褐藻多糖促進代謝健康的研究進展

高婷婷，聶 慧，侯芃芬，冀莎莎，鞏 鑫，姜 山*

（1. 青島濱海學(xué)院 精準醫(yī)學(xué)與保健研究中心，山東 青島 266000；2. 青島市海藻生物科技創(chuàng)新中心，山東 青島 266000；3. 青島市海洋生物產(chǎn)品功效評價及應(yīng)用工程技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，山東 青島 266000；4. 青島軍民融合醫(yī)院，山東 青島 266000）

全球疾病負擔研究報告顯示，2019年，由代謝異常問題（即高身體質(zhì)量指數(shù)、高血糖、高血壓和高膽固醇）引發(fā)的死亡人數(shù)占全球總死亡數(shù)量的一半，其中我國歸因于慢性疾病的死亡率為88.5 %[1]。慢性病的產(chǎn)生和發(fā)展往往與營養(yǎng)過剩、營養(yǎng)缺乏、代謝異常、人們?nèi)狈】抵R有關(guān)，而防治慢性病的關(guān)鍵在于用藥與日常膳食指導(dǎo)相結(jié)合?！秶駹I養(yǎng)計劃（2017-2030年）》、《健康中國行動（2019-2030年）》等文件均突出強調(diào)了飲食調(diào)節(jié)在促進代謝健康中的關(guān)鍵地位，《中國居民膳食指南》亦建議人們在日常飲食中增加可降低慢性代謝性疾病風險的膳食因素[2]。

我國是褐藻養(yǎng)殖第一大國。褐藻營養(yǎng)豐富，自古以來都是東方國家日常飲食的重要組成部分。大量科學(xué)研究證實褐藻提取物褐藻酸和巖藻多糖具備多重代謝調(diào)節(jié)功效，本文就此做一綜述，旨在為褐藻多糖相關(guān)健康促進產(chǎn)品的開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

1 褐藻酸的健康促進作用

褐藻酸（alginate）又被稱為褐藻膠、海藻酸鹽，是一種由α-L-古洛糖醛酸（G）和β-D-甘露糖醛酸（M）組成的聚合多糖醛酸（見圖1）。海藻酸由于其特殊的理化性質(zhì)在食品工業(yè)中被廣泛用作增稠劑或乳化穩(wěn)定劑[3]。近年，由于其可顯著增加飽腹感、不產(chǎn)生熱量、促近腸胃健康且安全無毒副作用等特性，聞名于健康減肥領(lǐng)域。2018年，美國FDA 將褐藻酸納入膳食纖維列表，要求在標識膳食纖維總量時將其計算在內(nèi)。

圖1 海藻酸結(jié)構(gòu)

1.1 抑制食欲

褐藻酸水溶液進入胃后，在胃酸的作用下轉(zhuǎn)化成凝膠，可增加服用者的飽腹感[4]，而飽腹感是人調(diào)節(jié)食物攝入的主要信號，對控制肥胖具有重要意義。研究結(jié)果顯示，每日于膳食中補充褐藻酸可顯著減少肥胖者對食物和能量的攝入量[5]。在受試者日常飲用的牛奶中添加2.5 %褐藻酸后，他們的食欲平均降低了34 %[6]。此外，褐藻酸還能減緩胃排空速度[7]和降低腸黏膜通透性[8]，進而抑制進食欲望，降低小腸吸收率。

褐藻酸增加飽腹感的效應(yīng)被認為是其黏度和膠凝性所致。Solah等[9]研究結(jié)果顯示，與低黏度的褐藻酸飲料相比，高黏度褐藻酸飲料在減少受試者饑餓方面的效果更明顯。該研究還發(fā)現(xiàn)，高黏度比高蛋白量褐藻酸飲料更能降低受試者的饑餓感。另一項研究表明，只有凝膠強度達到一定水平后，褐藻酸才可有效延遲胃排空[10]。褐藻酸的食欲調(diào)節(jié)功效還受輸送載體的影響，飲料形式的液體褐藻酸可顯著抑制食欲，而膠囊形式的粉劑或?qū)⑵涮砑拥焦腆w食物中時，對食欲或能量攝入并沒有顯著影響[11]。

1.2 調(diào)節(jié)脂代謝

脂肪酶尤其是胰脂肪酶一直以來都是抗肥胖藥物開發(fā)的主要靶點之一，奧利司他就是一種人消化道胰脂肪酶抑制劑[12]。Chater等[13]發(fā)現(xiàn)泡葉藻（Ascophyllum nodosum）和墨角藻（Fucus vesiculosus）的海藻勻漿、碳酸鈉提取物和乙醇提取物均表現(xiàn)出明顯的脂肪酶抑制活性，這些提取物中的褐藻酸、巖藻多糖和多酚類物質(zhì)被認為參與了抑制活性的發(fā)揮。

褐藻酸的脂肪酶抑制活性因其化學(xué)組成不同而異：從海帶（Laminaria hyperborea）中提取的高G型褐藻酸對胰脂肪酶的抑制作用高于從巨藻（Lessonia nigrescens）中提取的高M型[14]，但不受載體和加工形式影響，如將海藻酸鹽添加至面包中，200 °C下烹飪，其胰脂肪酶抑制活性沒有顯著變化[15]。

