山東道地扶正類中藥化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展

王 棟，袁振海，賈嬋媛，陳 明，陳彬合，王 芳

（山東省藥學(xué)科學(xué)院 山東省生物藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250101）

扶正祛邪是中醫(yī)藥治療疾病的基本原則。扶正法針對正氣不足，補(bǔ)養(yǎng)氣血陰陽，調(diào)整臟腑功能，與祛邪相輔相成。傳統(tǒng)扶正培本相關(guān)治療方藥仍被廣泛應(yīng)用于臨床[1]。在治療腫瘤等疾病時，強(qiáng)調(diào)以扶正培本、兼顧祛邪為主要治則，宜益氣養(yǎng)陰為主，兼顧邪氣，不忘祛邪[2]。扶正類中藥又稱為補(bǔ)益類，主要功效為益氣補(bǔ)血、養(yǎng)陰補(bǔ)虛、補(bǔ)陽等。用于治療氣虛、血虛、陰虛、陽虛等癥。道地藥材是優(yōu)質(zhì)中藥材的代稱，指來自特定產(chǎn)區(qū)，有一定生產(chǎn)歷史，為中醫(yī)臨床所公認(rèn)的藥材[3]。山東是中藥材資源及產(chǎn)業(yè)大省，有80種道地藥材，丹參、黃芩、銀杏葉等道地藥材是臨床治療慢病的常用藥，也是復(fù)方丹參片、心可舒等眾多中藥大品種的重要原料。其中扶正類植物藥材有6種，分別為大棗，靈芝，白芍，玉竹，北沙參，黃精。本文對近年以上六味山東道地扶正類藥材化學(xué)成分與藥理作用的文獻(xiàn)資料進(jìn)行整理，簡單概述其化學(xué)成分與藥理作用，為山東特色藥用資源的進(jìn)一步研究和開發(fā)利用提供參考。

1 化學(xué)成分

山東道地扶正類中藥化學(xué)成分主要為萜類、甾體類、黃酮類、多糖類等成分，其他常見化學(xué)成分有香豆素類、木脂素類、生物堿類等，此外還有烯醇類、酚酸類等其他成分。

1.1 萜類

萜類成分包含單萜及其苷類和三萜皂苷類，在山東道地扶正類中藥中分布廣泛，具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、保護(hù)臟器等多種藥理作用。白芍含多種單萜苷類化學(xué)成分，包括芍藥苷（paeoniflorin），芍藥內(nèi)酯苷（albiflorin），苯甲酰芍藥苷（benzoylpaeoniflorin），4-O-沒食子酰白芍苷（4-O-galloylalbiflorin），苯甲酰白芍苷（benzoylalbiflorin），芍藥苷亞硫酸酯（paeoniflorin sulfonate），6’-O-沒食子酰白芍苷（6’-O-galloyl paeoniflorin），異芍藥苷（isopaeoniflorin），氧化芍藥苷（oxypaeoniflora）等成分，統(tǒng)稱為白芍總苷，是其發(fā)揮藥效的主要成分。研究表明，產(chǎn)于山東菏澤的白芍質(zhì)量較好，其中芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、苯甲酰芍藥苷等成分含量較高[4]。三萜類成分在大棗、靈芝中較為常見，也是其發(fā)揮補(bǔ)益扶正的中藥物質(zhì)基礎(chǔ)。大棗中文獻(xiàn)報道的有齊墩果酸（oleanolic acid），齊墩果酮酸（oleanonic acid），白樺脂酸（betulinic acid），樺木酮酸（betulonic acid），麥珠子酸（alphitolic acid），熊果酸（ursolic acid）等成分。靈芝含多種三萜類成分，主要為靈芝酸（ganoderic acid），有A、B、C、D、K、M、TR、SZ等多種結(jié)構(gòu)；此外，還有赤芝酸（lucidenic acid）及其相同母核的多種結(jié)構(gòu)，靈芝烯酸（ganoderenic acid）及其母核的多種結(jié)構(gòu)。山東產(chǎn)靈芝多為赤芝，其靈芝總?cè)坪枯^高，可達(dá)0.815 g/100 g[5]。

1.2 甾體類

甾體類主要包括呋甾烷型甾體皂苷和螺甾烷型甾體皂苷。甾體皂苷類成分主要從黃精、玉竹中獲得。從黃精中分離到的甾體皂苷多為螺甾烷型，主要為薯蕷皂苷元（diosgenin）或亞莫皂苷元（yamogenin）的甾體皂苷及其衍生產(chǎn)物[21]。如以polypunctatoside，polygonatoside，滇黃精苷（kingianoside），huangjingoside，sibiricoside為母核的多種成分，有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等多種藥理作用。玉竹中分離得到的甾體皂苷有螺甾烷型與呋甾烷型，如polygodoraside，polygonatumoside及其母核的多種成分為呋甾烷型[22-23]，(25S)-螺甾-5-烯-3β,14α-二醇-3-O-{β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-[β-D-吡喃木糖基-(1→3)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)}-β-D-吡喃半乳糖苷等結(jié)構(gòu)為螺甾烷型[24-25]。

