營養(yǎng)介質(zhì)在肺動脈高壓中的作用

陸文章 李軍

肺動脈高壓(PAH)是一種罕見且難以治愈的疾病，其特征在于肺動脈壓力和血管阻力進行性增加，導(dǎo)致閉塞性肺血管重構(gòu)，右心衰竭。雖然近年來對于肺動脈高壓的藥物治療取得了長足的進展，但是針對肺動脈高壓患者營養(yǎng)方面相關(guān)研究卻鮮見報導(dǎo)。本文將簡要概括現(xiàn)有PAH治療方法，并分析某些營養(yǎng)物質(zhì)在PAH發(fā)病機制及預(yù)后方面的作用。

一、肺動脈高壓的定義

PAH是一種罕見的疾病，預(yù)后較差[1]。成人PAH人群發(fā)病率約 為每百萬人口2.4人，患病率約為每百萬人口15人。在歐洲，PAH人群發(fā)病率和患病率分別為每百萬人口5～10人、每百萬人口15～60人[2-3]。其臨床特征是肺血管重構(gòu)、肺動脈(PA)壓力增加、右心后負荷增加，導(dǎo)致肺動脈壓力和阻力進行性升高，甚至死亡[4]。臨床上PAH分為五類。通過在右心導(dǎo)管插入術(shù)(RHC)期間至少25mmHg的平均肺動脈壓(mPAP)值來診斷肺動脈高壓，2018年第六屆世界肺動脈高壓大會(WSPH)上將PAH血流動力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)改為mPAP≥20mmHg、左房壓力正常、肺血管阻力>3Wood單位[5-6]。雖然現(xiàn)在針對PAH的治療手段層出不窮，但其依舊是一個難以控制及治愈的罕見疾病。

二、目前的藥物治療

目前針對PAH的特異性藥物治療有鈣通道阻滯劑；一氧化氮、前列環(huán)素和內(nèi)皮素-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的靶向治療等，本文不再贅述。

三、非藥物治療

近年來，康復(fù)訓(xùn)練作為PAH患者輔助治療已成為常態(tài)。運動訓(xùn)練已被證明對PAH患者運動能力、生活質(zhì)量、血流動力學(xué)以及可能的疾病進展和存活率有積極影響[7]。但是PAH患者在家庭條件、身體功能、基礎(chǔ)病史和肺動脈壓嚴重程度等方面存在顯著差異。

飲食干預(yù)也是輔助治療疾病的一種手段。根據(jù)美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會指南，限鹽，預(yù)防高血壓和維持容量穩(wěn)態(tài)是飲食干預(yù)心力衰竭進程的一個重要方式[8]。但是我國尚未就 PAH 的飲食干預(yù)或營養(yǎng)補充制定具體建議。最新研究表明，食物中的營養(yǎng)介質(zhì)可能影響PAH的各個方面[9]。

因此，本文著眼于敘述維生素C、D 和鐵以及其他飲食成分(如黃酮類化合物、白藜蘆醇)的缺乏如何影響PAH進展及預(yù)后，以及飲食在PAH中的影響。

四、PAH相關(guān)營養(yǎng)介質(zhì)

(一)維生素C

維生素C是一種必需的微量營養(yǎng)素，在人體的許多生理過程中發(fā)揮著重要作用。由于GULO基因的突變，人類缺乏產(chǎn)生內(nèi)源性維生素C的能力，因此完全依賴于飲食攝入[10]。其廣泛存在于新鮮蔬菜水果中，均富含維生素C。

維生素C還是脯氨酸和賴氨酸羥化的組成部分，對于膠原合成和結(jié)締組織完整性至關(guān)重要。還可以增加內(nèi)皮細胞四氫生物蝶呤，即增加了一氧化氮合酶的活性，是內(nèi)皮功能正常運行不可或缺的一環(huán)。而內(nèi)皮功能障礙正是導(dǎo)致PAH產(chǎn)生的一大因素。一項病例報告中提及了一位60歲的男性患者，因嚴重缺乏維生素C，導(dǎo)致中度肺動脈高壓。在補充維生素C后，肺動脈高壓消失。提示我們維生素C缺乏可導(dǎo)致細胞內(nèi)皮功能障礙從而導(dǎo)致PAH的產(chǎn)生[11]。

