定量CT 分析在評(píng)估肺癌手術(shù)患者肺功能中的應(yīng)用進(jìn)展

張藝菲，李 翔，田 森，白 沖

CT 分辨率的提高和圖像處理技術(shù)的發(fā)展， 使定量CT（quantitative computed tomography，QCT）分析在臨床上的應(yīng)用成為可能，QCT 運(yùn)用圖像后處理技術(shù)從CT 圖像中提取和分析數(shù)據(jù)，用定量的方法進(jìn)行疾病診斷和預(yù)后判斷。 CT 在肺部成像方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，QCT 在評(píng)估各類肺部疾病，包括肺結(jié)節(jié)、慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、哮喘、肺纖維化等方面進(jìn)展顯著。

外科手術(shù)切除是肺癌患者的有效治療手段，患者術(shù)前肺功能狀態(tài)直接關(guān)系到醫(yī)生對(duì)手術(shù)方式的選擇和切除范圍的規(guī)劃， 目前以肺功能檢查（pulmonary function test，PFT）最為常用。近年來(lái)，肺癌治療人群和手術(shù)方式發(fā)生變化，高齡、術(shù)前進(jìn)行放化療、同時(shí)合并COPD 或限制性肺疾病的患者不斷增加，胸腔鏡和胸腔鏡下亞肺葉切除術(shù)逐漸成為肺小結(jié)節(jié)的主流術(shù)式，PFT 局限性日益顯露。 QCT 分析可以彌補(bǔ)PFT 參數(shù)在診斷和評(píng)估方面的不足， 文章將就肺功能的QCT指標(biāo)和QCT 分析在評(píng)估肺癌手術(shù)患者肺功能中的應(yīng)用進(jìn)展展開綜述。

1 定量CT 分析肺功能的指標(biāo)

PFT 簡(jiǎn)單、技術(shù)成熟、無(wú)電離輻射，但需患者反復(fù)吸氣呼氣到極限， 很大程度上受患者配合程度影響，常用PFT 指標(biāo)有用力肺活量 （forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）、 一氧化碳彌散量（diffusion lung capacity for CO，DLCO）等。 胸部CT 只需要一次深吸氣， 而且是所有肺癌患者術(shù)前的常規(guī)檢查項(xiàng)目。PFT 只能反映整個(gè)肺的狀態(tài)，QCT 可以定位到病灶所在的肺葉進(jìn)行精確分析。 QCT 分析依賴于圖像像素代表的不同CT 值，單位為HU（hounsfield units，HU），對(duì)肺功能的評(píng)估主要從以下三個(gè)方面。

1.1 肺容積

使用軟件調(diào)控患者胸部CT 閾值，-1024~-500HU時(shí)，可以剔除氣管、支氣管、血管、腫瘤等包含空氣或?qū)嵸|(zhì)結(jié)構(gòu)的體積，得到總肺容積（total lung volume，TLV），TLV 與PFT 測(cè)量的肺容積有很好的一致性；- 910 ~-600 HU 時(shí)，可以計(jì)算參與呼吸的肺組織體積，稱為功能性肺容積 （functional lung volume，F(xiàn)LV）[1，2]，F(xiàn)LV可以被認(rèn)為是基于CT 的PFT 參數(shù)肺總量（total lung capacity，TLC）的測(cè)量。常規(guī)胸部CT 是仰臥位，PFT 檢查是坐位， 研究發(fā)現(xiàn)直立、 坐位CT 測(cè)得的FLV 與PFT 相關(guān)性更強(qiáng)[3]。上述對(duì)肺容積的分割基于閾值，還有基于區(qū)域、形狀和機(jī)器學(xué)習(xí)的方法。

1.2 肺密度

吸氣相CT 中， 正常肺衰減通常定義在- 950 ~- 700 HU，在此范圍內(nèi)的肺密度占比稱為正常肺指數(shù)（normal lung index，NLI）。 計(jì)算<-950 HU 的像素得到低衰減區(qū)域 （low attenuation area，LAA） 量化肺氣腫，而在-700~-250 HU 內(nèi)的區(qū)域與肺纖維化相關(guān)。在肺密度直方圖中計(jì)算平均肺密度（mean lung density，MLD）和一階統(tǒng)計(jì)量，如方差、偏度、峰度和第10、15 百分位數(shù) （10th percentile，P10；15th percentile，P15）等。研究發(fā)現(xiàn)，P15 比MLD 在評(píng)價(jià)肺氣腫時(shí)不容易受到肺容量和肺纖維化影響[4]，偏度和峰度常用來(lái)定量評(píng)價(jià)間質(zhì)性肺疾病。

