退變。

3 中藥復(fù)方對LDH血液流變學(xué)變化及改善微循環(huán)的機(jī)制研究

LDH患者全血黏度增高，局部血液循環(huán)功能減弱，導(dǎo)致相關(guān)組織代謝紊亂和微循環(huán)障礙[23]。李杰能[24]發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)通片能有效改善血液全血黏度、高切變率血漿黏度、低切變率血漿黏度、血細(xì)胞比容和紅細(xì)胞聚集指數(shù)等，但對紅細(xì)胞沉降率的改善則不明顯。陳小平等[25]觀察68例LDH患者發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)脊壯步膠囊可緩解患者慢性腰痛、下肢麻木等，并通過彩色多普勒測定股總動(dòng)脈、腘動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈血灌流量較前明顯增加，波幅較前升高，血管阻力指數(shù)較前降低，兩側(cè)波幅差較前顯著縮小，說明強(qiáng)脊壯步膠囊可改善患者的患側(cè)下肢血液循環(huán)，緩解臨床癥狀。蔡青[26]發(fā)現(xiàn)，和營通氣片可改善患者高切變率血漿黏度、低切變率血漿黏度、血漿黏度等，從而改善局部微循環(huán)，緩解患者臨床癥狀。有學(xué)者運(yùn)用補(bǔ)腎壯督通絡(luò)法治療LDH，結(jié)果顯示，LDH是椎間盤髓核、關(guān)節(jié)突、韌帶等退變及椎管內(nèi)環(huán)境變化，導(dǎo)致局部血運(yùn)阻滯，使神經(jīng)根內(nèi)致痛性代謝廢物積聚而誘發(fā)疼痛，腰椎乃督脈循行部位，而腎主腰，以此制定補(bǔ)腎壯督通絡(luò)法；其藥物組成主要有巴戟天、骨碎補(bǔ)、懷牛膝，炒杜仲，熟地黃、秦魷、續(xù)斷、川薈、丹參、威靈仙、當(dāng)歸、全蝎、雞血藤、伸筋草等，其可改善患者血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血細(xì)胞比容、血小板聚集率，從而改善血液流變性，緩解患者臨床癥狀[27-28]。

4 中藥復(fù)方對LDH的組織形態(tài)學(xué)變化的機(jī)制研究

腰椎間盤突出后神經(jīng)根組織水腫，細(xì)胞排列不規(guī)則，相關(guān)組織形態(tài)方面發(fā)生異常改變，可通過顯微鏡觀察到相關(guān)軟組織的變化情況[29]。王裕祥等[30]將60只大鼠隨機(jī)分為正常組、西藥組和中藥組，西藥組與中藥組建立LDH模型，西藥組給予雙氯芬酸鈉腸溶片，中藥組給予舒筋祛痹湯，正常組不進(jìn)行干預(yù)，最后用光學(xué)顯微鏡觀察各組大鼠神經(jīng)根組織，中藥組大鼠神經(jīng)根組織長出了新的髓鞘，排列規(guī)則，雪旺細(xì)胞大小均勻，軸突排列規(guī)則、無水腫；而正常組大鼠神經(jīng)根組織髓鞘完整，排列規(guī)則，雪旺細(xì)胞數(shù)量多，大小基本一致，軸突排列整齊；西藥組大鼠神經(jīng)根組織雖有新生的髓鞘，但不完整，排列無規(guī)則，雪旺細(xì)胞少且排列不規(guī)則，軸突邊緣模糊，還可見輕度水腫，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見空泡。趙迪民[31]采取自體髓核回植樹法造模，采用補(bǔ)肝健藥中藥復(fù)方干預(yù)LDH大鼠，觀察到補(bǔ)肝健腰方組大鼠髓核細(xì)胞較干預(yù)前增多，纖維膠原細(xì)胞排列比干預(yù)前變得整齊，炎性細(xì)胞減少，有少量類軟骨細(xì)胞生成，并有血管黯生成，少量玻璃化改變；塞來昔布組大鼠髓核細(xì)胞較干預(yù)前增加，但數(shù)量不多，纖維膠原排列不整齊，可見少量裂痕，炎性細(xì)胞較干預(yù)前數(shù)量減少，有少量類軟骨細(xì)胞生成，并有血管黯生成，少量玻璃化改變。李晨光等[32]發(fā)現(xiàn)，腰痛寧可促進(jìn)LDH大鼠神經(jīng)根組織的修復(fù)，在光學(xué)顯微鏡和透射電鏡下觀察到可明顯改善神經(jīng)元細(xì)胞腫脹和胞漿空泡樣改變，神經(jīng)纖維脫髓鞘改變也減輕，雪旺細(xì)胞較前增多，神經(jīng)元細(xì)胞排列較前整齊，形態(tài)結(jié)構(gòu)較前完善，炎性細(xì)胞變少，神經(jīng)纖維與細(xì)胞之間的連接也更完善；肉眼觀察到大鼠雙后肢運(yùn)動(dòng)功能、跛行步態(tài)、后爪屈曲和下垂均明顯改善。

5 中藥復(fù)方對LDH中蛋白表達(dá)與免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制研究

