家族性Holt-Oram綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉玉清，程 佶

(天津市兒童醫(yī)院/天津大學(xué)兒童醫(yī)院 心臟中心，天津 300074)

Holt-Oram綜合征(Holt-Oram Syndrome，HOS)是以心臟異常合并上肢骨骼畸形的常染色體顯性遺傳的單基因遺傳病[1]。1960年Holt和Oram[2]報道過一個家族4代9例的患者，證明此癥可具有鮮明的家族聚集性，但仍有散發(fā)的病例。本文將闡述由1例HOS患兒追溯到一個家族4代6例的病例。

1 臨床資料

患兒系1個月男嬰，主因“發(fā)現(xiàn)先天性心臟病5 d，發(fā)熱9 h”于2021年7月9日就診于我院。入院查體：營養(yǎng)發(fā)育可，意識清，反應(yīng)可，呼吸稍促，無發(fā)紺。顏面部皮膚黃染，目測膽紅素5 mg/dl。前囟平軟，張力不高，大小約2.0 cm×2.0 cm，鞏膜黃染，咽充血，雙肺呼吸音粗，可及痰鳴音，心前區(qū)無隆起，未及震顫，心界不大，心音有力，心率135次/min，律齊，胸骨左緣第3～4肋間可及Ⅱ-Ⅲ/Ⅵ級收縮期雜音。腹軟，肝肋下2 cm，質(zhì)軟邊銳，脾肋下未及。雙手拇指缺如，左上肢自然位腕部向橈側(cè)屈曲，雙下肢正常，四肢肌張力正常。神經(jīng)系統(tǒng)查體未及異常。家族史：母親患“房間隔缺損、左手拇指關(guān)節(jié)缺如”，外祖母患“房間隔缺損，左手拇指關(guān)節(jié)缺如”，曾外祖母患“左手拇指關(guān)節(jié)缺如”，舅姥爺有“漂浮指”、表舅有“漂浮指、房間隔缺損”。

圖1 患兒先天性心臟病的超聲心動圖表現(xiàn) a.心尖五腔心切面可見膜周部室間隔缺損(↑)；b.劍突下雙房切面，可見房間隔缺損(↑)

患兒胸部電子計算機(jī)斷層掃描示：雙肺散在炎性實(shí)變，雙肺紋理增重伴透過度不均，心影增大。心電圖示竇性心律，Tv1直立，部分導(dǎo)聯(lián)P波高尖，PR間期0.15 s，高于正常上限。超聲心動圖示各心腔內(nèi)徑均在正常范圍內(nèi)，房間隔中部可見直徑約4 mm×4 mm回聲失落，可見左向右分流血流，室間隔膜周部可見多處左向右分流血流，分流術(shù)最寬處約2 mm。各瓣口未見明顯反流，未見心包積液及贅生物。提示房間隔缺損(中央型)，室間隔缺損(膜周部、多發(fā))，見圖1。手正位及尺橈骨正側(cè)位片：雙手第一掌骨及雙拇指缺如，雙側(cè)橈骨較短，左側(cè)尺橈骨近端融合，見圖2。對其父母及患兒進(jìn)行了全外顯子組測序，檢測到先證者12q24.21區(qū)域存在約0.6 Kb的片段雜合缺失，遺傳自母親。該缺失區(qū)域覆蓋TBX5基因整個Exon9，可能引起HOS。

圖2 患兒上肢畸形的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)異常 a.左手拇指缺如，左上肢自然位腕部向橈側(cè)屈曲；b、c.右手及左手拇指缺如；d.左側(cè)尺橈骨近端融合(↑)

2 討 論

HOS的鮮明特征是先天性心臟病和上肢骨骼畸形，尤其是手部畸形，因此又被稱作心-手綜合征、心手癥候群，發(fā)病率為1/100000活產(chǎn)兒[3]，男女患病率無明顯差異，雖特征鮮明，但不同患兒間的臨床表現(xiàn)變異較大。

該綜合征心臟異常的發(fā)生率為85%～95%，從無癥狀的傳導(dǎo)系統(tǒng)異常到多種結(jié)構(gòu)性心臟畸形均有報道，Newbury-Ecob等[4]研究中的55例HOS患者中，66%的患者發(fā)現(xiàn)了單純性先天性心臟病，17.5%的患者發(fā)現(xiàn)了更復(fù)雜的先心??；其中家族性發(fā)病患者中39%僅表現(xiàn)為心電圖異常，無先心病。Holt和Oram[2]曾報道的異常家族聚集性病例存在竇性心動過緩、PR間期延長和交界性逸搏, 此后有人報道還可出現(xiàn)右束支阻滯、竇房結(jié)功能障礙、心房顫動/心房撲動、陣發(fā)性室上性心動過速等心臟傳導(dǎo)功能異常。該病常見的心臟畸形包括房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉、心內(nèi)膜墊缺損、肺靜脈異位引流、法洛四聯(lián)癥等[5]，其中以繼發(fā)孔型房間隔缺損和室間隔缺損最為常見。Singh 等[6]報道稱該病亦可出現(xiàn)血管異常，包括缺如或發(fā)育不良的外周動脈和靜脈，如腎動脈和腦動脈畸形、外周上肢血管發(fā)育不全、左橈動脈發(fā)育不全、肺動脈高壓。Misra等[7]報道1例HOS患者合并右上腔靜脈缺如，殘存左上腔靜脈，術(shù)中麻醉因動脈和靜脈置管不暢，行食道超聲時發(fā)現(xiàn)血管異常，臨時更改了體外循環(huán)的插管方式。本例患兒通過查體和超聲心動圖發(fā)現(xiàn)房間隔缺損及室間隔缺損同時出現(xiàn)，心電圖提示PR間期延長。