此外，動物研究結(jié)果表明，高黏度和中黏度的褐藻酸具備有效的降血脂功效[10,16]。研究顯示，與對照組相比，在飼料中添加1 %的褐藻酸可使高脂飲食大鼠的血總膽固醇水平降低68 %，同時顯著降低血清低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平，提高血清高密度脂蛋白膽固醇水平[17]。

1.3 調(diào)節(jié)腸道菌群

人類腸道微生物基因的豐富性使其可以執(zhí)行多種代謝活動，如發(fā)酵膳食中難以被消化吸收的多糖物質(zhì)、與宿主交換代謝物以及與宿主代謝信號通路相互作用和影響宿主基因表達[18-19]。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在宿主肥胖[20]、2型糖尿病[21]、動脈粥樣硬化[22]和代謝綜合征[23]等多種代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。這些研究為找到防治這些疾病的新策略奠定了堅實的理論基礎(chǔ)。而且，研究者已通過以腸道菌群為靶點的膳食干預(yù)成功減輕了肥胖及代謝綜合征患者的相關(guān)癥狀[24-25]。

褐藻酸可被某些特定的腸道細菌如擬桿菌（Bacteroides）、克雷伯氏菌（Klebsiella）、普雷沃氏菌（Prevotella）等快速發(fā)酵[26-27]，產(chǎn)生大量的短鏈脂肪酸（S C FA）和短鏈羧酸（SCCA）[26,28]。這些物質(zhì)是腸上皮細胞和免疫細胞的重要能量來源。SCFA中的丙酸和丁酸與可激發(fā)飽腹感的腸道激素如胰高血糖素樣肽1（GLP-1）、YY肽（PYY）、膽囊收縮素（CCK）、肥胖抑制素（obestatin）等的表達量直接相關(guān)[29-30]。高M型褐藻酸可通過增加腸道有益菌的豐度，尤其是雙歧桿菌（Bififidobacterium）和羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）來改善與高脂肪和高糖飲食相關(guān)的肥胖和炎癥，提高葡萄糖耐量[31-33]。此外，褐藻酸還可顯著降低腸道中吲哚、H2S和苯酚等有毒化合物的產(chǎn)生[34]。鑒于褐藻酸的這些益生元作用，已被作為一種功能性成分添加至食品和營養(yǎng)品中[35]，也有望作為一種新型抗肥胖藥物進行開發(fā)。

2 巖藻多糖的健康促進作用

巖藻多糖（fucoidan），也被稱為巖藻聚糖、褐藻糖膠、褐藻多糖硫酸酯，是一種富含巖藻糖和硫酸基的水溶性多糖，主要存在于海帶、裙帶菜、泡頁藻、墨角藻等褐藻表面黏液中，含量較低。自1913年被首次提取以來，學(xué)術(shù)界對于巖藻多糖的研究已有百余年歷史，其分子鏈骨架主要有（1→3）-α-L-巖藻糖重復(fù)片段（Ⅰ型，見圖2A）和（1→3）-/（1→4）-α-L-巖藻糖交替重復(fù)片段（Ⅱ型，見圖2B）這兩種形式[36]。獨特的結(jié)構(gòu)賦予了它廣泛而優(yōu)秀的生物學(xué)活性，包括抗凝血/抗血栓、抗氧化、抗腫瘤、抗病毒、抗炎、代謝調(diào)節(jié)及免疫激活等[37]。同時，對巖藻多糖的毒理學(xué)研究結(jié)果表明，其作為食用原料，不具有明顯的毒副作用[38]。2017年，巖藻多糖先后獲得美國FDA的公認安全（generally recognized as safe，GRAS）認證和歐盟新型食品（novel food）批準。2019年，我國食品與藥品監(jiān)督管理部門通過了巖藻多糖食品生產(chǎn)許可。目前，巖藻多糖已獲得全球多個地區(qū)的監(jiān)管批準，可應(yīng)用于食品和膳食補充劑。

圖2 巖藻多糖結(jié)構(gòu)

2.1 減少脂肪組織生成

Kim等[39]通過實驗研究探討了巖藻多糖的抗肥胖作用，結(jié)果顯示，與對照組相比，食用巖藻多糖可顯著降低高脂飲食下實驗動物的增重率和脂肪在肝臟、附睪部位的堆積量，且有效抑制了由高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟脂滴積聚、脂肪變性和組織病變。Wang等[40]研究發(fā)現(xiàn)，巖藻多糖除了可降低高脂飲食小鼠的體重、體脂外，亦可誘導(dǎo)內(nèi)臟和皮下脂肪的再分配，抑制肝臟異位性脂肪堆積，同時預(yù)防脂肪細胞肥大和脂肪組織炎癥反應(yīng)，且干預(yù)組小鼠全身耗氧量、二氧化碳產(chǎn)生量和產(chǎn)熱量均顯著增加。巖藻多糖調(diào)節(jié)脂肪組織生成的機制與其能顯著抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）、脂肪細胞特異性脂肪酸結(jié)合蛋白（aP2）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）基因的表達，抑制3T3-L1前脂肪細胞向脂肪細胞分化[39,41-42]和上調(diào)脂肪降解關(guān)鍵酶（激素敏感脂肪酶，HSL）基因的表達[43]有關(guān)。