(二)鐵缺乏

鐵在人體多個功能中起重要作用，包括運輸氧氣、DNA合成及細胞新陳代謝等。同時也在許多生理過程中起著重要作用，包括懷孕、缺氧、紅細胞生成、炎癥等。鐵缺乏是慢性心力衰竭(CHF)患者的常見并發(fā)癥，在動物實驗?zāi)Ｐ椭?，缺鐵與嚴重的肺血管重構(gòu)以及肺動脈壓升高和右室功能障礙有關(guān)，表明鐵在肺血管穩(wěn)態(tài)中起著重要作用[12]。

BMP(BMP6和BMP7)、炎癥(包括IL-6水平升高)和HIF-2α參與了鐵調(diào)素表達的調(diào)節(jié)。由于它們也是PAH發(fā)病的主要支柱，鐵缺乏很可能是由PAH本身所導(dǎo)致。缺鐵可促進肺血管收縮，補鐵可抑制肺血管收縮，而鐵調(diào)素/鐵蛋白還可促進肺動脈平滑肌細胞的增殖。提示缺鐵和鐵調(diào)素參與了PAH的血管收縮和肺血管重塑[13]。一項納入31名PAH患者的研究表明，71%的患者出現(xiàn)鐵缺乏，且與肺動脈壓力有相關(guān)性。經(jīng)口服鐵劑治療后患者六分鐘步行距離顯著改善[14]。

鐵和維生素C都能刺激低氧誘導(dǎo)的家族羥化酶；缺乏鐵和維生素C都會導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)的家族轉(zhuǎn)錄因子和關(guān)鍵的氧化酶上調(diào)，因此促進內(nèi)皮功能障礙，進而產(chǎn)生PAH。

(三)維生素 D

維生素D(VitD)是一種脂溶維生素，是暴露在陽光下或飲食后皮膚合成的產(chǎn)物。維生素D具有許多生理功能，例如通過1,25(OH)2-D3維持鈣和磷的平衡，控制先天免疫和適應(yīng)性免疫以及調(diào)節(jié)細胞生長[15]?；加行难芗膊〉幕颊呓?jīng)常缺乏類固醇激素維生素D，并且在許多研究中已經(jīng)顯示維生素D缺乏與慢性心力衰竭的發(fā)展相關(guān)[16]。一項67名PAH患者血漿分析結(jié)果提示：PAH患者的生物可利用的25-(OH)-VitD減少，維生素D缺乏在PAH中非常普遍，25-(OH)-VitD總水平低與預(yù)后不良有關(guān)[17]。

Callejo Maria等人將具有PAH的VitD缺乏大鼠置于室內(nèi)空氣中并隨機分為無維生素飲食組和標(biāo)準(zhǔn)飲食口服VitD組喂養(yǎng)三周。針對兩組分析了血流動力學(xué)、肺血管重塑、肺動脈收縮力和鉀電流?？诜itD大鼠改善了內(nèi)皮功能，還增加了TASK-1鉀通道的活性。然而，補充維生素D并不能降低肺動脈壓，也不能改善肺血管重塑和右心室肥厚，僅可改善PAH一部分病理生理學(xué)特征[18]。

(四)黃酮類化合物

黃酮類化合物是植物和真菌的代謝產(chǎn)物，具有顯著的抗氧化、抗炎、抗突變作用，廣泛存在于水果、蔬菜、堅果、咖啡、葡萄酒或茶中，與癌癥、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病等各種疾病息息相關(guān)[19]。黃酮類化合物通過阻斷血小板聚集和低密度脂蛋白(LDL)的氧化，改善內(nèi)皮功能障礙，降低血壓，改善抗氧化防御和緩解炎癥反應(yīng)，對血管系統(tǒng)發(fā)揮有益作用[20]。

