趙玉庸教授治療特發(fā)性膜性腎病經(jīng)驗(yàn)*

河北中醫(yī)學(xué)院

許 暢 周文平 牛潔琪 王洪雙 張孟娟 徐賀朋 何 珍 劉佳志 鐘 艷 王香婷△ 王 箏(石家莊 050091)

提要 特發(fā)性膜性腎病(IMN)是臨床常見(jiàn)慢性腎臟病之一，趙玉庸教授認(rèn)為IMN總屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛以脾腎虧虛為主，標(biāo)實(shí)為瘀血、氣滯、水濕、濕熱，其中又以瘀血為主，據(jù)此提出“腎絡(luò)瘀阻”學(xué)術(shù)思想。在此基礎(chǔ)上，趙老以健脾補(bǔ)腎、活血通絡(luò)為基本治療原則，顧護(hù)正氣，扶正祛邪，標(biāo)本兼顧。

膜性腎病(MN)是成人腎病綜合征的主要原因之一，約占所有腎病綜合征患者的20%～40%[1]。大多數(shù)MN為特發(fā)性膜性腎病(IMN)，另外還有一部分為繼發(fā)性膜性腎病(SMN)，SMN多有明確的繼發(fā)因素或由有毒有害物質(zhì)引起[2]，IMN的病因病機(jī)尚未完全明確，目前的研究表明其發(fā)病機(jī)制可能與免疫反應(yīng)、炎癥損傷、遺傳因素以及環(huán)境污染等有關(guān)[3-5]。近年來(lái)IMN發(fā)病率逐漸上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)2014年之后華北和東北地區(qū)IMN患者在原發(fā)性腎小球疾病中的比率已經(jīng)超過(guò)IgA腎病，位居第一[6]。

近年來(lái)中醫(yī)學(xué)在治療IMN方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，取得較好的療效，逐漸成為中醫(yī)中藥治療的優(yōu)勢(shì)病種之一。中醫(yī)中藥可通過(guò)發(fā)揮多靶點(diǎn)作用抑制免疫反應(yīng)、減少炎癥浸潤(rùn)，改善病情，延緩疾病進(jìn)展[7-8]。趙玉庸教授是全國(guó)第二、三、四、五批中醫(yī)專(zhuān)家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)教師，堅(jiān)持中醫(yī)理論為指導(dǎo)，長(zhǎng)年致力于腎臟病的臨床治療和機(jī)制研究。筆者有幸隨師侍診，受益匪淺，現(xiàn)將趙老治療IMN經(jīng)驗(yàn)整理如下。

1 特發(fā)性膜性腎病的西醫(yī)概述

IMN是由自身免疫反應(yīng)引起的以腎小球病理?yè)p傷為主的慢性腎臟病，主要病理表現(xiàn)為免疫復(fù)合物沉積、腎小球基底膜增厚以及足細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要為患者自身抗體如抗磷脂酶A2受體(PLA2R)和1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(THSD7A)靶向結(jié)合足細(xì)胞，進(jìn)而引起蛋白尿。最近有研究發(fā)現(xiàn)接觸蛋白1(CNTN1)、外生骨素1/2(EXT1/2)、神經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子樣1型蛋白(NELL-1)在IMN的發(fā)病過(guò)程中也起作用[9]。抗原暴露后與自身抗體IgG4結(jié)合形成免疫復(fù)合物(IC)是發(fā)病的關(guān)鍵因素，但這些抗原暴露的原因尚不清楚。有學(xué)者認(rèn)為暴露的原因可能與自身免疫反應(yīng)或/和環(huán)境污染有關(guān)，同時(shí)還有學(xué)者認(rèn)為可能是由于其他器官或組織抗原的暴露導(dǎo)致自身抗體產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)腎臟組織抗原暴露誘導(dǎo)發(fā)病[5，10]。KDIGO指南(2020年版)將患者分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)人群并分別建議低風(fēng)險(xiǎn)人群可使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)以及中高風(fēng)險(xiǎn)人群可進(jìn)行免疫抑制治療，但這些治療都面臨較大感染風(fēng)險(xiǎn)以及高復(fù)發(fā)率的情況[11]。在治療過(guò)程中，長(zhǎng)時(shí)間使用ACEI/ARB會(huì)有致畸風(fēng)險(xiǎn)，并且會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[12]；同時(shí)長(zhǎng)時(shí)間接受免疫抑制治療會(huì)帶來(lái)骨髓抑制、性腺抑制等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，以及復(fù)發(fā)率高和治療費(fèi)用昂貴等問(wèn)題，給家庭帶來(lái)較重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[13]?？傮w而言，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于IMN的發(fā)病機(jī)制以及采取的治療手段等證據(jù)支持尚不充分，仍需要進(jìn)一步的研究。

