點(diǎn)擊化學(xué)：科學(xué)家的“系扣”游戲

撰文 楊先碧

我們的衣服大多分為左右兩邊，依靠扣子和扣眼連成整體。如果合成化學(xué)物質(zhì)能像系扣子一樣簡(jiǎn)單易行，那新物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)效率將可大大提高。

點(diǎn)擊化學(xué)就如同系扣那樣簡(jiǎn)單易行

美國(guó)科學(xué)家卡爾·巴里·沙普利斯和丹麥科學(xué)家莫滕·梅爾達(dá)爾發(fā)現(xiàn)了如同系扣子的化學(xué)合成方法，沙普利斯稱這種方法為“點(diǎn)擊化學(xué)”；美國(guó)女科學(xué)家卡羅琳·貝爾托齊將這種方法推廣到對(duì)生物體內(nèi)生理活動(dòng)的化學(xué)研究中。他們?nèi)艘蛟凇包c(diǎn)擊化學(xué)”領(lǐng)域的突出貢獻(xiàn)，而共同獲得了2022 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

沙普利斯的開(kāi)創(chuàng)性貢獻(xiàn)

科學(xué)發(fā)現(xiàn)有兩種路徑：第一，將簡(jiǎn)單問(wèn)題復(fù)雜化；第二，將復(fù)雜問(wèn)題簡(jiǎn)單化。長(zhǎng)期以來(lái)，化學(xué)家希望構(gòu)建越來(lái)越復(fù)雜的分子，因?yàn)檫@意味著這些大分子的功能基團(tuán)更多，用途會(huì)更大。然而，這樣的構(gòu)建意味著需要耗費(fèi)更多的時(shí)間和投資，而且失敗率也隨之增高。因此，新的功能性藥物或材料的開(kāi)發(fā)成本特別大。

科學(xué)家在構(gòu)建復(fù)雜分子時(shí)，常常對(duì)不同的目標(biāo)分子采用不同的合成方法。美國(guó)科學(xué)家沙普利斯在研究中不喜歡這一套煩瑣的流程，而是喜歡將復(fù)雜的構(gòu)想不斷地進(jìn)行簡(jiǎn)化。在一次和同事吃快餐的過(guò)程中，他想到化學(xué)合成或許也可以像制造快餐那樣，具有標(biāo)準(zhǔn)化的制作方法。

化學(xué)物質(zhì)的合成無(wú)非是將一個(gè)分子和另一個(gè)分子連起來(lái)，這種連接通常都是有套路的，所以形成了各種各樣的化學(xué)反應(yīng)類型。只不過(guò)，這些套路實(shí)施起來(lái)往往不太容易，尤其是有機(jī)大分子的合成更加不容易。有機(jī)大分子是以碳鏈為主要“骨架”的分子，然而碳原子與碳原子的結(jié)合并不容易，因?yàn)槊總€(gè)碳原子需要形成四個(gè)化學(xué)鍵。沙普利斯曾對(duì)媒體表示：“化學(xué)家的絆腳石之一是碳原子之間的化學(xué)鍵?！?/p>

沙普利斯想到，如果將有機(jī)分子的碳鏈作為基礎(chǔ)，尋找到合適的“系扣”，就可以將兩種有機(jī)分子輕松結(jié)合起來(lái)，那有機(jī)合成反應(yīng)實(shí)施起來(lái)就會(huì)輕松很多。顯然，這種“系扣”不可能是碳原子本身。經(jīng)過(guò)多次嘗試，沙普利斯發(fā)現(xiàn)氮原子或氧原子可以充當(dāng)“系扣”，這是因?yàn)榈又恍枰纬扇齻€(gè)化學(xué)鍵，氧原子只需要形成兩個(gè)化學(xué)鍵。

舉例來(lái)說(shuō)，將含有疊氮基團(tuán)的有機(jī)分子和攜帶炔基的有機(jī)分子混合在一起，在以銅離子為催化劑的條件下，兩種有機(jī)分子通過(guò)氮原子連接到一起，成為一種含氮的有機(jī)大分子。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這樣的化學(xué)反應(yīng)果然順利得多，而且氮原子的加入沒(méi)有影響到有機(jī)大分子功能的發(fā)揮。

這種合成方法，有點(diǎn)像系扣子，也有點(diǎn)像系安全帶：似乎只需要“咔嗒”（英文單詞為click）一聲，兩個(gè)有機(jī)分子就連在一起了。因此，沙普利斯稱這種方法為“click chemistry”，這或許被譯為“咔嗒化學(xué)”或“系扣化學(xué)”更為合適，不過(guò)我國(guó)學(xué)術(shù)界和媒體通常將之譯為“點(diǎn)擊化學(xué)”。這倒也勉強(qiáng)說(shuō)得過(guò)去，可以說(shuō)這種化學(xué)合成方法像“點(diǎn)擊鼠標(biāo)”那樣方便。諾貝爾化學(xué)委員會(huì)主席約翰·奧奎斯特也在公報(bào)中說(shuō)：“今年的化學(xué)獎(jiǎng)成果不是用復(fù)雜方法處理簡(jiǎn)單問(wèn)題，而是用簡(jiǎn)單方法處理復(fù)雜問(wèn)題?！?/p>