異鼠李素是從中草藥沙棘中分離得到的一種天然黃酮類化合物。Chang Zhi等人研究采用MCT誘導(dǎo)的PAH大鼠模型和TNF-α誘導(dǎo)的HPASMCs增殖模型，驗證了異鼠李素可顯著改善MCT誘導(dǎo)的大鼠PAH的血流動力學(xué)、組織病理學(xué)和超聲心動圖改變，促進HPASMCs BMPR2和p-Smad1/5的蛋白表達及Id1和Id3 mRNA的表達，抑制TNF-α誘導(dǎo)的HPASMCs增殖[21]。

槲皮素是一種重要的黃酮類化合物，廣泛存在于許多植物的莖皮、花、葉、芽、種子、果實中，多以苷的形式存在，如蘆丁、槲皮苷、金絲桃苷等，在蕎麥的桿和葉、沙棘、山楂、洋蔥中含量較高。已被證明有可能逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓(PAH)的進展。He Yuanzhou等人通過研究槲皮素對肺動脈平滑肌細胞(PASMC)凋亡和自噬的影響發(fā)現(xiàn)槲皮素增加FOXO1(自噬調(diào)節(jié)的主要介質(zhì))的表達和轉(zhuǎn)錄活性，siRNA對FOXO1的敲低抑制了P70-S6K下游的mTOR和4E-BPI的磷酸化，并明顯阻斷了槲皮素誘導(dǎo)的自噬。槲皮素可以通過PASMC中的FOXO1-SENS3-mTOR途徑增強缺氧誘導(dǎo)的自噬，聯(lián)合自噬抑制劑可能治療缺氧相關(guān)性PAH[22]。

染料木黃酮是大豆異黃酮中的一種主要活性因子，是大豆異黃酮產(chǎn)品中最有效的功能成分，具有多種生理功能，包括抗腫瘤特性等。Zhang Ming 和 Yang Ying 從雞胚中分離細胞，根據(jù)是否加入染料木黃酮，分別進行低氧和常氧培養(yǎng)。結(jié)果顯示染料木黃酮可顯著抑制缺氧時PASMCs細胞表面積和α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的增加。經(jīng)過流式細胞儀分析證實，染料木黃酮可有效減輕缺氧誘導(dǎo)的PASMCs肥大，這可能為治療PAH提供一種新的治療方法[23]。

(五)白藜蘆醇

白藜蘆醇是著名的多酚類二苯乙烯類化合物，存在于葡萄，桑椹，花生，大黃和其他幾種植物中。白藜蘆醇可以在預(yù)防和進展與炎癥相關(guān)的慢性疾病中發(fā)揮有益的作用，如糖尿病，肥胖，心血管疾病，神經(jīng)變性和癌癥等[24]。

白藜蘆醇在心血管疾病中已被證實存在治療作用，PAH作為心血管疾病的一種，白藜蘆醇對于PAH的治療也存在廣泛的前景。Yu Lei等人發(fā)現(xiàn)多酚白藜蘆醇(Rev)逆轉(zhuǎn)了肺脈管系統(tǒng)的重塑，并減少了肺動脈平滑肌細胞(PASMC)中線粒體的數(shù)量[25]。

Elaheh等人的研究也證實，天然類多酚白藜蘆醇通過作用抑制SphK1介導(dǎo)的NF-κB活化、骨形態(tài)發(fā)生蛋白/Smad信號通路、miR638和NR4A3/Cyclin D1通路、SIRT1通路、NRF2、HIF-1α表達、MAPK/ERK1和PI3K/AKT通路以及RhoA-ROCK信號通路，抑制了肺動脈平滑肌細胞的增殖和右室重構(gòu)[26]。