2 特發(fā)性膜性腎病的中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)并沒(méi)有“膜性腎病”一說(shuō)，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)大多歸屬于“水腫”“尿濁”“腰痛”“虛勞”等范疇。同時(shí)大量研究證明IMN屬于中醫(yī)治療優(yōu)勢(shì)病種之一[8]。趙老行醫(yī)多載，根據(jù)IMN患者臨床表現(xiàn)、舌苔脈象結(jié)合腎臟病理診斷，提出“腎絡(luò)瘀阻”學(xué)術(shù)思想[14]，認(rèn)為本病總屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛以脾腎虧虛為主，標(biāo)實(shí)主要責(zé)之于瘀血、濕濁、氣滯、水濕(其中又以瘀血更為多見(jiàn))，混處于腎絡(luò)，導(dǎo)致腎絡(luò)瘀阻，促進(jìn)疾病發(fā)生發(fā)展。

2.1 脾腎虧虛，腎絡(luò)虛損 脾腎二臟為先后天之本，先天生后天，后天養(yǎng)先天，二者對(duì)肌體氣血正常運(yùn)行以及水谷精微輸布代謝起重要作用。趙老認(rèn)為脾腎功能失常是IMN的根本病因，脾腎虧虛多與先天稟賦不足、勞倦過(guò)度、年老體衰以及臟腑失養(yǎng)功能衰退有關(guān)?！端貑?wèn)·至真要大論》云：“諸濕腫滿(mǎn)，皆屬于脾?！逼⒅鬟\(yùn)化水濕，是調(diào)節(jié)人體津液代謝的重要臟腑。IMN患者多出現(xiàn)水腫與大量蛋白尿，趙老認(rèn)為水腫與蛋白尿等癥狀主要由脾腎虧虛造成。脾失升清導(dǎo)致運(yùn)化輸布功能失常，水濕內(nèi)停，彌漫三焦，泛溢肌膚發(fā)為水腫；水谷精微下陷下注膀胱，出現(xiàn)蛋白尿?！端貑?wèn)·逆調(diào)論》言：“腎者水臟，主津液?！蹦I主水失司，導(dǎo)致水液泛溢肌膚而發(fā)為水腫；腎為封藏之本，腎虛則封藏功能失常，固攝無(wú)權(quán)，無(wú)法固攝精微物質(zhì)，亦可致精微物質(zhì)下陷外泄而出現(xiàn)蛋白尿。

2.2 痰濕停滯，腎絡(luò)瘀阻 腎絡(luò)是人體經(jīng)絡(luò)中細(xì)小的分支，是溝通肌體內(nèi)外的通路與途徑。外邪犯絡(luò)或久病入絡(luò)，可致絡(luò)脈損傷。趙老根據(jù)“久病入絡(luò)”“久病必瘀”的理論，認(rèn)為IMN患者腎絡(luò)容易產(chǎn)生水濕、痰飲、瘀血等有形實(shí)邪，損傷腎絡(luò)，腎絡(luò)氣血運(yùn)行受阻而致瘀，血瘀導(dǎo)致氣滯，氣滯無(wú)法推動(dòng)水液輸布代謝，水濕停滯日久，形成痰飲阻滯經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行，血不利則化為水，導(dǎo)致水濕泛濫而成周身水腫之象。體內(nèi)水停濕凝日久，蘊(yùn)化濕熱，濕性黏滯，彌漫三焦形成水熱互結(jié)之勢(shì)。瘀血、氣滯、水濕痰飲等有形實(shí)邪相互膠著導(dǎo)致脈絡(luò)滯澀。此外，IMN患者脾腎虧虛，無(wú)法推動(dòng)氣血正常運(yùn)行，血液運(yùn)行瘀滯，又可阻滯經(jīng)絡(luò)，影響水液以及飲食精微的輸布代謝，進(jìn)一步造成三焦壅塞。瘀血、氣滯、水飲、濕熱等互相影響，混處絡(luò)脈，在腎之絡(luò)脈形成“微型癥瘕”，導(dǎo)致腎絡(luò)瘀阻，造成腎體受損，腎用失司，致使IMN的發(fā)生。

3 特發(fā)性膜性腎病的中醫(yī)治法

趙老根據(jù)IMN“脾腎虧虛，腎絡(luò)瘀阻，本虛標(biāo)實(shí)”的基本病機(jī)，提出“健脾補(bǔ)腎，活血通絡(luò)”的治療原則，在臨床中靈活運(yùn)用，謹(jǐn)守病機(jī)，標(biāo)本兼顧，取得良好療效。

