免疫檢查點(diǎn)抑制治療相關(guān)肺炎的病理與臨床研究

杜鳳華 梅曉冬

在過去的十年中，免疫療法徹底改變了許多惡性腫瘤的管理和治療。傳統(tǒng)的化療通過化療藥物直接殺傷或者抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，而癌癥免疫療法則利用免疫系統(tǒng)限制癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的能力打擊癌細(xì)胞的增殖。免疫療法可分為被動療法和主動療法。在被動療法中，免疫球蛋白與腫瘤相關(guān)抗原結(jié)合，促進(jìn)免疫系統(tǒng)清除。主動免疫療法則刺激免疫系統(tǒng)靶向腫瘤抗原攻擊腫瘤細(xì)胞。主動免疫包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)療法，ICIs靶向細(xì)胞表面受體細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)或程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫系統(tǒng)破壞。2011年，美國食品和藥物管理局(FDA)首次批準(zhǔn)了易匹姆單抗(ipilimumab)用于Ⅲ期后轉(zhuǎn)移性和不可切除的黑色素瘤的治療，CTLA-4抑制劑ipilimumab可以使患者總生存期增加[1]。目前，ICI療法已經(jīng)擴(kuò)展到包括多種針對不同受體的藥物。例如Pembrolizumab(一種PD-1靶向的單克隆抗體)、atezolizumab(一種PD-L1靶向的抗體)和最近的cemiplimab(PD-1)，均被FDA批準(zhǔn)作為單一藥物，用于PD-L1高水平表達(dá)(TPS≥50%)的晚期NSCLC患者的一線治療[2]。PD-1抑制劑nivolumab和ipilimumab的聯(lián)合使用已獲FDA批準(zhǔn)用于治療結(jié)直腸癌和腎細(xì)胞癌。由于細(xì)胞毒性化療能夠增強(qiáng)ICI的免疫反應(yīng)，ICI治療也可以與常規(guī)化療聯(lián)合使用。雖然免疫系統(tǒng)的激活是ICI發(fā)揮效果的原因，但它也是免疫相關(guān)不良事件(irAEs)背后的驅(qū)動因素。irAEs的一個子集是肺炎，它是ICI治療的一種少見但重要的并發(fā)癥，具有較高的發(fā)病率和死亡率。本文綜述了ICI的發(fā)病機(jī)制，討論了ICI治療相關(guān)性肺炎的病理生理、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)，并闡述了ICI治療和監(jiān)測相關(guān)內(nèi)容。

一、ICI作用機(jī)制

ICIs最終通過抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤破壞信號通路發(fā)揮作用。正常情況下，T細(xì)胞的一個重要功能是細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞清除。在外來細(xì)胞(如腫瘤細(xì)胞)存在時，抗原提呈細(xì)胞(包括樹突狀細(xì)胞或巨噬細(xì)胞)通過主要的組織相容性復(fù)合體作用提呈腫瘤抗原。該組織相容性復(fù)合體隨后與T細(xì)胞受體結(jié)合，在必要的共刺激相互作用下，如CD28受體，T細(xì)胞被激活并進(jìn)一步激活一系列抗腫瘤活性[3-4]。在T細(xì)胞激活的過程中，各種抑制劑受體也上調(diào)，作為免疫檢查點(diǎn)來限制免疫反應(yīng)的過度刺激[3]。盡管存在多種細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答途徑，但腫瘤細(xì)胞已經(jīng)發(fā)展出了逃避機(jī)體自然腫瘤應(yīng)答系統(tǒng)的手段，CTLA-4和PD-1通路在腫瘤增殖中發(fā)揮了重要作用。此外，腫瘤可能越來越多地表達(dá)PD-L1受體，也導(dǎo)致T細(xì)胞活性下降和腫瘤增殖[5]。