Eduardo Vázquez-Garza等人通過使用單丙二醇誘導(dǎo)的PAH小鼠模型，確定其對肺和左右心室功能的影響來評估PAH大鼠每日口服劑量白藜蘆醇的宏觀和微觀效應(yīng)，結(jié)合右心室心肌細胞的體積、直徑和收縮力值與對照組相比，表明白藜蘆醇對心室功能不全和PAH的病理重塑變化具有保護作用。白藜蘆醇在右心室中的作用延緩了與右心力衰竭相關(guān)的發(fā)現(xiàn)的進展，并且對肺的結(jié)構(gòu)改善具有有限的積極作用[27]。

五、飲食在PAH中的影響

(一)高脂飲食

長期高脂飲食干預(yù)可改變腸道微生態(tài)，腸道菌群失衡可引起脂質(zhì)代謝紊亂，從而導(dǎo)致心血管疾病[28]。Koichi Sugimoto等人使用雌性C57BL/6小鼠低氧誘導(dǎo)PAH，隨機分為正常飲食(ND)組和高脂飼料(HFD)組，喂養(yǎng)12周。結(jié)果顯示：Fulton指數(shù)(右心室重量/左心室和室間隔重量,RV/(LV+S))和右室收縮壓，HFD組顯著高于ND組，HFD組復(fù)氧后肺組織caspase-3活性降低，肺血管平滑肌細胞凋亡受到抑制，高脂飲食組大鼠肝組織中過氧化體增殖物激活受體γ和apelin的表達水平明顯低于正常飲食組[29]。高脂飲食抑制了低氧性肺動脈高壓小鼠復(fù)氧過程中的肺動脈重塑。這提示了高脂飲食可能會延緩肺動脈高壓患者康復(fù)進程。

(二)高蛋白飲食

高蛋白飲食與心血管危險因素的改善有關(guān)，包括血壓，血脂和脂蛋白譜，以及血糖調(diào)節(jié)[30]。Paulien Vinke等人通過動物模型對照實驗，在接受營養(yǎng)干預(yù)的MCT的小鼠中，右心室TNF-α水平較MCT組小鼠減少了兩倍。富含高蛋白、亮氨酸、魚油的復(fù)合營養(yǎng)干預(yù)顯著減輕了肺動脈高壓雌性小鼠模型的心肌和骨骼肌變化，延緩了右心室纖維化發(fā)展[31]。但還需進一步研究來驗證高蛋白營養(yǎng)干預(yù)是否可以改善PAH患者的身體狀況。

(三)間歇性禁食

與前文研究特殊飲食治療不同的是，Sasha Z.Prisco等人另辟蹊徑，探討了間歇性禁食在PAH治療中的作用。他們將雄性SD大鼠隨機分為3組：對照組、野百合堿自由飼喂組和野百合堿IF(隔日飼喂)組。喂養(yǎng)24天后，超聲心動圖和有創(chuàng)血流動力學(xué)顯示，PAH的嚴重程度沒有明顯改變，但右室收縮和舒張期功能均有改善，間歇性禁食可減少PAH大鼠右心室心肌細胞肥大，減輕右心室纖維化[32]。雖然間接性禁食沒有減輕PAH嚴重程度，但其改善了PAH大鼠的右心功能，這對PAH患者的輔助治療有了很好的啟示作用。

六、總結(jié)

迄今為止，與PAH相關(guān)的病理生理學(xué)研究以及治療手段研究已經(jīng)有了長足的進展。但PAH依舊是一個罕見、預(yù)后較差、進展較快的肺血管疾病。大量臨床研究表明，維生素C、維生素D、鐵、黃酮類化合物、白藜蘆醇以及飲食習(xí)慣等可能影響PAH病理生理學(xué)的各個方面，包括內(nèi)皮功能障礙、肺動脈重構(gòu)、炎癥、抗氧化和各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙。臨床研究人類飲食成分可能是開辟PAH全新治療方式——飲食治療的重要途徑。