1.3 氣道分析

胸部CT 上可以人工識(shí)別到第6 ～7 級(jí)支氣管，軟件在高分辨率時(shí)可分辨出1 mm 甚至更小的小氣道[5]，氣道直徑、壁厚、壁面積等參數(shù)得以測(cè)量。為了便于比較，標(biāo)準(zhǔn)化氣道壁厚，Pi10 被定義為完全吸氣時(shí)氣道內(nèi)腔周長(zhǎng)為10 mm 氣道壁面積平方根， 由整個(gè)肺的測(cè)量結(jié)果計(jì)算，不局限于特定分支[6]。通過(guò)軟件提取出支氣管樹，自動(dòng)識(shí)別氣道樹上的分支點(diǎn)得到氣道總計(jì)數(shù)（total airway count，TAC）[7]。因?yàn)闅獾罉鋸?fù)雜自重復(fù)的幾何結(jié)構(gòu)，研究者把分形幾何運(yùn)用到量化支氣管樹的復(fù)雜程度和形態(tài)特征上，使用盒計(jì)數(shù)法計(jì)算氣道分形維數(shù)（airway fractal dimension，AFD）。

2 定量CT 分析肺氣腫

行肺腫瘤根治術(shù)時(shí)，切除的肺組織如為肺氣腫的主要病變區(qū)域，由于肺減容效應(yīng)，患者術(shù)后肺功能損失會(huì)小于預(yù)計(jì)值，對(duì)于此類患者的術(shù)前評(píng)估可適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)[8]。

2.1 肺氣腫嚴(yán)重程度

常用LAA%和P15 量化肺氣腫，但對(duì)于最佳指標(biāo)尚未達(dá)成共識(shí)。 Aslan E 等[9]對(duì)所有常用的QCT 肺氣腫指標(biāo)（LAA-950 HU、LAA-910 HU、MLD、直方圖的峰度、偏度、P10 和P15）與PFT 參數(shù)的相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)LAA - 910 HU 與FEV1 相關(guān)性最強(qiáng)（r =-0.556，P<0.001），而且作者推薦橫斷面研究時(shí)使用LAA 法，縱向研究中使用百分位數(shù)法。 Fleischner 學(xué)會(huì)[10]提出了基于CT 的肺氣腫視覺分類（小葉中心型、全小葉型、小葉間隔旁型），但人工的判斷避免不了觀察者內(nèi)和觀察者間變異，重復(fù)性較差，人工智能深度學(xué)習(xí)算法解決了這個(gè)問(wèn)題，可以自動(dòng)化檢測(cè)肺氣腫[11]并按照嚴(yán)重程度分類[12]，在Humphries SM 等研究中，視覺評(píng)分時(shí)認(rèn)為沒有肺氣腫但算法分類為有肺氣腫的參與者的死亡率更高。

2.2 肺氣腫空間分布

在量化肺氣腫三維空間分布方面，Mishima M 等[13]首次提出用分形幾何的方法對(duì)肺氣腫進(jìn)行形態(tài)學(xué)分析，將相鄰的LAA%定義為低衰減簇（low attenuation cluster，LAC），以球體或“簇”的形式直觀表示肺氣腫，量化其空間異質(zhì)性，他們發(fā)現(xiàn)LAA%大小與數(shù)量的關(guān)系符合冪律分布，即Y=KX-D，其中：X 是LAA%的大?。籝 是累計(jì)頻率；D 值是肺泡的分形維數(shù)。 研究表明[14，15]，隨著肺氣腫的進(jìn)展，LAA%增大，D 值變小，但兩者的變化不總是同步的，D 值對(duì)于肺泡組織的破壞更敏感，而且與LAA%相比，在兩次CT 間縱向比較肺氣腫進(jìn)展時(shí)，D 值更具穩(wěn)定性。 肺氣腫的量化依賴CT 密度分辨率，大量研究證明[16，17]，CT 參數(shù)如層厚、重建核等對(duì)QCT 分析肺氣腫的結(jié)果影響顯著， 在進(jìn)行疾病的監(jiān)測(cè)和治療反應(yīng)的評(píng)估時(shí)要盡量保持CT采集、重建參數(shù)和分析軟件間的一致性。