2.2 改善代謝綜合征

根據(jù)代謝紊亂程度不同，臨床對代謝綜合征的治療一般采取膳食干預(yù)和藥物治療兩種方法[44]。目前沒有一種藥物能長期可靠地改善所有代謝問題，因此通常需多種藥物聯(lián)合使用，即便如此，療效仍然不盡如人意，且服用多種藥物往往伴隨著明顯的副作用和沉重的經(jīng)濟負擔[45]。近年，越來越多的研究者認為巖藻多糖這類安全且具有廣泛生物活性的天然產(chǎn)物可被用作補充或替代藥物治療代謝綜合征，主要研究證據(jù)包括：（1）抗肥胖，改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠體重增加和內(nèi)臟脂肪堆積，保護肝臟，避免肝脂肪變性[39-40]；（2）降血脂，改善由高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠血液脂質(zhì)譜[40,46]，改善肥胖成年人的胰島素敏感性，同時降低其血液低密度脂蛋白膽固醇的含量[47]；（3）降血糖，改善糖尿病和正常小鼠攝糖后的糖代謝穩(wěn)態(tài)[48]，改善由高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠葡萄糖耐量和胰島素抵抗[49]；（4）降血壓，改善由肥胖引起的高血壓[19,50]，抑制2型糖尿病小鼠的基礎(chǔ)高血壓[51]和視網(wǎng)膜病變[52]；（5）抗凝，具備有效且?guī)缀鯚o副作用的抗凝血[53-54]和抗動、靜脈血栓活性[55-56]。

巖藻多糖改善代謝綜合征的健康功效發(fā)揮與其分子鏈骨架類型、硫酸基數(shù)量和分子量密切相關(guān)。II型巖藻多糖是有效的α-葡萄糖苷酶抑制劑，而I型巖藻多糖則對該酶無抑制作用[49]。硫酸基含量與巖藻多糖的抗氧化能力呈正相關(guān)，硫酸基與巖藻糖基的數(shù)量比值也會影響其對自由基的清除能力[57-58]；高硫酸基和高巖藻糖基含量可顯著增加巖藻多糖對脂質(zhì)積累的抑制作用[59]。巖藻多糖的抗凝功效也被證明是依賴于結(jié)構(gòu)的，高硫酸基、低糖醛酸含量的巖藻多糖具有更高的抗凝血抗血栓活性[60]。此外，低分子量巖藻多糖的抗氧化和抗凝功效更佳[58,61]，這可能與高分子量巖藻多糖難以通過細胞膜脂質(zhì)雙分子層有關(guān)。從這個角度來看，將巖藻多糖混合物添加于日常膳食中反而更能發(fā)揮其代謝調(diào)節(jié)的整體功效。

2.3 調(diào)節(jié)腸道菌群

巖藻多糖可刺激雙歧桿菌（Bifidobacterium）[36]、加氏乳桿菌（Lactobacillus gasseri）[62]和阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，Akk菌）[63]的增殖。雙歧桿菌的豐度降低被認為是與兒童肥胖發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[64]；補充加氏乳桿菌可有效減少肥胖成人的內(nèi)臟脂肪含量和腰圍[65]；Akk菌被證明可通過誘導(dǎo)宿主褐色脂肪燃燒[66]、改善宿主脂質(zhì)代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)[67]及增加宿主全身能量消耗和糞便能量排泄[68]來控制肥胖。巖藻多糖對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用受分子組成影響，I型巖藻多糖可顯著增加腸道瘤胃球菌（Ruminococcaceae）的數(shù)量，II型巖藻多糖可促進乳桿菌（Lactobacillus）的生長[69]?？傊?，巖藻多糖可通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)以改善代謝問題和降低疾病風險。

3 小結(jié)與展望

以褐藻酸和巖藻多糖為代表的褐藻多糖由于其廣泛的生物活性和安全無毒副作用的特性，近年備受關(guān)注。目前關(guān)于其健康功效的研究已有很多，但大多數(shù)是在細胞系或動物模型上完成的，臨床試驗證據(jù)較少。腸道菌群在人體代謝過程中有重要作用。由于腸道菌群存在普遍的個體差異性，膳食干預(yù)的結(jié)果亦會因個體而異，在膳食干預(yù)前評估腸道菌群結(jié)構(gòu)有助于提高褐藻多糖的代謝調(diào)節(jié)效果，因此未來需利用多組學(xué)和大數(shù)據(jù)分析技術(shù)來指導(dǎo)和制定基于腸道菌群證據(jù)的褐藻多糖精準營養(yǎng)策略。總之，褐藻多糖是一類很有前景的抗肥胖和促進代謝健康的天然活性成分，一旦其構(gòu)效關(guān)系和個性化應(yīng)用參數(shù)被充分闡明，就可能生產(chǎn)出有助于解決慢性疾病防控問題的功能性產(chǎn)品或藥品。