3.1 健脾補(bǔ)腎，固本通絡(luò) 《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干。”“邪之所湊，其氣必虛。”趙老在治療過(guò)程中善于抓住主要矛盾，然后進(jìn)行辨證論治。脾腎虧虛為貫穿本病的主要病機(jī)，趙老根據(jù)葉天士提出“大凡絡(luò)虛，通補(bǔ)最宜”的理論。在治療過(guò)程中采用黃芪、太子參、杜仲等健脾益腎之品配肉蓯蓉、巴戟天、桂枝等溫補(bǔ)類(lèi)藥物健脾益腎，固護(hù)正氣。茯苓作為藥食同源品種，既可健脾補(bǔ)正氣，又可利水滲濕祛水腫，現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示其主要活性物質(zhì)茯苓多糖具有調(diào)節(jié)免疫力、抗炎等藥理活性[15]。正氣充盛方能促進(jìn)氣血運(yùn)行，太子參蛋白水解產(chǎn)物異形肽PPH可激活脾淋巴細(xì)胞，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，并且太子參總皂苷可增加免疫器官重量。杜仲有效提取物杜仲多糖、木脂素、苯丙素、黃酮具有抗炎、提高免疫力、保護(hù)腎功能作用[16-17]。

3.2 祛痰利濕，化瘀通絡(luò) 患者病程遷延日久，水濕痰飲等有形實(shí)邪阻于腎絡(luò)無(wú)法推動(dòng)氣血正常運(yùn)行，進(jìn)而產(chǎn)生瘀血，進(jìn)一步促進(jìn)疾病發(fā)展，趙老在臨床治療過(guò)程中，標(biāo)本兼顧。趙老認(rèn)為疾病日久，纏綿壅滯，邪氣入絡(luò)，應(yīng)用蟲(chóng)蟻類(lèi)藥物進(jìn)行疏泄，利用“飛者走絡(luò)中氣分、走者走絡(luò)中血分”達(dá)到力起沉疴之效。蟬蛻、地龍、僵蠶、烏梢蛇、全蝎等血肉有情之品，其竄透之性勝于草木，可搜剔深藏于絡(luò)中之瘀血癥瘕而通暢腎絡(luò)；使用丹參、紅花等藥化瘀通絡(luò)、清熱利濕養(yǎng)陰；現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明蟬蛻、地龍、全蝎等蟲(chóng)類(lèi)藥具有抗炎、提高免疫力功效，可有效降低腎小球毛細(xì)血管的通透性，改善腎臟灌流，對(duì)腎臟損害有明顯的改善作用，并且毒副作用較小[18]。

4 典型驗(yàn)案

趙老以健脾補(bǔ)腎、活血通絡(luò)為基本治療原則，扶正祛邪，標(biāo)本兼顧，對(duì)IMN的治療有其獨(dú)到之處，臨床療效頗佳，茲介紹典型驗(yàn)案如下。

劉某，女，34歲，2018年9月15日初診。患者于1個(gè)月前出現(xiàn)下肢水腫，查尿常規(guī)示：尿蛋白(+++)，24 h尿蛋白定量為3.2 g/d；總蛋白(TP)43.8 g/L，白蛋白(Alb)27.5 g/L；總膽固醇(TC)6.0 mmol/L，甘油三酯(TG)2.54 mmol/L；行腎穿刺活檢術(shù)為I期膜性腎病。給予貝那普利、雙嘧達(dá)莫等治療，癥狀無(wú)明顯改善?，F(xiàn)主癥：患者雙下肢水腫，小便多泡沫，不易消退，腰痠乏力，舌淡胖、苔白膩，脈弦細(xì)。西醫(yī)診斷：I期膜性腎病；中醫(yī)診斷：水腫(證屬脾腎虧虛，腎絡(luò)瘀阻)。治宜健脾益腎、化瘀通絡(luò)。處方：黃芪、茯苓、山藥各15 g，蟬蛻6 g，地龍12 g，僵蠶、龜甲、烏梢蛇各10 g，積雪草、倒扣草、青風(fēng)藤、鬼箭羽、丹參各15 g，川芎、紅花各10 g，全蝎3 g。7劑，水煎服，日1劑，分早晚2次服用。囑患者低鹽飲食，低優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，避免勞累。2018年9月22日二診：患者仍有水腫，尿中泡沫減少，感冒后鼻干，口干，舌紅、苔薄白，脈弦細(xì)。尿常規(guī)示：尿蛋白(++)。上方加玄參15 g，麥冬12 g，金銀花15 g，連翹10 g。14劑，水煎服，日1劑，分早晚2次服用。2018年10月4日三診：尿中泡沫減少，鼻塞，咽癢，口干，輕微咳嗽，咳少量黃痰，舌紅少苔，脈弦細(xì)。前方加荊芥、辛夷各10 g，板藍(lán)根15 g，前胡、杏仁各10 g，枇杷葉、浙貝母各15 g，黃芩10 g。14劑，水煎服，日1劑，分早晚2次服用。2018年10月18日四診：下肢無(wú)明顯水腫，尿中泡沫明顯減少，仍有腰痠，外感痊愈，精神可，納可，大便調(diào)，舌紅少苔，脈弦細(xì)。查尿常規(guī)示：尿蛋白(++)，24 h尿蛋白定量為0.5 g/d。黃芪、茯苓各15 g，蟬蛻6 g，地龍12 g，僵蠶、龜甲、烏梢蛇各10 g，青風(fēng)藤、鬼箭羽、丹參各15 g，川芎、紅花各10 g，杜仲、續(xù)斷各12 g，菟絲子15 g。14劑，水煎服，日1劑，分早晚2次服用，隨診。囑患者低鹽飲食，低優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，避免勞累。

