變更制劑所用原料藥供應(yīng)商的相關(guān)要求及常見問題分析

王 峰，房娟娟，楊 帆，侯 瑾，劉軍田，董愛梅

（山東省食品藥品審評查驗中心，山東 濟(jì)南 250014）

隨著藥品審評審批制度改革的深入推進(jìn)，新的《藥品管理法》、《疫苗管理法》相繼出臺，與之相配套的《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》也開始實施，我國的藥品監(jiān)管工作正朝著更加科學(xué)規(guī)范的方向發(fā)展，并逐漸與國際先進(jìn)管理理念接軌[1]。

藥品上市后變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分，為此國家藥監(jiān)局專門組織制定了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》[2]，進(jìn)一步規(guī)范了藥品上市后變更，強(qiáng)化了藥品上市許可持有人藥品上市后變更管理責(zé)任。2021年2月國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）對化學(xué)藥品變更的具體分類和相關(guān)的研究工作做了進(jìn)一步細(xì)化[3]。

原料藥是藥品制劑中的活性成分，是制劑發(fā)揮療效的關(guān)鍵，原料藥質(zhì)量的好壞直接影響到制劑的質(zhì)量?！吨笇?dǎo)原則》中對變更制劑所用原料藥供應(yīng)商進(jìn)行了詳細(xì)闡述，明確變更已獲得批準(zhǔn)的原料藥供應(yīng)商按中等變更管理，需在省局進(jìn)行備案。與之前的規(guī)定相比該變更事項有了一些新的變化和要求[4]，無論對于申請人還是監(jiān)管者都有一定的挑戰(zhàn)。鑒于新的指導(dǎo)原則發(fā)布時間不久，在申報時難免會存在一些問題。本文結(jié)合變更原料藥供應(yīng)商的審評經(jīng)驗和工作實例，對這一變更事項備案工作的相關(guān)要求和常見問題進(jìn)行分析，以供讀者參考。

1 總體評價和思路

當(dāng)發(fā)生變更時，持有人應(yīng)當(dāng)清楚變更原因、變更程度及對藥品的影響，針對變更設(shè)計并開展相應(yīng)研究工作，并對研究結(jié)果進(jìn)行充分分析，全面評估、驗證變更事項對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，確定變更實施的可行性。變更及變更研究工作應(yīng)以既往藥品注冊階段及實際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。注冊階段的研究工作越系統(tǒng)深入，生產(chǎn)過程中積累數(shù)據(jù)越充分，對上市后的變更研究越有幫助[1]。

由于環(huán)保壓力加強(qiáng)、產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整升級等諸多原因，申請人為了保障制劑所用原料藥的持續(xù)供應(yīng)，變更制劑所用原料藥供應(yīng)商的情形不斷增加，導(dǎo)致該變更事項在省局負(fù)責(zé)的備案工作中占較大比例。對于同一個原料藥，不同生產(chǎn)企業(yè)的合成工藝和路線很難一致，即使采用相同的合成工藝，其所用原料、中間體、試劑、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)等也很難保持完全一致。因此，變更國內(nèi)生產(chǎn)藥物制劑所用原料藥的供應(yīng)商可能會對藥品產(chǎn)生一定的影響，一般需進(jìn)行比較全面的研究驗證工作[5]。針對這一變更事項的總體要求為變更后的產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不得低于變更前，上市許可持有人應(yīng)充分發(fā)揮主體責(zé)任，持續(xù)優(yōu)化和改進(jìn)，以更好地完成相關(guān)變更申請工作。

2 證明性文件

2.1 相關(guān)要求

2.2 常見問題及分析

申請人提供的制劑批準(zhǔn)文件及其生產(chǎn)證明性文件不全或未在有效期內(nèi)；變更后原料藥的合法證明性文件缺失，如未提供藥品生產(chǎn)許可證、（再）注冊批件或登記備案號等；未提供變更后原料藥的出入廠檢驗報告；擬新增供應(yīng)商的原料藥在CDE原輔包登記平臺登記狀態(tài)為“I”，不屬于省局負(fù)責(zé)的中等變更。

以上問題在申報過程中存在情況不多，但屬于必須予以關(guān)注的一個方面，只有提供完整的證明性材料及相應(yīng)檢驗報告，才能清晰了解產(chǎn)品的實際情況，同時為申請分類的判定提供依據(jù)。