腰椎間盤突出后會(huì)引起大量的免疫反應(yīng)，淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞含量會(huì)大大增加，從而降低炎性因子含量[33-34]。戚晴雪[35]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方可調(diào)節(jié)機(jī)體代謝，降低神經(jīng)根免疫，并對神經(jīng)根炎癥和水腫緩解具有一定作用。潘樹和等[36]觀察124例LDH患者發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎壯督通絡(luò)類中藥及蟲類中藥能調(diào)節(jié)自身免疫，從而抑制TNF-α、IL-1β等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和聚乙二醇等致痛因子的產(chǎn)生。直彥亮[37]通過觀察50例LDH患者發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎強(qiáng)督類中藥可有效改善患者慢性疼痛，并通過健康者血清免疫指標(biāo)檢測發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白G(IgG)、IgM水平均明顯降低，降低了腰椎間盤周圍組織的免疫反應(yīng)，使炎性物質(zhì)降低，從而使自身免疫性反應(yīng)性炎癥吸收。張立莊[38]發(fā)現(xiàn)，獨(dú)活寄生湯可降低LDH小鼠MMP-1水平，而MMP-1作為免疫反應(yīng)性細(xì)胞因子主要存在于腰椎間盤突出髓核組織和纖維環(huán)組織中，促進(jìn)腰椎間盤的退化。DAI等[39]發(fā)現(xiàn)，益氣活血類中藥復(fù)方可激活機(jī)體自噬反應(yīng)，從而減少炎癥細(xì)胞浸潤，大大減少炎性細(xì)胞因子分泌，通過激活上游蛋白大鼠磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶和上調(diào)去泛素酶USP13促進(jìn)Beclin1-VPS34復(fù)合物的形成以激活自噬，從而改善椎間盤退行性病變。楚福明等[40]觀察84例LDH患者發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類中藥(七味三七口服液、柴胡傷痛片)可改變IgG、IgM水平，緩解患者臨床癥狀。唐朝輝等[41]采用自體髓核移植方法構(gòu)建LDH大鼠模型，應(yīng)用腰痹通膠囊進(jìn)行干預(yù)，通過激活自身免疫反應(yīng)分析，抑制血清IgG、IgM水平，打破T淋巴細(xì)胞亞群平衡狀態(tài)，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞CD4+及CD4+/CD8+比例，延緩椎間盤病變，修復(fù)神經(jīng)根組織損傷。

6 其 他

李本健[42]將70例行單側(cè)腰椎椎板間擴(kuò)大開窗髓核摘除術(shù)患者隨機(jī)分為中藥組和對照組，結(jié)果顯示，術(shù)后給予中藥黃芪丹參湯劑治療后在短期內(nèi)能進(jìn)一步緩解患者術(shù)后腰背部及下肢殘余痛，促進(jìn)功能恢復(fù)。為進(jìn)一步探討益氣活血類中藥復(fù)方中的黃芪丹參藥的作用機(jī)制，術(shù)中采取30例腰椎間盤突出癥患者髓核組織標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，益氣活血類中藥復(fù)方中的黃芪丹參藥中黃芪甲苷及丹參酮ⅡA能促進(jìn)退變椎間盤髓核細(xì)胞中微小RNA-223-5p的表達(dá)，且低濃度促進(jìn)效果最好，隨著藥物濃度的升高，促進(jìn)效果逐漸減弱;通過促進(jìn)退變椎間盤髓核細(xì)胞中微小RNA-223-5p的表達(dá)可抑制髓核細(xì)胞炎性反應(yīng)、減輕髓核細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)的降解、抑制髓核細(xì)胞凋亡而影響髓核細(xì)胞功能，從而減緩椎間盤退變。ZHONG等[43]采用自體髓核植入誘導(dǎo)LDH的大鼠模型，應(yīng)用葛根素對其進(jìn)行干預(yù)，通過抑制ERK依賴性或伴隨的脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞激活修復(fù)神經(jīng)根組織。

7 小 結(jié)

隨著社會(huì)不斷發(fā)展，人們工作方式和生活習(xí)慣已發(fā)生巨大改變，LDH發(fā)病率日益增加，且年輕化趨勢增加，已極大影響了人們的生活質(zhì)量和身體健康。西醫(yī)以物理治療為主，采用非甾體類藥物消炎止痛、手術(shù)等方法，但藥物治療不良反應(yīng)較大、穩(wěn)定性較低、持久力不夠、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大。中藥復(fù)方基于整體觀、辨證論治具有個(gè)體化方案，更具有針對性，且還可運(yùn)用到LDH圍手術(shù)期促進(jìn)患者加速康復(fù)，對LDH治療具有獨(dú)特優(yōu)勢。本文從分子生物學(xué)、組織形態(tài)學(xué)、自身免疫學(xué)、血液流變學(xué)等方面敘述了中藥復(fù)方治療LDH作用機(jī)制，為其臨床的應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。但目前的研究仍具有一定缺陷，如LDH缺少統(tǒng)一的中醫(yī)辨證分型，研究樣本量較少，相關(guān)藥理、毒理學(xué)研究未得到有效展開。同時(shí)，大量的中醫(yī)經(jīng)方、驗(yàn)方從科學(xué)實(shí)驗(yàn)的角度提供理論、數(shù)據(jù)支持，也是需要加快展開。因此，今后臨床和實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)更加注重LDH的辨證論治，研究各證型與各分子機(jī)制的相關(guān)性，在基于整體觀和辨證論治理論的指導(dǎo)下給予具有針對性強(qiáng)、個(gè)性化的干預(yù)復(fù)方，為其臨床治療提供更有意義的指導(dǎo)。