PD-1 在癌癥免疫療法中發(fā)揮作用

據(jù)Damo M 2023 年6 月21 日（Nature，2023 Jun 21.doi:10.1038/s41586-023-06217-y.）報道，美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究揭示了PD-1 如何發(fā)揮功能來維持機(jī)體的健康組織。 該研究結(jié)果或能幫助醫(yī)師預(yù)防、治療或逆轉(zhuǎn)PD-1 阻斷免疫療法的副作用。

癌癥免疫療法能通過釋放針對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，徹底改變多種形式癌癥的治療，能阻斷諸如PD-1 等檢查點受體（能限制T 細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞的能力的蛋白質(zhì)）的免疫療法如今已經(jīng)成為治療多種類型實體瘤的選擇。 然而，引入PD-1 阻滯因子或會導(dǎo)致T 細(xì)胞在攻擊癌細(xì)胞的同時還會攻擊健康組織，并造成嚴(yán)重，有時甚至是危及生命的副作用，從而就會削弱免疫療法的治療效益。

盡管知道為何阻斷檢查點受體的功能會增強(qiáng)機(jī)體的抗癌免疫反應(yīng)， 但并不清楚為何這些免疫療法也會在正常器官中引起嚴(yán)重的不良事件；然而，這些不良事件的出現(xiàn)表明，諸如PD-1 等檢查點受體常常參與了在正常人機(jī)體中不斷保護(hù)健康組織免于免疫攻擊的過程。 目前臨床醫(yī)生無法預(yù)測哪些個體更容易出現(xiàn)副作用，以及哪些健康器官會因免疫療法而受到攻擊，副作用可能會促使臨床醫(yī)生終止免疫療法或使用免疫抑制劑，這往往會對免疫療法的抗癌效應(yīng)產(chǎn)生一定的副作用。

研究人員首次發(fā)現(xiàn)，PD-1 在預(yù)防T 細(xì)胞攻擊健康個體機(jī)體正常組織上扮演著關(guān)鍵的角色， 而且未來其或許還能幫助研究人員尋找新方法來減少或預(yù)防免疫療法所產(chǎn)生的副作用。 這項研究中，研究人員通過研究開發(fā)了新一代小鼠模型來解決PD-1 在預(yù)防T 細(xì)胞攻擊健康皮膚方面的作用。 通過阻斷PD-1 來模擬免疫療法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠會發(fā)生在接受PD-1 阻滯劑治療的癌癥患者機(jī)體中所觀察到的一些相同的皮膚障礙； 從接受癌癥治療的患者身上獲得的皮膚活檢組織進(jìn)行分析證實了在小鼠機(jī)體中得到的研究結(jié)果。

研究人員在小鼠和人類機(jī)體中得到的研究數(shù)據(jù)支持了這樣一種假設(shè)，即諸如PD-1 這樣的檢查點受體能通過允許功能性的T細(xì)胞在外周組織中存在而不發(fā)生免疫病變，從而發(fā)揮著維持組織平衡的守門人的角色。 PD-1 阻斷性免疫療法能干擾這些生理調(diào)節(jié)功能，從而導(dǎo)致不良事件的出現(xiàn)，這項研究也為未來研究人員開發(fā)避免不良事件的改進(jìn)型免疫療法奠定了一定的基礎(chǔ)。 該研究結(jié)果支持一種特殊的外周T 細(xì)胞耐受模型，在該模型中，PD-1 能允許抗原特異性效應(yīng)CD8 T 細(xì)胞與組織中表達(dá)抗原的細(xì)胞共存，而不出現(xiàn)免疫病理學(xué)表現(xiàn)。