3 原料藥質(zhì)量對比研究

3.1 相關(guān)要求

申請人應(yīng)提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比研究，統(tǒng)一檢驗標(biāo)準(zhǔn)，以開展變更前后原料藥的質(zhì)量對比研究工作。對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)檢測方法差異較大時，建議采用較為嚴(yán)苛的方法，也可以分別采用兩種方法開展研究。

申請人應(yīng)對變更前后的原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，與制劑質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型、粒度等）應(yīng)保持一致；晶型和粒度等可能影響制劑溶出和釋放行為時應(yīng)著重進(jìn)行考察；應(yīng)重點對變更前后原料藥的雜質(zhì)情況進(jìn)行對比研究。

原則上變更前后的原料藥雜質(zhì)譜應(yīng)基本一致，新出現(xiàn)的雜質(zhì)限度需符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定[7]，并且已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度內(nèi)。當(dāng)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無有關(guān)物質(zhì)檢測項時，應(yīng)參考相關(guān)文獻(xiàn)研究建立檢測方法，并進(jìn)行對比研究。

3.2 常見問題及分析

3.2.1 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面 未提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，無法對對比研究項目是否全面進(jìn)行評價；變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同，未統(tǒng)一對比研究標(biāo)準(zhǔn)，研究數(shù)據(jù)無可比性，或僅根據(jù)其中一種標(biāo)準(zhǔn)對變更前后的原料藥進(jìn)行了質(zhì)量對比，未對不同標(biāo)準(zhǔn)的差異是否會對新舊供應(yīng)商原料藥的質(zhì)量對比結(jié)果產(chǎn)生影響進(jìn)行評估分析。

此類問題在申報中較為普遍，只有提供原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)才能明確檢驗的依據(jù)，因不同廠家生產(chǎn)同種原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很多情況下存在一定差異，如未統(tǒng)一檢驗標(biāo)準(zhǔn)或?qū)ζ洳町惖挠绊戇M(jìn)行評估分析，則很難確定數(shù)據(jù)的可比性，從而無法為變更的可行性提供充足的理由依據(jù)。

現(xiàn)在迅速發(fā)展的社會，大家的工作節(jié)奏加快，生活壓力巨大。我們每天回家面對的是方方正正的房子，桌子，電腦，去到工作的辦公室也是四四方方的辦公桌，電腦。出行也是作者四方的公交車、地鐵、我們已經(jīng)被裝進(jìn)了四方的盒子里面，一切都模式化、規(guī)矩化、程序化。時間久了我們都會厭惡這種能完整看到一天24小時的生活模式。我們開始懷念兒時的農(nóng)村，可以在田間玩泥巴，在小溪戲水，在山上抓雀，一切的一切都存在不確定性，順應(yīng)自然，順其自然的過著每一天，不像城市的模式化。我們可以抓住人性的這一點來設(shè)計茶具，具有帶領(lǐng)人們向往樸實生活的追求。

3.2.2 關(guān)鍵理化性質(zhì)方面 某制劑為口服固體制劑，申請人未對原料藥的晶型、粒度等關(guān)鍵理化性質(zhì)進(jìn)行對比研究，且未提供充足的理由依據(jù)；原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無有關(guān)物質(zhì)檢查，申請人未按照相關(guān)技術(shù)要求建立有關(guān)物質(zhì)檢測方法，并對新舊供應(yīng)商原料藥的雜質(zhì)譜進(jìn)行對比研究，且未提供充足的理由依據(jù)；原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載某雜質(zhì)，但申請人提供的該原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中未對其進(jìn)行控制，也未進(jìn)行檢測和對比研究，且未說明原因；研究資料顯示變更后原料藥中出現(xiàn)超鑒定限的新增雜質(zhì)，不符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

晶型和粒度通常會影響到藥物的溶出和釋放行為，只有證明該關(guān)鍵理化性質(zhì)一致，才能規(guī)避其潛在風(fēng)險。雜質(zhì)情況事關(guān)產(chǎn)品的安全性，在各類變更中均是考察的重點，需要根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則予以完整清晰闡述。

4 制劑質(zhì)量對比研究

4.1 相關(guān)要求

申請人應(yīng)對變更前后原料藥生產(chǎn)的制劑進(jìn)行全面質(zhì)量對比研究，并對采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行檢驗，檢驗結(jié)果應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，以證明能夠連續(xù)生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。