3 定量CT 分析慢性阻塞性肺疾病

PFT 是診斷和評(píng)估COPD 的主要手段，但越來(lái)越多的實(shí)踐證明[18，19]，QCT 能更好地區(qū)分COPD 的亞型。

3.1 慢性阻塞性肺疾病氣道分析

與COPD 相關(guān)的氣道疾病氣道壁增厚、管腔狹窄和氣道阻塞為特征。 Bodduluri S 等[20]開發(fā)了一種新的影像學(xué)生物標(biāo)志物——?dú)獾辣砻娣e和體積之比（airway surface-area-to-volume ratio，SA/V）， 來(lái)顯示COPD 患者的氣道重塑過(guò)程。 結(jié)果表明隨著氣道的進(jìn)行性狹窄，氣道損失的體積大于表面積，SA/V 值相應(yīng)增加；當(dāng)氣道完全阻塞時(shí)，SA/V 值降低。 他們還使用AFD[21]來(lái)量化管腔狹窄和氣道阻塞，研究納入8 135例COPD 患者， 其AFD 值與FEV1 （r = 0.35，P <0.001）和FEV1/FVC（r=0.26，P<0.001）顯著相關(guān)，而且在5 年的縱向隊(duì)列研究中，AFD 值下降是COPD患者未來(lái)病情加重、肺功能下降和死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3.2 慢性阻塞性肺疾病參數(shù)響應(yīng)圖

CT 上低衰減區(qū)域可能是肺氣腫也可能是空氣潴留，為了解決參數(shù)的重疊，Galbán CJ 等[22]開發(fā)了參數(shù)響應(yīng)圖（parameter response mapping，PRM）來(lái)區(qū)分肺氣腫和功能性小氣道疾病 （functional small airways disease，fSAD），PRM 使用動(dòng)態(tài)圖像配準(zhǔn)，基于體素到體素將雙相CT 圖像匹配，把呼氣相CT 上<-856 HU和吸氣相CT 上<-950 HU 的區(qū)域定義為無(wú)肺氣腫的氣體潴留區(qū)域，反映小氣道的功能改變。 惰性氣體MRI 也被用于評(píng)估COPD 患者，研究者用PRM 將CT和MRI 匹配進(jìn)行聯(lián)合評(píng)估[23]，兩種不同的成像模式信息互補(bǔ)， 可以在PFT 和CT 都正常的曾吸煙者的PRM 中觀察到異質(zhì)性，提示COPD 進(jìn)展。 一系列人工智能和深度學(xué)習(xí)算法已經(jīng)被用于COPD 的識(shí)別和分級(jí)，Ho TT 等[24]將PRM 和深度學(xué)習(xí)技術(shù)結(jié)合，構(gòu)建三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)區(qū)分COPD 人群，分類模型的準(zhǔn)確度為89.3%。Hasenstab KA 等[25]開發(fā)一種深度學(xué)習(xí)算法來(lái)量化COPD 患者的嚴(yán)重程度， 提出了5 個(gè)基于CT 的COPD 分級(jí)， 不同分級(jí)的受試者工作特性曲線下面積（area under curve，AUC）為0.86 ～0.96。

4 定量CT 預(yù)測(cè)肺癌術(shù)后肺功能

各類肺癌手術(shù)指南推薦把預(yù)測(cè)術(shù)后肺功能（predicted postoperative pulmonary function，ppoPF）納入術(shù)前評(píng)價(jià)指標(biāo)[26，27]。 傳統(tǒng)預(yù)測(cè)使用節(jié)段計(jì)數(shù)法，ppoPF=（1-A/19）×術(shù)前PF，其中：A 為切除節(jié)段數(shù)；19 為全肺通暢節(jié)段數(shù)[28]；還可以使用定量通氣/灌注顯像技術(shù)，F(xiàn)ourdrain A 等[29]用節(jié)段計(jì)數(shù)法、肺通氣/灌注顯像、QCT 容積法計(jì)算ppoFEV1，發(fā)現(xiàn)QCT 容積法與實(shí)測(cè)值相關(guān)性最強(qiáng)（R2=0.79，P<0.01）。 節(jié)段計(jì)數(shù)法忽略了不同節(jié)段之間體積、功能和個(gè)體差異，肺通氣/灌注顯像在實(shí)際臨床工作中并不常使用，而且只提供二維圖像，部分肺組織重疊，影響判斷準(zhǔn)確度。有研究者建立了ppoFVC 和ppoFEV1 的線性回歸方程[30]，驗(yàn)證隊(duì)列中計(jì)算值與實(shí)測(cè)值的相關(guān)性為0.880 和0.732（FVC；FEV1）。

