腸道微生物改變的飲食模式刺激機體免疫細胞發(fā)育的分子機制

據(jù)Song X 2023 年6 月28 日（Nature，2023 Jun 28.doi:10.1038/s41586-023-06265-4.）報道，中美研究人員發(fā)現(xiàn)，食物與健康之間存在一個關(guān)鍵中介，即組成機體微生物組的腸道菌群或與人類共生的微生物群落。 揭示了細菌脂肪酸代謝通路通過調(diào)節(jié)CD4+T細胞和CD4+CD8αα+細胞之間的相對數(shù)量在控制宿主機體上皮內(nèi)免疫平衡方面所扮演的關(guān)鍵角色和作用。

研究人員在小鼠機體中進行的研究表明，腸道菌群能以諸如亞油酸等常見脂肪酸為食，并將其轉(zhuǎn)化為共軛亞油酸（CLA）；隨后這種副產(chǎn)物能作為一種生物級聯(lián)信號，最終刺激特定類型的免疫系統(tǒng)發(fā)育并駐留在小腸組織中。在該項研究中，研究人員詳細揭示了腸道微生物、食物和機體免疫力之間的錯綜復雜的相互作用，同時還強調(diào)了理解腸道中單一的微生物如何改變特定器官的功能并對健康產(chǎn)生重要影響的重要性。

飲食-微生物-免疫系統(tǒng)能引起研究人員的極大關(guān)注，但卻缺乏細節(jié)來闡明這3 種組分是如何在一起協(xié)同工作并發(fā)揮作用的。最初研究人員注意到，無菌小鼠缺少一種稱之為CD4+CD8αα+上皮內(nèi)淋巴細胞（IELs），后者是一種通常能在小腸特定部位定植的細胞類型。

有意思的是， 那些無菌而攝入僅由維持生命的必要營養(yǎng)物質(zhì)所組成的最低限度飲食的小鼠也缺乏這些細胞， 然而，CD4+CD8αα+IELs 存在于被喂食由許多不同營養(yǎng)物質(zhì)所組成的典型豐富的商業(yè)化飲食的無菌小鼠體內(nèi)。 研究人員懷疑，飲食和微生物組之間的相互作用或許會導致CD4+CD8αα+IELs 細胞的存在或缺失， 因此他們分析了這種最低限度的飲食中缺少哪種營養(yǎng)物質(zhì)，最終鎖定了多種脂肪酸；當給攜帶典型微生物組的最低限度小鼠喂食單一的脂肪酸后，研究人員發(fā)現(xiàn)，攝入一種稱之為亞油酸的長鏈脂肪酸的小鼠會開始在其小腸中定植CD4+CD8αα+IELs 細胞。

定植在腸道中的很多細菌都會產(chǎn)生名為亞油酸異構(gòu)酶（LAI）的酶類，其能將亞油酸轉(zhuǎn)化為一種共軛形式，其中一些亞油酸的雙鍵和單鍵會被重新排列；而進一步研究顯示，CLA 在被喂食最低限度飲食攜帶典型微生物組的小鼠或被喂食豐富飲食的小鼠機體中的水平都較低，這或許就表明，這種細菌是將亞油酸轉(zhuǎn)化為CLA 的必要條件。 當研究人員將產(chǎn)生LAI 的細菌定植到無菌小鼠體內(nèi)并給予其喂食豐富食物后，這些動物就會在其小腸組織中定植CD4+CD8αα+IELs 細胞；相反，當研究人員給予其腸道中定植通過遺傳修飾無法產(chǎn)生LAI 的細菌時，這些小鼠體內(nèi)并不會發(fā)育出CD4+CD8αα+IELs 細胞，這就表明，這些細菌酶類所產(chǎn)生的CLA 對于這些免疫細胞的生長至關(guān)重要。

進一步研究表明，CLA 刺激CD4+CD8αα+IELs 細胞發(fā)育背后或許存在一種更完整的機制，研究人員發(fā)現(xiàn)，小腸中的一些免疫細胞能在其表面產(chǎn)生一種名為肝細胞核因子4γ（HNF4G）的蛋白，其是CLA 的受體分子。當CLA 吸附到這些受體上時，細胞就會產(chǎn)生名為白細胞介素18R（IL-18R）的不同蛋白，這反過來就會降低名為ThPOK 的第三種蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，而ThPOK 產(chǎn)生的越少，發(fā)展的CD4+CD8αα+IELs 細胞就越多。 這一復雜的通路對于機體抵御感染的免疫力有著非常明顯的影響；實際上，當研究人員干擾這種級聯(lián)反應的任何部分時（比如阻斷IL-18R 或HNF4G 的產(chǎn)生），機體中級聯(lián)反應被關(guān)閉的小鼠就不會產(chǎn)生CD4+CD8αα+IELs 細胞，也無法抵御鼠傷寒沙門氏菌（一種常會引起食物中毒的細菌種類）引起的感染。

研究人員表示，飲食-微生物-免疫系統(tǒng)三者之間的更多例子目前尚未出現(xiàn)的原因之一在于這些通路較為復雜；而通過調(diào)查這些復雜的通路，研究人員或許就能更好地理解機體的微生物組是如何維持健康及在機體不健康時是如何進行干預的。