HOS主要累及上肢骨骼，下肢畸形鮮有報道[8]。這可能是因?yàn)樵谔荷兄w和心臟的主要發(fā)育同時發(fā)生，上肢芽首先出現(xiàn)，并先于下肢芽完成生長，造成先天性缺陷優(yōu)先累及上肢。上肢畸形程度輕重不等，雙側(cè)或單側(cè)畸形，雙側(cè)畸形不對稱，以橈側(cè)多見，輕者可表現(xiàn)為手指彎曲變形、斜肩，重者出現(xiàn)海豹肢癥等。上肢畸形中最常見的是拇指畸形，可表現(xiàn)為三指畸形、發(fā)育不良或完全缺如。在1項(xiàng)對98例拇指發(fā)育不良的受試者的研究中，16%的人患有HOS[9]。臨床上可以通過體格檢查和上肢X線攝片識別上肢畸形。本例患兒雙側(cè)拇指缺如，影像學(xué)提示雙側(cè)橈骨較短，左側(cè)尺橈骨近端融合，為典型HOS綜合征的上肢畸形。

HOS患兒可伴有其他先天性畸形：肺發(fā)育不全、心肌病、先天性巨結(jié)腸病、克羅恩病、泌尿系統(tǒng)畸形、隱睪癥、Rokitansky-Kuster-Hauser綜合征(未成熟或無陰道或子宮)，還可伴發(fā)多次中風(fēng)，近視，惡性腫瘤等。

對HOS患者的分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，TBX5基因變異是HOS的致病原因[10]。TBX5是轉(zhuǎn)錄因子基因家族的一員，其特征是高度保守的結(jié)合域稱為T-box，它位于常染色體12q24.1，由10個外顯子組成，對于上肢形成和心臟發(fā)育至關(guān)重要。通過動物模型顯示出類似的缺陷，為研究TBX5在胚胎發(fā)育過程中的作用提供了一個有用的平臺。研究證實(shí)在早期心臟發(fā)育過程中，TBX5似乎主要作為心肌細(xì)胞成熟相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活因子和分離形態(tài)學(xué)信號的上游。在后期心臟發(fā)育過程中，TBX5是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的模式和成熟心肌細(xì)胞功能的維持所必需的[11-12]。TBX5編碼區(qū)的突變在HOS家族聚集患者中的檢出率為20%～55%，在散發(fā)患者中為15%～40%。TBX5基因中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過90個突變，包括錯義、無意義、移碼突變、剪接突變、復(fù)制和染色體重排。HOS的表型既不是由基因型決定，也不是由突變的位置決定。雖然可以出現(xiàn)散發(fā)病例，但更常見的是常染色體顯性遺傳，具有100%的外顯率和可變的表達(dá)[13]，這就解釋了雖遺傳自母親，患兒的畸形比母親更嚴(yán)重。Vanlerberghe等[14]對78例HOS患者進(jìn)行了最大規(guī)模的分子調(diào)查，并對表型-基因型進(jìn)行了相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)與錯義突變相比，缺失突變者的心臟相關(guān)癥狀較輕。有研究報道無義突變(c.577G>T;p.Gly193*)可引起混合型肺靜脈異位引流，也可表現(xiàn)為另一家族的房間隔缺損和(或)室間隔缺損、二葉主動脈瓣和心房顫動[15-16]。盡管在大多數(shù)患者中存在家族性傳播，但Nourzad等[17]報道30%～40%為新生突變。本文病例為家族聚集性發(fā)病，全外顯驗(yàn)證為基因的片段缺失覆蓋TBX5基因整個Exon9，遺傳自母親，至此患兒及其家族的病癥更加明確。

臨床上若有相似的表現(xiàn)，還需注意此類患兒需與SALL-4異常如肛門-耳-肢體畸形綜合征、Tabatzink手心綜合征2型和3型(西班牙語)以及其他類似的上肢疾病，如血小板減少-無橈骨綜合征，范可尼貧血、Kaufmann McKusick綜合征、Okihiro綜合征、Nanger綜合征和致畸性胚胎病相鑒別[18-20]。由于其病因、先天性缺陷的表現(xiàn)、預(yù)后及遺傳方式的不同，鑒別診斷顯得很重要, 同時全外顯子組測序的應(yīng)用在其中發(fā)揮著決定性作用。不同于大多合并心臟畸形的綜合征，HOS患者智力不受影響，生長發(fā)育通常是正常的，該患兒及時行手部矯形及先心病手術(shù)治療即可治愈。本例患兒因有家族聚集，臨床注意到遺傳病可能，但若僅有上肢畸形的患兒，極有可能漏診，通過查體雖可發(fā)現(xiàn)骨骼的異常，但房間隔缺損經(jīng)常無明顯雜音，不做超聲心動圖很可能被漏診，有報道患者幾十年都未曾診斷該病，就診時已出現(xiàn)肺動脈高壓，氣促、呼吸困難、青紫等艾森曼格綜合征的不可逆損傷[21]，影響患者的生活質(zhì)量及壽命，有上肢畸形的患者需注意HOS可能。綜上，對于上肢畸形合并先心病的患兒，需要注意HOS可能，早期的診斷可以幫助患兒早治療，隨著超聲心動技術(shù)的提升及孕期檢查的普及，通過提高醫(yī)生對此病的認(rèn)識，孕期胎兒超聲可發(fā)現(xiàn)此類患兒，基因檢測的完善可以確診，從而提供生殖抉擇，利用產(chǎn)前篩查發(fā)現(xiàn)先天性異常，減少畸形患兒的出生。