一種點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)方程式（銅催化下的疊氮化物和端炔基烴環(huán)加成反應(yīng)）

沙普利斯提出“點(diǎn)擊化學(xué)”概念的時(shí)間是2001 年，也就是這一年，他因之前在手性催化氧化反應(yīng)方面的突出貢獻(xiàn)獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。因此，沙普利斯成了少數(shù)幾個(gè)兩度獲得諾貝爾獎(jiǎng)的科學(xué)家。雖然沙普利斯已經(jīng)81 歲了，他還奮戰(zhàn)在科研一線，他聲稱自己還有一些奇特的創(chuàng)意等待自己去完成。當(dāng)然，沙普利斯也并非命運(yùn)的寵兒，他也是在許多次失敗后才獲得了成功。他曾經(jīng)告訴媒體：“我的精神字典里沒(méi)有失敗一詞，我那些看似行不通的想法總是可以激發(fā)更多的創(chuàng)意，我會(huì)嘗試一切可以做的事情。”

沙普利斯是中國(guó)科學(xué)院外籍院士。他與中國(guó)結(jié)緣較早，早在20 世紀(jì)80 年代末，他就受邀來(lái)到中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所開(kāi)設(shè)講座。2014年，沙普利斯發(fā)現(xiàn)了六價(jià)硫氟交換反應(yīng)，這是點(diǎn)擊化學(xué)領(lǐng)域最具代表性的有機(jī)合成反應(yīng)之一，而闡述該發(fā)現(xiàn)的論文的第一作者是來(lái)自中國(guó)的董佳家博士。2016 年，沙普利斯成為上海有機(jī)化學(xué)研究所的兼職教授，并在這里建立了“點(diǎn)擊化學(xué)”實(shí)驗(yàn)室。2017 年，他被授予 “中國(guó)化學(xué)會(huì)榮譽(yù)會(huì)士”稱號(hào)。

梅爾達(dá)爾也是先驅(qū)者

就在沙普利斯忙著發(fā)展點(diǎn)擊化學(xué)的時(shí)候，梅爾達(dá)爾也在實(shí)驗(yàn)室里完成了和沙普利斯類似的有機(jī)合成反應(yīng)。梅爾達(dá)爾在用銅離子催化合成一種有機(jī)分子時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)原料炔烴和中間產(chǎn)物疊氮化物發(fā)生了奇妙的化學(xué)反應(yīng)，生成了具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)分子。

梅爾達(dá)爾敏感地意識(shí)到這一意外發(fā)現(xiàn)的重要意義，即可以將一些有機(jī)大分子的合成變成標(biāo)準(zhǔn)化的操作。舉例來(lái)說(shuō)，我們想用有機(jī)分子A 和B 來(lái)合成C，可以先將A 轉(zhuǎn)化為帶有疊氮基的分子D，再將B 轉(zhuǎn)化為帶有炔基的分子E，D 和E 就可以順利地合成C，其難度比直接用A 和B 來(lái)合成小得多，而效率則要高得多。而且，這樣的操作模式對(duì)不少有機(jī)分子都適用。

用生物正交反應(yīng)開(kāi)發(fā)的藥物可以分解癌細(xì)胞表面的聚糖

梅爾達(dá)爾將自己的發(fā)現(xiàn)寫成了一篇論文，于2002 年發(fā)表在了知名學(xué)術(shù)期刊《有機(jī)化學(xué)雜志》上，截至2022 年11 月23 日，這一論文已被引用了6777 次。同年，沙普利斯也在一篇論文中提出了利用疊氮基和炔基合成環(huán)狀有機(jī)分子的化學(xué)反應(yīng)。后來(lái)，疊氮基炔基環(huán)加成反應(yīng)被化學(xué)家稱為點(diǎn)擊化學(xué)“王冠上的明珠”。由于梅爾達(dá)爾和沙普利斯獨(dú)立地摘得了這顆明珠，所以他們都被認(rèn)為是點(diǎn)擊化學(xué)的先驅(qū)者。

2011 年9 月，中國(guó)與丹麥聯(lián)合創(chuàng)辦中國(guó)科學(xué)院大學(xué)中丹學(xué)院，梅爾達(dá)爾被聘為中丹學(xué)院納米科學(xué)與技術(shù)專業(yè)的教授。梅爾達(dá)爾常常鼓勵(lì)自己的中國(guó)學(xué)生要勇于創(chuàng)新，“不要局限在某種設(shè)計(jì)路線中，要從一些非經(jīng)典的途徑中尋找靈感”。

貝爾托齊開(kāi)發(fā)生物正交反應(yīng)