既往研究表明，與上葉切除術(shù)相比，下葉切除術(shù)時(shí)用節(jié)段計(jì)數(shù)法計(jì)算的ppoPF 會(huì)被低估。 Shibazaki T等[31]探究切除部位是否影響QCT 容積法的準(zhǔn)確度，發(fā)現(xiàn)QCT 容積法在各切除葉間的準(zhǔn)確度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.370）。 這些研究都存在一定的局限性，比如大多為回顧性，研究對(duì)象多為肺葉切除和肺功能正常的人群，聚焦于FVC 和FEV1 的分析等，在未來(lái)可以前瞻性地對(duì)段切、楔切、術(shù)前合并不同嚴(yán)重程度COPD、 間質(zhì)性肺炎的患者使用QCT 容積法進(jìn)行預(yù)測(cè)，并進(jìn)一步探究QCT 與ppoDLCO 的關(guān)系。

切除部位對(duì)術(shù)后肺功能下降程度的影響仍有爭(zhēng)議。 既往研究表明[32]，上葉術(shù)后肺功能的下降程度高于下葉，其可能的機(jī)制是下葉體積相對(duì)較大，切除后更能促進(jìn)余肺代償反應(yīng)。 LAC 給人們提供了新思路，用D 值反映肺泡結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，比較術(shù)前、術(shù)后肺容積和D 值的變化對(duì)剩余肺組織進(jìn)行形態(tài)學(xué)分析。Tane S等[33]用此方法比較上肺與下肺切除術(shù)后余肺變化，發(fā)現(xiàn)上葉術(shù)后D 值變化明顯大于下葉 （P = 0.042）。Yamagishi H 等[34]假設(shè)肺葉切除術(shù)后剩余不同肺葉的形態(tài)和功能變化存在異質(zhì)性， 使用LAC 分析右下肺切除術(shù)后剩余肺組織變化，發(fā)現(xiàn)右肺很大一部分形態(tài)學(xué)和功能儲(chǔ)備來(lái)自右中葉，右中葉較右上葉術(shù)后容積明顯增大 （130.9%±19.7%；109.7%±9.2%。 P <0.001），而術(shù)前、術(shù)后D 值差異卻沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.39）。 作者建議在右下肺切除術(shù)術(shù)前評(píng)估時(shí)可以適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)，但需注意，其研究對(duì)象為健康、無(wú)肺部疾病的肺移植捐贈(zèng)者，是否在真實(shí)患者中適用還需待進(jìn)一步探究。盡管在外科手術(shù)方式和圍術(shù)期護(hù)理方面取得了不錯(cuò)的進(jìn)展， 但術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率仍然很高[35]，如漏氣、支氣管胸膜瘺、膿胸等。 Tane S 等[36]比較了D 值、LAA%預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥的性能，其AUC 值分別為0.72、0.58。 作者認(rèn)為，在微創(chuàng)手術(shù)時(shí)代，D 值可能是術(shù)后呼吸并發(fā)癥更敏感的預(yù)測(cè)因子。

5 小結(jié)

綜上所述，QCT 分析是評(píng)估患者肺功能的可行工具，使用無(wú)創(chuàng)的方法，與PFT 結(jié)合精確評(píng)估患者術(shù)前肺功能和預(yù)測(cè)術(shù)后肺功能。 但還需不斷發(fā)掘QCT的潛力，在未來(lái)可以將QCT、定量MRI、PET/CT 等成像技術(shù)結(jié)合， 不同的成像原理彌補(bǔ)了各自的數(shù)據(jù)死角，還可以融合機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)等人工智能算法，整合放射組學(xué)與臨床信息， 進(jìn)行個(gè)性化的術(shù)前規(guī)劃，在完整切除病灶降低局部復(fù)發(fā)率的基礎(chǔ)上保留更多正常的肺組織，向精準(zhǔn)醫(yī)療邁進(jìn)。