按：患者中年女性，平素飲食不節(jié)、勞倦過(guò)度，日久耗傷脾腎，“內(nèi)傷脾胃，百病由生”。脾失健運(yùn)，飲食精微無(wú)法被充分吸收利用，脾虛失于升清，腎虛失于藏精，精微外泄而致蛋白尿；脾虛氣血生化不足，腎虛精虧不足以化血，出現(xiàn)低蛋白血癥；脾虛失于運(yùn)化、腎虛失于化氣行水，水液泛溢肌膚而致水腫，二診感冒后出現(xiàn)鼻干口干等癥狀，加玄參、麥冬清熱潤(rùn)燥之品；水濕停滯，氣機(jī)受阻，加之氣陽(yáng)不足，布津運(yùn)血無(wú)力，導(dǎo)致津凝濕聚，血行遲緩，痰瘀內(nèi)生，阻經(jīng)入絡(luò)，出現(xiàn)高脂血癥、高凝狀態(tài)；脾腎陽(yáng)虛失于溫煦布散，故畏寒怕冷；舌質(zhì)淡、苔白膩，脈象弦細(xì)為脾腎虧虛，兼有血瘀、濕濁之象，證屬本虛標(biāo)實(shí)，以脾腎虧虛為本，腎絡(luò)瘀阻為標(biāo)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用對(duì)癥治療，患者拒絕使用激素免疫抑制劑，蛋白尿不易消退，血漿蛋白亦不可能在短期內(nèi)得到恢復(fù)，結(jié)合腎臟病理，歸屬于腎內(nèi)的微小癥瘕，加通經(jīng)活血化瘀藥物，如鬼箭羽、丹參、川芎、紅花，有多項(xiàng)研究結(jié)果顯示活血化瘀類(lèi)藥物可以改善IMN的高凝狀態(tài)，降低血脂[19]，延緩疾病進(jìn)展，防止并發(fā)癥的發(fā)生；一般活血之品難入腎絡(luò)，加蟲(chóng)類(lèi)藥如蟬蛻、地龍、僵蠶、烏梢蛇、全蝎等，利用其性善走竄搜剔絡(luò)中之瘀血癥瘕；黃芪補(bǔ)中焦之氣，茯苓、山藥助脾胃運(yùn)化，促進(jìn)水行及血行，減輕水腫及蛋白尿，現(xiàn)代藥理學(xué)證明黃芪可促進(jìn)血漿蛋白合成，改善尿蛋白滲出和微循環(huán)[20]，同時(shí)可助地龍、僵蠶、烏梢蛇等蟲(chóng)類(lèi)藥通絡(luò)活血；積雪草與倒扣草共同發(fā)揮利濕與活血之效，研究結(jié)果顯示積雪草可以保護(hù)足細(xì)胞，維持腎小球?yàn)V過(guò)作用，降低尿蛋白，保護(hù)腎功能[14]；龜甲養(yǎng)陰補(bǔ)腎。并根據(jù)患者的癥狀加減用藥，取得了較好的臨床效果。

5 結(jié)語(yǔ)

IMN屬臨床常見(jiàn)病和多發(fā)病，且近年來(lái)發(fā)病率逐漸升高。目前西醫(yī)治療主要以免疫治療為主，但長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生較多不良反應(yīng)和副作用。中醫(yī)在治療IMN方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。趙老臨床60余載，中醫(yī)辨證與西醫(yī)辨病相結(jié)合，認(rèn)為本病屬本虛標(biāo)實(shí)之證，其中本虛以脾腎虧虛為著，患者病久氣血運(yùn)行不利，產(chǎn)生瘀血、濕濁等病理產(chǎn)物，此為標(biāo)實(shí)，從而進(jìn)一步影響氣血運(yùn)行。二者相互影響，形成“微型癥瘕”瘀阻于腎之絡(luò)脈，導(dǎo)致腎體受損，腎用失司，引起本病的發(fā)生。趙老在治療時(shí)中西醫(yī)并重，綜合考慮患者情況，虛實(shí)標(biāo)本兼顧，不拘泥于治法和方藥，博采古今眾長(zhǎng)，臨床療效頗佳，為IMN的治療提供了新的思路和方法。