加巴噴丁治療奧氮平所致不寧腿綜合征2例并文獻復習

孫振曉，趙 林

(臨沂市精神衛(wèi)生中心 精神科，山東 臨沂 276005)

不寧腿綜合征(restless legs syndrome, RLS)是一種感覺運動障礙，主要表現(xiàn)為在休息或不活動時雙下肢不適感及強烈的運動欲[1]。研究報道，抗精神病藥物可導致或加重RLS[2]。若不及時發(fā)現(xiàn)和處理，將給患者帶來身體和心理上的痛苦，影響治療的依從性。本文報道2例精神分裂癥患者在應用奧氮平治療期間出現(xiàn)RLS，應用加巴噴丁治療取得較好療效的診療經(jīng)過，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

1 臨床資料

例1：患者，女性，39歲，農民，已婚。因“自語自笑、敏感多疑12年，加重7天”于2018年9月27日入院。患者于2006年無明顯誘因出現(xiàn)敏感多疑，別人在一起談話認為是在議論她，憑空聽到有聲音和其說話，時自語自笑，在當?shù)蒯t(yī)院給予“舒必利”治療半年后癥狀緩解，后自行停藥，病情時有波動。于2016年4月病情加重，首次入本院，診斷“未分化型精神分裂癥”，給予“利培酮、阿立哌唑”治療，病情好轉出院。出院后未堅持服藥，于2018年9月20日病情加重，躁鬧不安，稱“腦子里有說話的聲音”，憑空聽到有聲音指揮她干這干那，敏感多疑，認為有人陷害她及家人，反復囑咐丈夫照看好孩子，以防不測。既往身體健康，無RLS病史，無藥物過敏史。病前性格：內向。其二伯父有精神失常史。無RLS遺傳史。體格檢查未見異常。精神檢查：意識清，定向力佳。思維松散，存在假性幻聽、命令性幻聽、關系妄想、被害妄想。注意力不集中，記憶智能正常。情感平淡，情感反應不協(xié)調，意志活動減退，無自知力。輔助檢查：血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、心電圖、頭顱電子計算機斷層掃描(computer tomography，CT)檢查均未見異常。陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)的陽性癥狀分量表評分27分，陰性癥狀分量表評分21分，一般精神病理分量表評分37分，總評分85分。

診斷：未分化型精神分裂癥。入院當日給予奧氮平片10 mg/d治療，9月29日增量至20 mg/d， 10月16日患者精神癥狀改善，PANSS陽性癥狀分量表評分13分，陰性癥狀分量表評分14分，一般精神病理分量表評分15分，總評分42分，PANSS評分減分率50.59%。但患者自述夜間睡眠差，雙腿深部出現(xiàn)酸麻、蟲爬等不適感，有時難以描述，下床走動或用手拍打下肢能減輕，患者控制不住地想要活動雙腿，并起床走動，否則周身不適，難以入睡?？紤]為RLS，國際不寧腿綜合征量表(International Restless Legs Syndrome Rating Scale，IRLS)評分為32分。在不減少奧氮平劑量的前提下，于10月18日加用加巴噴丁膠囊0.1 g 口服，2次/d，10月20日RLS癥狀減輕，10月22日將加巴噴丁膠囊增量至0.2 g 口服，2次/d，RLS癥狀消失?；颊呔S持奧氮平聯(lián)合加巴噴丁治療，精神癥狀明顯改善，未再出現(xiàn)RLS癥狀， 12月12日出院。

例2：患者，女性，69歲，農民，已婚。因“敏感多疑、自語自笑38年”于2022年2月23日來診?；颊哂?8年前無明顯誘因出現(xiàn)失眠、敏感多疑，別人在一起談話認為是在議論她，稱有人陷害她，時喃喃自語，無故傻笑，診斷“精神分裂癥”。在當?shù)蒯t(yī)院取“奮乃靜”間斷服用，病情時輕時重。自2021年6月應用“癸酸氟哌啶醇注射液50 mg肌注，1次/月；奧氮平片10 mg 口服, 1次/晚”治療，用藥7天后夜間出現(xiàn)雙腿難以形容的不適，用手拍打下肢或下床走動后可減輕，患者控制不住地想要活動雙腿，否則周身不適，難以入睡。患者曾自行停用奧氮平，后腿部不適癥狀消失，但敏感多疑癥狀復現(xiàn)，再次加用奧氮平后，精神癥狀緩解，但腿部不適癥狀復現(xiàn)，于2022年2月23日來診。既往身體健康，無RLS病史，無藥物過敏史。病前性格：中間。無精神疾病及RLS遺傳史。體格檢查未見異常。精神檢查：意識清，定向力佳。思維松散，未引出關系妄想、被害妄想。注意力不集中，記憶智能正常。情感平淡，意志活動減退，自知力部分存在。輔助檢查：血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、心電圖、頭顱CT檢查均未見異常。

考慮為奧氮平所致RLS， IRLS評分為30分?？紤]患者應用奧氮平療效較好，在繼續(xù)應用癸酸氟哌啶醇注射液50 mg肌注，1次/月, 奧氮平片10 mg口服，1次/晚”治療的基礎上，加用加巴噴丁膠囊0.1 g 口服，2次/d, 2月25日增量至0.2 g 口服，2次/d。RLS癥狀漸減輕，2月27日，癥狀消失。2022年5月8日隨訪，患者繼續(xù)應用癸酸氟哌啶醇注射液50 mg肌注，1次/月, 奧氮平片10 mg 口服，1次/晚，加巴噴丁膠囊0.2 g 口服，2次/d治療，精神癥狀顯著改善，未再出現(xiàn)RLS癥狀。