二、ICI相關(guān)不良事件

雖然免疫檢查點(diǎn)途徑的阻斷是激活腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)的主要機(jī)制，但這也與各種免疫相關(guān)不良事件(irAE)有關(guān)。ICI相關(guān)不良事件的發(fā)生主要由T細(xì)胞介導(dǎo)，伴有CD4和CD8細(xì)胞的浸潤及其他免疫細(xì)胞和介質(zhì)，如B細(xì)胞、粒細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的免疫激活反應(yīng)[6-7]，這種特異性免疫激活可能會導(dǎo)致免疫相關(guān)的不良事件，其中皮膚及其附件是最常見的受累器官[8]。在接受CTLA-4抑制劑治療的患者中，高達(dá)90%的患者會出現(xiàn)irAE，在接受PD-1和/或PD-L1抑制劑治療的患者中，70%的患者會出現(xiàn)irAE。大多數(shù)irAE發(fā)生在誘導(dǎo)期，即在治療開始的前12周內(nèi)，部分患者在1年后觀察到反應(yīng)[9]。CTLA-4抑制劑的irAE風(fēng)險已被證明與使用劑量呈正相關(guān)，但這在PD-1和/或PD-L1抑制劑中尚未被證實。

ICI治療相關(guān)性肺炎有較高的發(fā)病率，并可能使患者終止治療以及死亡。肺炎的發(fā)病時間從9天到19.2個月不等，中位發(fā)病時間2.8個月。與單一療法相比，聯(lián)合免疫療法的肺炎發(fā)病率更高。黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌患者的發(fā)病率相似[10]。與治療黑色素瘤相比，治療肺癌所引起的相關(guān)性肺炎發(fā)病時間更早(中位數(shù)分別為2.1個月和5.2個月)[11]?？偟膩碚f，ICI治療相關(guān)肺炎的發(fā)生率估計在3%至6%之間，肺炎可與其他irAE，如皮炎、結(jié)腸炎和內(nèi)分泌疾病等共同表現(xiàn)。ICI治療相關(guān)肺炎最常見的癥狀是咳嗽和呼吸困難，偶發(fā)癥狀包括發(fā)燒和胸痛，多達(dá)三分之一的患者在發(fā)病時可能無癥狀。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)[12]，相同irAE的復(fù)發(fā)率為28.8%，與相同ICI再次激發(fā)后停止ICI治療相關(guān)，可考慮恢復(fù)患者的ICI治療，并進(jìn)行適當(dāng)方法來識別和治療毒性效應(yīng)。

三、ICI相關(guān)肺炎分類

(一)機(jī)化性肺炎

機(jī)化性肺炎(organizing pneumonia，OP)是最常見的ICI治療相關(guān)肺炎型。在Nishino等人的系列研究中[13]，OP模式在所有腫瘤類型中是最常見的模式，無論是在單藥治療還是聯(lián)合治療中都是如此，并且與中等水平的毒性作用相關(guān)(即常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)，CTCAE等級2)[13]。OP的組織學(xué)特征為肉芽組織阻塞肺泡管和周圍肺泡，周圍肺實質(zhì)呈炎性浸潤，OP型最常見的影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)斑片狀及磨玻璃改變，沿胸膜下或支氣管血管束分布，常以中、下肺為主。圍繞磨玻璃由內(nèi)部向外周逐漸實變(即反暈或環(huán)礁征)是OP的一個相對特異性表現(xiàn)[14]。由于OP型可表現(xiàn)為新的團(tuán)塊樣實性病變，重要的鑒別診斷是潛在惡性腫瘤的進(jìn)展。

(二)非特異性間質(zhì)性肺炎

非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)是ICI治療相關(guān)肺炎的第二常見類型，NSIP與較低的毒性等級相關(guān)(即常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)，CTCAE中位1級)[13]。NSIP的組織學(xué)表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，肺泡壁均勻增厚，肺內(nèi)病變在時間和分布上具有相對均勻性。NSIP最常見的影像表現(xiàn)為以雙肺下葉為主的磨玻璃樣和網(wǎng)格狀病變。下葉后部近胸膜處相對不累及是NSIP區(qū)別于OP的一種特征性表現(xiàn)，“NSIP與OP重疊”患者的高分辨率CT表現(xiàn)為更大程度的實變[15]。