對于存在體內(nèi)溶出和釋放行為的制劑，變更前后原料藥生產(chǎn)制劑的溶出曲線應(yīng)保持一致，一般建議依據(jù)《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》對變更前后原料藥生產(chǎn)制劑的溶出曲線進(jìn)行對比研究[8]。當(dāng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無溶出度或釋放度檢測方法時，應(yīng)參考文獻(xiàn)研究建立相關(guān)的檢測方法，進(jìn)行對比研究。

應(yīng)重點對變更前后原料藥生產(chǎn)制劑的雜質(zhì)情況進(jìn)行對比研究，原則上不應(yīng)出現(xiàn)新的雜質(zhì)；新出現(xiàn)雜質(zhì)的限度需符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定[7]，且已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度內(nèi)。當(dāng)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無有關(guān)物質(zhì)檢測項時，應(yīng)參考相關(guān)資料建立雜質(zhì)的檢測方法，進(jìn)行對比研究。

申請人應(yīng)提供所申報制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以提供檢驗的依據(jù)；對于制劑新建立的檢測方法（如有關(guān)物質(zhì)、溶出度等）需要進(jìn)行方法學(xué)驗證；當(dāng)制劑的檢測方法（如有關(guān)物質(zhì)、含量等）有變動時，需進(jìn)行方法學(xué)確認(rèn)或驗證。

所申報制劑產(chǎn)品發(fā)生其他關(guān)聯(lián)變更時，申請人應(yīng)在申報資料中一并說明，若同屬省局負(fù)責(zé)的中等變更可一同申報，如申報資料中應(yīng)說明變更前后原料藥生產(chǎn)制劑的批量，以明確是否發(fā)生了批量的關(guān)聯(lián)變更。

為了確保數(shù)據(jù)的可比性，對于存在多種內(nèi)包材和規(guī)格的制劑產(chǎn)品申報資料中應(yīng)明確采用何種內(nèi)包材和規(guī)格進(jìn)行對比研究，并提供選擇的依據(jù)。

4.2 常見問題及分析

4.2.1 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面 未提制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，無法獲得對比研究的依據(jù)；未按制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢，制劑的質(zhì)量對比不全面；因制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化（如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)版本升級），變更前后原料藥生產(chǎn)制劑未采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比研究，研究數(shù)據(jù)缺乏可比性。

只有提供了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)才能明確檢驗的依據(jù)，只有統(tǒng)一檢驗標(biāo)準(zhǔn)才能確定數(shù)據(jù)的可比性。制劑質(zhì)量對比時需要按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面研究。

4.2.2 關(guān)鍵理化性質(zhì)方面 所申報產(chǎn)品為口服固體制劑，未對制劑溶出曲線進(jìn)行對比研究或未計算f2相似因子，無法判斷變更前后原料藥生產(chǎn)制劑的溶出曲線是否一致，且未提供充足的理由依據(jù)；變更前后原料藥生產(chǎn)制劑的溶出曲線對比數(shù)據(jù)顯示，溶出曲線行為不一致；所申報制劑產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無有關(guān)物質(zhì)檢測項，申請人未建立有關(guān)物質(zhì)檢查方法，以對變更前后原料藥生產(chǎn)制劑的雜質(zhì)情況進(jìn)行對比研究，且未提供充足的理由依據(jù)；研究資料顯示變更后原料藥所生產(chǎn)制劑中出現(xiàn)超鑒定限的新增雜質(zhì)，不符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。

對于口服固體制劑，溶出曲線是證明其質(zhì)量一致性的重要指標(biāo)，需要著重進(jìn)行考察。雜質(zhì)是各種變更考察的重點，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無有關(guān)物質(zhì)考察項的需參考資料進(jìn)行考察研究或提供充足的理由依據(jù)。