表1 山東道地扶正類中藥中的萜類化合物

圖1 山東道地扶正類中藥中的萜類化合物

表2 山東道地扶正類中藥中的甾體類化合物

1.3 黃酮類

黃酮類成分是山東道地扶正類中藥的一類重要成分，具有明顯的抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等作用。蘆丁、槲皮素、柚皮素等黃酮類成分分布廣泛。有文獻(xiàn)記載在大棗中分離得到金圣黃素（chrysoeriol）、當(dāng)藥黃素（swertisin），在靈芝中分離得到金雀異黃素（genistein）、山柰酚（kaemferol）。高異黃酮類成分主要在百合科植物黃精和玉竹中獲得，有明顯的藥理活性。如黃精中4’, 5, 7-三羥基-6, 8-二甲基高異黃酮、4’, 5, 7-三羥基高異黃酮、4’, 5, 7-三羥基-6-甲基高異黃酮、2’,5, 7-三羥基-4’-甲氧基-6, 8-二甲基高異黃酮、2’, 5,7-三羥基-4’-甲氧基高異黃酮、2’, 5, 7-三羥基-4’-甲氧基-8-甲基高異黃酮等[26]。在玉竹中發(fā)現(xiàn)了以polygonatone為母核的多種成分[27]。有研究表明，山東泰安、山東青島產(chǎn)的玉竹總黃酮體外抗氧化能力相對較強(qiáng)[28]。

圖2 山東道地扶正類中藥中的甾體類化合物

表3 山東道地扶正類中藥中的黃酮類化合物

圖3 山東道地扶正類中藥中的黃酮類化合物

1.4 香豆素和木脂素類

香豆素和木脂素類是山東道地扶正類中藥北沙參的重要活性成分。北沙參中的香豆素類成分七葉內(nèi)酯（esculetin）、佛手柑內(nèi)酯（bergapten）、花椒毒素（xanthotoxin）、異歐前胡素（isoimperatorin）、補(bǔ)骨脂素（psoralen）、花椒毒酚（xanthotoxol）、東莨菪內(nèi)酯（scopoletin）均有多種藥理作用，是北沙參的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。此外，還從北沙參中分離得到多種以glehlinoside為母核的木脂素類成分。不同產(chǎn)地北沙參藥材中補(bǔ)骨脂素、歐前胡素、異歐前胡素三者的總量以山東萊陽胡城產(chǎn)最高，質(zhì)量較好[30]。

1.5 多糖類

多糖類是補(bǔ)益扶正類中藥的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。山東道地扶正類中藥中，北沙參、靈芝、黃精和玉竹均含有較大比例的多糖類成分，是其主要的有效成分。有研究使用水提醇沉法后進(jìn)行柱色譜分離，得到北沙參多糖組分GRP，總糖含量為95.87 %，重均分子量為1.33×104Da[37]。謝夢霞和劉良琴分別用水提醇沉法與酶輔助超聲波-微波提取法提取靈芝多糖，得到了GLP-1、GLP-2及GLP-D1-1、GLP-D2-1、GLP-D2-2等多種組分[38-39]。多種來源的靈芝質(zhì)量差異性研究表明，山東地區(qū)的靈芝多糖含量最高，可達(dá)9.08 %[40]。百合科植物黃精與玉竹多糖種類繁多，與提取方法和不同種質(zhì)有關(guān)。山東所產(chǎn)玉竹與黃精多糖含量均較高。例如在玉竹與產(chǎn)地的相關(guān)性研究中報道泰安玉竹多糖含量最高[41]，在泰山，浙江及安徽產(chǎn)黃精對比研究中也發(fā)現(xiàn)，泰山生黃精中黃精多糖含量比其他兩個產(chǎn)地的含量高[42]。

圖4 山東道地扶正類中藥中的香豆素和木脂素類化合物

表4 山東道地扶正類中藥中的香豆素和木脂素類化合物

1.6 其他成分

此外，山東道地扶正類中藥還含甾醇類、烯醇類、神經(jīng)鞘苷類、醌類、氨基酸類等成分[32,43-45]。

2 藥理作用

扶正固本是中醫(yī)治療疾病的原則之一，其目的是扶助正氣，鞏固根本?，F(xiàn)代研究表明，山東道地扶正類中藥主要的藥理作用為抗腫瘤、抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)臟器等。