(三)過敏性肺炎

過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)是ICI治療相關(guān)肺炎的一種少見表現(xiàn)。與NSIP模式相似，HP模式與較低級別癥狀相關(guān)(CTCAE中位1級)[15]。HP的組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性支氣管中心淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤和松散的非壞死性肉芽腫形成。影像學(xué)上可見雙肺彌漫性或上葉為主的小葉中心磨玻璃結(jié)節(jié)，可伴有空氣潴留，慢性的HP改變與NSIP模式一樣也包括上葉纖維化，而容量損失和牽拉性支氣管擴(kuò)張在ICI治療相關(guān)肺炎中較少見。HP模式的肺炎與典型HP難以區(qū)別。過敏性肺炎常有病原暴露史，如吸入含有真菌孢子、細(xì)菌產(chǎn)物、動物蛋白質(zhì)或昆蟲抗原的有機(jī)塵埃所引起的過敏反應(yīng)，應(yīng)尋找詳細(xì)的接觸史和職業(yè)史加以鑒別。

(四)急性間質(zhì)性肺炎

急性間質(zhì)性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)類型較少見，但它與最嚴(yán)重的臨床病程和影像學(xué)上肺部受累程度相關(guān)，表現(xiàn)為中位CTCAE 3級癥狀[13]。其組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷。AIP具有特征性的彌漫性磨玻璃樣改變或?qū)嵭圆∽?，主要累及多個肺葉，有時可累及整個肺，但正常小葉結(jié)構(gòu)可存在，小葉間隔增厚和鋪路征也可出現(xiàn)。AIP的鑒別診斷范圍很廣，包括肺水腫(通常伴有心力衰竭的其他癥狀)、出血(伴有咯血和潛在的凝血功能障礙)和感染。AIP的表現(xiàn)也可能是由于肺外原因，如胰腺炎、敗血癥和/或休克及輸血反應(yīng)等原因?qū)е隆?/p>

(五)支氣管肺炎

支氣管肺炎的類型較少見，典型的支氣管肺炎表現(xiàn)為小葉中心結(jié)節(jié)，通常為樹芽型。相鄰的支氣管壁也常增厚，亦可見局灶磨玻璃和混合性病變。細(xì)支氣管炎的模式常被認(rèn)為是一種獨(dú)特的肺炎模式，因其與感染性毛細(xì)支氣管炎的影像學(xué)表現(xiàn)相似。細(xì)支氣管炎的類型在病理和影像上很難與吸入性肺炎(化學(xué)性肺炎)或感染區(qū)分，但可以根據(jù)病史及臨床特征區(qū)分。

(六)放射性召回性肺炎

放射性召回性肺炎(radiation recall pneumonitis，RRP)發(fā)生在一個先前的輻照區(qū)域再次暴露在刺激劑后發(fā)生的肺炎。雖然這種反應(yīng)最常暴露于化療藥物后，但也涉及其他的刺激劑，例如ICI也可導(dǎo)致該類型肺炎的發(fā)生。RRP的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與在射場中干細(xì)胞功能的變化及特殊藥物超敏反應(yīng)有關(guān)。一項研究接受 ICI治療的348例肺癌患者的回顧分析中，確定了RRP為常規(guī)分割放射治療完成后6個月以上，立體定向全身放射治療后1年以上的患者，其中15例出現(xiàn)RRP，放射治療結(jié)束與RRP之間的中位時間為450天[16]。RRP的表現(xiàn)包括局限于先前放射區(qū)域的實變或磨玻璃樣病變。對于任何有放療史的患者，如果出現(xiàn)與鄰近肺組織邊界清晰的肺密度增高區(qū)，應(yīng)高度警惕RRP的發(fā)生。鑒別診斷主要是肺部感染，但肺部感染可以發(fā)生在照射野之外的區(qū)域；其次是放射性肺炎，但其通常發(fā)生在放療開始后1～3個月左右。

(七)肺結(jié)節(jié)病樣肉芽腫性反應(yīng)

肺結(jié)節(jié)病樣肉芽腫性反應(yīng)(sarcoidosis-like reaction，SLR)是一種由藥物誘導(dǎo)的多系統(tǒng)肉芽腫反應(yīng)，結(jié)節(jié)樣反應(yīng)表現(xiàn)出與結(jié)節(jié)病相同的組織病理學(xué)特征，即非干酪樣肉芽腫形成。一項1063例接受ICI治療的患者中有7例出現(xiàn)SLR，其中4例出現(xiàn)癥狀(咳嗽、皮損、關(guān)節(jié)痛)，發(fā)病時間為開始后ICI治療后1.5～6.7個月。所有7名患者均有雙側(cè)肺門淋巴結(jié)病變，6例淋巴結(jié)活檢患者中有5例出現(xiàn)肉芽腫反應(yīng)[17]。SLR的典型HRCT表現(xiàn)為以上中肺野分布為主、沿淋巴管周圍分布的粟粒結(jié)節(jié)，并伴縱隔和雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大。大多數(shù)情況下，SLR不會引起明顯的臨床癥狀及生活質(zhì)量的下降，通常不需要治療。