2 討 論

RLS又稱Willis-Ekbom病，是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)感覺運動障礙性疾病，以無法抗拒的移動肢體的沖動為主要臨床表現(xiàn)，常伴有大腿、小腿等下肢深部難以形容的不適感覺，癥狀一般在傍晚或夜間加重，活動后減輕，導致患者睡眠紊亂及日間功能受損。其患病率為1%～10%，可發(fā)生于任何年齡段，隨著年齡的增加患病率增加，女性多于男性[3]。RLS的發(fā)病機制尚未闡明，可能與多巴胺能神經(jīng)功能異常、鐵離子代謝異常、遺傳等相關。腦鐵質缺乏和遺傳易感性引起高多巴胺能狀態(tài)，紋狀體多巴胺受體的下調繼發(fā)于高多巴胺能狀態(tài)和多巴胺能神經(jīng)元的晝夜活動模式，導致大腦在夜間處于低多巴胺能狀態(tài)，從而引起RLS[4]。

原發(fā)性RLS常有家族史。繼發(fā)性RLS可見于缺鐵性貧血、糖尿病、腎功能衰竭、妊娠、風濕性疾病、帕金森病及多發(fā)性硬化等，此外精神藥物也可引起繼發(fā)性RLS[3, 5]。已有關于奧氮平[6]、喹硫平[7-9]、氨磺必利[10]、氯氮平[11-12]、齊拉西酮[13]、利培酮[14]、阿立哌唑[15]等抗精神病藥物引起RLS的報道。

Zhao等[6]報道了 2例奧氮平所致RLS患者，并結合已有研究報道的9例[16-19]，對共計11例奧氮平所致RLS患者進行分析，結果發(fā)現(xiàn)，11例患者中男6例，女5例；年齡28～62歲；RLS癥狀出現(xiàn)時奧氮平劑量2.5～20 mg/d；劑量減少后癥狀減輕，停藥后癥狀消失；IRLS評分10～35分；3例患者有特發(fā)性RLS家族史；5例患者加用藥物控制RLS：應用羅匹尼羅有效1例，無效2例；1例應用羅匹尼羅及氯硝西泮無效，后應用丙氧芬癥狀減輕；應用其他抗精神病藥物替代奧氮平治療后RLS癥狀未再出現(xiàn)。提示奧氮平可引起RLS，尤其是在有特發(fā)性RLS家族史的患者中。一半以上患者RLS癥狀較為嚴重甚至非常嚴重，且奧氮平與RLS存在量效關系。其最佳治療方案是停用奧氮平。本文2例患者均無RLS家族史及既往史，在應用奧氮平后出現(xiàn)RLS，經(jīng)體格檢查及輔助檢查可排除其他原因所致RLS, 符合國際不寧腿綜合征研究組對RLS的診斷標準[20]。

既往廣泛應用多巴胺受體激動劑治療RLS，但長期應用此類藥物可能會導致RLS惡化，且存在加重精神癥狀的風險。張茜等[21]對藥物治療RLS有效性和安全性進行網(wǎng)狀meta分析, 系統(tǒng)評價了非麥角類多巴胺受體激動劑(普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀)與α2δ鈣通道配體(普瑞巴林、加巴噴丁-恩那卡比)治療RLS的有效性及安全性。共納入36個隨機對照試驗, 包括7 666例患者。結果顯示: 加巴噴丁-恩那卡比治療RLS的有效性可能最好, 羅替戈汀可能耐受性最差。羅匹尼羅最常出現(xiàn)惡心, 羅替戈汀最常出現(xiàn)頭痛, 加巴噴丁-恩那卡比出現(xiàn)嗜睡和頭暈的可能性最大。

加巴噴丁是一種α2δ鈣通道配體，已有證據(jù)表明其可用于RLS的治療[22-23]。陳梓斌等[24]系統(tǒng)評價了加巴噴丁治療RLS的臨床療效及安全性，共納入7個隨機對照試驗, 1 163例患者, meta分析結果顯示:加巴噴丁可有效改善RLS患者病情, 提升睡眠質量, 減輕疼痛, 耐受性良好。這類藥物選擇性、高親和力地結合鈣通道蛋白α2δ通道亞型1蛋白，調節(jié)神經(jīng)末梢的鈣離子內流，從而導致興奮性神經(jīng)遞質(主要是谷氨酸)減少[1]。國外已有應用加巴噴丁治療抗精神病藥物所致RLS的報道[25-26]。國內顧夢閱等[27]報道了1例精神分裂癥患者服用奧氮平期間出現(xiàn)RLS，應用加巴噴丁后癥狀明顯改善的事件。本文2例精神分裂癥患者在應用奧氮平治療期間均出現(xiàn)夜間雙下肢不適，控制不住地想要活動雙腿，無法入睡等癥狀，應用加巴噴丁治療后取得較好療效。提示，加巴噴丁可用于奧氮平所致RLS的治療。

綜上，在臨床應用奧氮平期間，應嚴密觀察患者癥狀，注意奧氮平導致RLS的可能性，并做到及時發(fā)現(xiàn)，早期處理。對于奧氮平所致的RLS，可考慮應用加巴噴丁治療。