4.2.3 其他 制劑部分檢測項目（如有關(guān)物質(zhì)、溶出度）為新建立方法，但未按相關(guān)要求提供方法學(xué)驗證資料；申報資料中未明確變更前后制劑的批量，無法確定是否發(fā)生了批量方面的關(guān)聯(lián)變更；某通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價品種，質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中原供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)的制劑選用過評之前的批次，但申報一致性評價時其處方、工藝和內(nèi)包材均有所變更，不能確定新舊供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)的制劑除原料藥供應(yīng)商不同之外是否還存在其他關(guān)聯(lián)變更；對于存在多種內(nèi)包材和規(guī)格的制劑產(chǎn)品，申報資料中未明確采用何種內(nèi)包材和規(guī)格開展對比研究，無法確定數(shù)據(jù)的可比性，或未提供所采用內(nèi)包材和規(guī)格作為代表進(jìn)行對比研究的依據(jù)。

對于存在關(guān)聯(lián)變更的情況，申請人應(yīng)在申報資料中明確表述，并按指導(dǎo)原則要求一并開展相關(guān)研究驗證工作，為所有變更提供充足證明。

5 穩(wěn)定性對比研究

5.1 相關(guān)要求

申請人應(yīng)根據(jù)指導(dǎo)原則的要求對采用變更后原料藥生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行加速及長期穩(wěn)定性考察[7]，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行對比研究。提交申請時應(yīng)提供3～6個月的穩(wěn)定性研究資料，同時應(yīng)承諾按穩(wěn)定性考察方案持續(xù)考察，并在年度報告中報告。變更后產(chǎn)品穩(wěn)定性不應(yīng)低于變更前。

穩(wěn)定性數(shù)據(jù)中應(yīng)重點關(guān)注雜質(zhì)情況，原則上新供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)制劑的原有雜質(zhì)增長不得大于舊供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)制劑，不應(yīng)出現(xiàn)新的雜質(zhì)，新出現(xiàn)雜質(zhì)的限度需符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定[7]，且已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度內(nèi)。根據(jù)指導(dǎo)原則，無菌、微生物限度等指標(biāo)可根據(jù)其穩(wěn)定性試驗方案選擇有代表性的時間點進(jìn)行考察，但應(yīng)承諾按照穩(wěn)定性考察方案持續(xù)考察，并在年度報告中報告。

5.2 常見問題及分析

5.2.1 穩(wěn)定性考察批次和時間方面 僅提供變更后原料藥生產(chǎn)一批制劑的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，不符合指導(dǎo)原則三批的要求；申報資料所提供變更前后原料藥生產(chǎn)制劑的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)不足3個月，不符合指導(dǎo)原則中3～6個月的要求。

指導(dǎo)原則中對穩(wěn)定性考察的批次和時間均有明確要求，應(yīng)按規(guī)定開展相關(guān)研究工作。

5.2.2 關(guān)鍵理化性質(zhì)方面 研究資料顯示變更后原料藥所生產(chǎn)制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)中出現(xiàn)超鑒定限的新增雜質(zhì)，不符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求；申請人未對變更前后原料藥生產(chǎn)制劑的雜質(zhì)情況進(jìn)行對比研究，或未對不同時間點的雜質(zhì)情況進(jìn)行對比研究，且未提供充足的理由依據(jù)；穩(wěn)定性試驗考察項目不全面，如某無菌注射液，未對不溶性微粒和無菌進(jìn)行考察；圖譜提供不完整，如未提供制劑穩(wěn)定性試驗中有關(guān)物質(zhì)的HPLC圖譜等。

穩(wěn)定性研究中的雜質(zhì)情況同樣是考查的重點，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，申報資料中應(yīng)能體現(xiàn)出穩(wěn)定性試驗中雜質(zhì)變化的趨勢，其余考察項目應(yīng)按相關(guān)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行全面考察研究。

6 結(jié)語

變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商是藥品全生命周期管理的一項重要組成部分，在省局負(fù)責(zé)的備案工作中占較大比例，對保證申請人原料藥供給、保障人民群眾用藥安全具有重要意義。新的指導(dǎo)原則對這項工作提出了新的要求，無論是監(jiān)管者還是申請人都需要不斷學(xué)習(xí)和適應(yīng)。本文結(jié)合山東省一年來藥品生產(chǎn)企業(yè)變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商審評過程中的一些問題和筆者的理解，對該申請從總體評價和思路、證明性文件、原料藥質(zhì)量對比研究、制劑質(zhì)量對比研究和穩(wěn)定性對比研究等方面進(jìn)行總結(jié)，以供申請人參考，以更好地完成該項申報工作，更好地服務(wù)于人民群眾的用藥需求。