四、治療和隨訪

(一)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的治療

根據(jù)國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)第五版對肺炎癥狀進(jìn)行分級[18]，CTCAE根據(jù)嚴(yán)重程度的增加分5級。1級或2級肺炎患者沒有癥狀或有較輕癥狀，患者通常門診治療。3級和4級肺炎患者需要永久停止ICI治療，并需住院密切監(jiān)測或重癥監(jiān)護(hù)治療，應(yīng)給予類固醇皮質(zhì)激素治療，如靜脈使用糖皮質(zhì)激素(GCS)甲基潑尼松龍治療，并可以經(jīng)驗性應(yīng)用抗生素治療，臨床癥狀緩解后，甲基潑尼松龍應(yīng)逐漸減量并過渡到口服潑尼松治療，總療程為6～8周，通常不超過12周。大多數(shù)ICI肺炎患者用類固醇皮質(zhì)激素治療后痊愈或好轉(zhuǎn)，然而當(dāng)再次使用ICIs時，小部分患者可能會發(fā)展為復(fù)發(fā)性肺炎。ICI肺炎患者中的一部分會發(fā)展為慢性ICI肺炎，即患者表現(xiàn)出持續(xù)性肺炎，而無需免疫治療再激發(fā)，需要延長免疫抑制療程，以≥12周為宜。病理學(xué)和支氣管肺泡灌洗結(jié)果表明，對類固醇皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的凋亡具有抵抗力的T細(xì)胞亞群的持續(xù)存在，可能是慢性ICI肺炎的病理生物學(xué)因素[19]。根據(jù)肺炎嚴(yán)重程度和初始反應(yīng)，其他藥物如英夫利昔單抗、霉酚酸鹽或靜脈注射免疫球蛋白也可以使用。

(二)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的隨訪

停止使用ICI并通過類固醇或免疫抑制的治療明顯改善了肺炎患者的預(yù)后。Naidoo等[10]人的一組隨訪病例顯示，所有30名1級和2級患者的ICI肺炎預(yù)后良好，大多數(shù)3級患者的肺炎得到改善，少數(shù)患者(12%)(均為3級肺炎)出現(xiàn)了進(jìn)展性癥狀。大多數(shù)患者在重新啟動免疫治療后不會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，1級或2級肺炎的患者再次使用ICI治療的復(fù)發(fā)率為17%～29%。復(fù)發(fā)性肺炎的類型、受累部位和嚴(yán)重程度可能與初次發(fā)病時不同，而復(fù)發(fā)性肺炎的治療方法通常與最初發(fā)生時的治療方法相似。預(yù)測患者肺炎發(fā)展的相關(guān)因素目前正在研究中，基線肺功能降低和吸煙史可增加肺炎的風(fēng)險，接受聯(lián)合免疫治療、同步放化療和既往大劑量化療也被認(rèn)為是危險因素。

五、結(jié)論

ICI療法越來越多地被用作一線和二線抗腫瘤治療。與傳統(tǒng)抗腫瘤治療方法相比，ICI通過獨(dú)特的作用機(jī)制介導(dǎo)T細(xì)胞活化殺滅腫瘤細(xì)胞，但同時也會導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件。ICI治療相關(guān)肺炎的臨床、病理及影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，與其他感染性和炎性疾病有重疊。ICI治療相關(guān)肺炎的診斷和管理較為復(fù)雜，需要加強(qiáng)更廣泛的多學(xué)科團(tuán)隊合作，早期診斷、早期對癥治療可預(yù)防疾病進(jìn)一步發(fā)展、惡化。未來對于ICI相關(guān)肺炎機(jī)制、危險因素及預(yù)測因素等可開展進(jìn)一步研究，從而進(jìn)一步降低其發(fā)生率及病死率。