目前，點(diǎn)擊化學(xué)在高分子化學(xué)、材料科學(xué)、藥物化學(xué)中都有了廣泛的應(yīng)用。不少科學(xué)家對(duì)點(diǎn)擊化學(xué)進(jìn)行了應(yīng)用和推廣，而貝爾托齊的成就最為矚目，因?yàn)樗?003 年提出了生物正交反應(yīng)的概念，也就是將點(diǎn)擊化學(xué)應(yīng)用到生物體內(nèi)，為藥物制造提供了新的思路，為人們的生命健康提供了新的保障。

貝爾托齊從小就癡迷于探索自然奧秘，她的父親是麻省理工學(xué)院的物理學(xué)教授，良好的家庭環(huán)境使她從小就對(duì)科學(xué)充滿熱情。20 世紀(jì)90 年代后期，貝爾托齊主攻免疫學(xué)研究，當(dāng)時(shí)她在研究生物體內(nèi)聚糖將免疫細(xì)胞吸引到淋巴結(jié)的生理機(jī)制，但是她難以對(duì)聚糖進(jìn)行定位。

2003 年，貝爾托齊利用點(diǎn)擊化學(xué)的方法，用銅離子作催化劑，成功地將熒光分子和聚糖結(jié)合在一起，從而利用追蹤熒光的方法對(duì)聚糖進(jìn)行了成功定位。然而，銅離子對(duì)生物是有毒害作用的。她進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有銅離子的條件下，也可以用點(diǎn)擊化學(xué)的方法在生物體內(nèi)合成不少有機(jī)大分子，她將這類反應(yīng)命名為“生物正交反應(yīng)”。

點(diǎn)擊化學(xué)讓合成有機(jī)分子可以標(biāo)準(zhǔn)化

什么是生物正交反應(yīng)？一般指能夠在生物體內(nèi)進(jìn)行且不會(huì)干擾正常生理活動(dòng)的化學(xué)反應(yīng)。所謂“正”，指的是這些研究對(duì)生物有正向作用。生物正交反應(yīng)的研究對(duì)象是脂肪、蛋白質(zhì)、多糖等生物必需的有機(jī)大分子，研究過(guò)程對(duì)生物不會(huì)產(chǎn)生任何毒性或其他不良反應(yīng)，而研究結(jié)果則有助于提升生物的健康活力。

現(xiàn)在，生物正交反應(yīng)已經(jīng)成為生物學(xué)中的新興熱門技術(shù),是化學(xué)生物學(xué)這一新興交叉領(lǐng)域的核心方向之一。經(jīng)過(guò)近20 年的發(fā)展，十余種用于活細(xì)胞中的生物正交反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)或者開(kāi)發(fā)，這些反應(yīng)在活細(xì)胞成像、生物組學(xué)分析、疾病診斷、藥物開(kāi)發(fā)等研究中發(fā)揮了重要作用。

生物正交反應(yīng)最具潛力的應(yīng)用領(lǐng)域是藥物開(kāi)發(fā)。傳統(tǒng)的藥物研發(fā)從實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始，到生物體內(nèi)試藥需要一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。而貝爾托齊開(kāi)發(fā)的生物正交反應(yīng)主要在活細(xì)胞內(nèi)完成，這就使得藥物開(kāi)發(fā)的時(shí)間大大縮短，新藥研發(fā)的投入大幅降低。

近年來(lái)，貝爾托齊利用生物正交反應(yīng)開(kāi)發(fā)出抗癌新藥：具有聚糖特異性抗體的活性酶藥物。腫瘤細(xì)胞表面往往有不少具有自我保護(hù)作用的聚糖，正是這些聚糖讓免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的攻擊失效。而貝爾托齊研發(fā)的新藥可以分解癌細(xì)胞表面的聚糖，讓患者自身的免疫系統(tǒng)有能力消滅癌細(xì)胞。目前，這種藥物正在晚期癌癥患者身上進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

如果貝爾托齊的試驗(yàn)獲得成功，那對(duì)人類來(lái)說(shuō)是一個(gè)大大的福音，這大概也將是點(diǎn)擊化學(xué)帶給人類的巨大回報(bào)吧！

獲獎(jiǎng)?wù)吆?jiǎn)介

卡爾·巴里·沙普利斯（Karl Barry Sharpless），1941 年4 月28 日生于美國(guó)賓夕法尼亞州，1968 年獲得斯坦福大學(xué)博士學(xué)位，目前在美國(guó)斯克利普斯研究所擔(dān)任教授。

莫滕·梅爾達(dá)爾 （Morten Meldal），1954 年1 月16 日出生于丹麥，1988 年獲得丹麥技術(shù)大學(xué)博士學(xué)位，目前為哥本哈根大學(xué)教授。

卡羅琳·貝爾托齊（Carolyn Bertozzi），1966 年10 月10 日出生于美國(guó)，1993 年獲得加州大學(xué)伯克利分校博士學(xué)位，目前為斯坦福大學(xué)教授。