2.1 抗腫瘤

扶正固本類中藥可益氣健脾、養(yǎng)陰補(bǔ)血、溫陽補(bǔ)腎，可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，具有抗腫瘤的功能。研究表明，白芍、北沙參、靈芝、玉竹均有抗腫瘤作用。體外研究表明白芍總苷可抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵蝕[46]。白芍醇提物可通過抑制肌肉的核因子κB（NF-κB）信號通路和肌肉特異性E3泛素連接酶（muscle-specific E3 ubiquitin ligase）來恢復(fù)腫瘤小鼠的骨骼肌功能[47]。北沙參多糖可抑制人肺癌細(xì)胞A549的遷移、增殖，且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[48]。北沙參中的活性成分佛手柑內(nèi)酯可通過p53/p21/同源性磷酸酶-張力蛋白（PTEN）軸，誘導(dǎo)直結(jié)腸癌細(xì)胞中G1期的停滯及促進(jìn)凋亡，還可上調(diào)PTEN的表達(dá)，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞自噬，通過調(diào)節(jié)肝X受體（LXR）/磷脂酰肌酶-3激酶（PI3K）/Akt和低密度脂蛋白受體誘導(dǎo)降解物（IDOL）/低密度脂蛋白受體（LDLR）途徑抑制肝臟癌的發(fā)生[49-51]。靈芝多糖可通過抑制表皮生長因子受體（EGFR）介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來抑制口腔癌癥的發(fā)生，并增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[52-53]。靈芝提取物可通過調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡來抑制結(jié)腸癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生[54-55]。玉竹提取物、玉竹多糖及玉竹中的高異黃酮類成分可通過多種環(huán)節(jié)促進(jìn)人乳頭癌細(xì)胞、人肺癌細(xì)胞的凋亡[56-58]。

2.2 抗炎

多種扶正類中藥均有抗炎作用。芍藥醇可通過上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（sirtuin 1）來抑制炎癥反應(yīng)并保護(hù)軟骨細(xì)胞[59]。在右旋糖酐硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中，芍藥苷可抑制炎癥和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤[60]。研究表明，適宜濃度白芍總苷可降低軟骨細(xì)胞中白介素1β、腫瘤壞死因子α及基質(zhì)金屬蛋白酶13表達(dá)量，對骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞有明顯的抗炎作用，還可延緩細(xì)胞外基質(zhì)的丟失[61]。研究發(fā)現(xiàn)，多種抗炎機(jī)制與NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路有關(guān)。北沙參的二氯甲烷提取物可通過抑制NF-κB和MAPK信號通路抑制促炎因子的釋放[62]。大棗中的三萜類同樣通過NF-κB通路發(fā)揮抗炎作用[63]。靈芝中的靈芝甾醇、ganoderterpene A可通過抑制MAPK和NF-κB途徑發(fā)揮抗炎作用[64-65]。黃精多糖可通過Toll樣受體4（TLR4）/髓樣分化蛋白88 （Myd88）/NF-κB途徑抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的急性肺損傷炎癥[66]。

2.3 調(diào)節(jié)免疫

芍藥苷能改善卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘小鼠的氣道炎癥和免疫反應(yīng)[67]。白芍總苷可抑制小鼠的炎癥反應(yīng)來緩解干燥綜合征[68]。體外研究表明，北沙參多糖經(jīng)腸道菌群降解后，對巨噬細(xì)胞、脾淋巴細(xì)胞的增殖有一定促進(jìn)作用[69-70]。另有報道表明，北沙參多糖對甲亢型陰虛小鼠脾臟自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）殺傷活力和T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能有一定增強(qiáng)[71]。

2.4 保護(hù)臟器

多種山東道地扶正類中藥均有一定的臟器保護(hù)作用。研究表明，芍藥苷、氧化芍藥苷對肺有一定的保護(hù)作用[72-73]，白芍總苷對肝、腎、心等臟器均有一定的保護(hù)作用[74-77]。大棗和黃精水提物可通過活化核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）途徑，增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力，保護(hù)肝細(xì)胞免受酒精損傷[78-79]。大棗水提物和黃精水提物對生殖系統(tǒng)也有保護(hù)作用[80-81]。

2.5 其他

研究發(fā)現(xiàn)，白芍、大棗、北沙參、靈芝、黃精的有效成分均有神經(jīng)保護(hù)作用[82-86]。玉竹、黃精、靈芝有一定的降糖作用[87-89]。北沙參、玉竹有一定的降脂作用[90-91]。此外，靈芝和黃精還有抗衰老作用[92-93]。

3 結(jié)語

中醫(yī)扶正法治則對部分慢性難治性疾病確有療效，其中離不開扶正類中藥的作用。扶正類藥物多為滋補(bǔ)甘養(yǎng)之品，多為補(bǔ)氣、補(bǔ)血、補(bǔ)陰、補(bǔ)陽的功效，體現(xiàn)了中醫(yī)理論指導(dǎo)下的“虛則補(bǔ)之”觀點(diǎn)。山東道地扶正類藥材的主要化學(xué)成分研究多在多糖類、皂苷類、黃酮類、苯丙素類成分，其主要藥理作用集中于抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、抗炎抗氧化應(yīng)激、保護(hù)臟器等。但未能闡明中藥傳統(tǒng)功效與現(xiàn)代藥理作用之間的關(guān)系，對其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)也未有詳盡清楚的闡釋。本文選擇山東道地扶正類藥材，對其化學(xué)成分和藥理作用進(jìn)行總結(jié)和歸納，為其臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)，并為基于山東補(bǔ)益扶正類道地藥材的新藥創(chuàng)制及開發(fā)利用提供新的研究思路。