間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體治療急性肺損傷的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展

王晨 馮耘 時(shí)國(guó)朝

臨床重癥患者死亡的主要原因之一是急性肺損傷(acute lung injury，ALI)，其中老年患者(年齡大于60歲)死亡率更高。目前，臨床上急性肺損傷治療方法多為傳統(tǒng)的呼吸支持，不僅費(fèi)用昂貴，還會(huì)嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量。近年來(lái)臨床上一直在治療策略上進(jìn)行改進(jìn)，但只能降低該病的死亡率，缺乏有效特異性治療手段[1]。研究表明，細(xì)胞治療具有免疫調(diào)節(jié)能力，抗炎能力等，其中間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)及其外泌體(MSCs-ev)因能緩解多器官疾病以及病毒引起肺部并發(fā)癥而成為治療ALI的備選治療方案。

一、急性肺損傷(ALI)

急性肺損傷(ALI)主要由多發(fā)性外傷、失血性休克、嚴(yán)重?zé)齻戎苯踊蜷g接引起，其中膿毒癥和肺炎引起ALI的風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床具體表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合癥(acuterespira-torydistresssyndrome，ARDS)。目前認(rèn)為ALI/ARDS的本質(zhì)為多種炎癥細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等)及其釋放的炎癥介質(zhì)，細(xì)胞因子間接導(dǎo)致肺臟炎癥反應(yīng)。ALI/ARDS主要病理特征為肺微血管通透性增加，肺泡腔滲出液富含蛋白質(zhì)，肺水腫等。

ALI/ARDS作為一種臨床疾病，全身炎癥反應(yīng)(SIRS)與代償性抗炎反應(yīng)(CARS)失衡導(dǎo)致多器官功能障礙，伴隨較高的死亡率。但ALI/ARDS的復(fù)雜病理生理學(xué)特點(diǎn)，提供了廣泛的治療靶點(diǎn)。ALI/ARDS的傳統(tǒng)治療方法有抗感染治療、糾正缺氧、藥物治療等。

目前沒(méi)有ALI/ARDS的專(zhuān)一性藥物[2-3]，但仍有一些藥物因其特性被列入備選。糖皮質(zhì)激素通過(guò)抑制促炎因子的生成與釋放，改善脫離機(jī)械通氣時(shí)間，呼吸順應(yīng)性以及氧合作用；表面活性劑通過(guò)維持肺泡開(kāi)啟與促進(jìn)氣體交換，改善氧合，縮短機(jī)械通氣時(shí)間；抗氧化劑通過(guò)清除肺組織中多余的氧自由基，改善患者血氧飽和度和氧分壓；非甾體類(lèi)藥物通過(guò)使血小板凝結(jié)，發(fā)揮抗炎作用，減少肺泡灌洗液中蛋白質(zhì)，白細(xì)胞含量；血管擴(kuò)張劑通過(guò)改善組織供氧，降低肺動(dòng)脈高壓，改善氧合；除此之外西維來(lái)司他鈉被用于ALI治療[1,4-5]。需要注意的是，這些藥物的使用需要考慮病人實(shí)際情況。另外根據(jù)臨床上潮氣量(VT)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、呼吸頻率(RR)等參數(shù)做出具體的呼吸支持策略，如機(jī)械通氣、體外膜肺氧合等。給予呼吸支持，雖然可快速改善患者低氧血癥和高碳酸癥，但仍要考慮呼吸支持帶來(lái)的并發(fā)癥，如氣胸、肺不張、人-機(jī)對(duì)抗等。ALI/ARDS的治療，目前尚未有特異有效的治療方法。細(xì)胞治療因其多能性和可溶性生物活性因子的釋放等特性被認(rèn)為是一種潛在的治療手段。

二、間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)

細(xì)胞治療中，MSCs因其多譜系分化能力，調(diào)節(jié)炎癥的能力，調(diào)控免疫的能力而備受關(guān)注。

(一)MSCs 基本信息

MSCs作為重要的多能非造血干細(xì)胞之一，最早于1968年由弗里登斯坦及其同事在骨髓中提取出來(lái)，此后開(kāi)始對(duì)MSCs長(zhǎng)達(dá)半個(gè)世紀(jì)的探索，于2006年國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞做出具體最小標(biāo)準(zhǔn)：(1)在標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)條件下，該細(xì)胞可貼壁生長(zhǎng)。(2)在標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)條件下，該細(xì)胞可分泌CD105、CD73和CD90等表面標(biāo)記物，不可分泌CD45、CD34、CD14、CD11b、CD79和CD19等細(xì)胞標(biāo)記物。(3)在特殊組織培養(yǎng)條件下，該細(xì)胞可分化成成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等。

(二)MSCs治療ALI/ARDS的潛能

間充質(zhì)干細(xì)胞自身潛能具有多樣性，因此在急性肺損傷治療過(guò)程中的受體細(xì)胞也具有多樣性。例如：間充質(zhì)干細(xì)胞在趨化因子的作用下與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用；間充質(zhì)干細(xì)胞在線粒體、生物活性因子、凋亡基因等作用下與肺泡上皮細(xì)胞相互作用，另外間充質(zhì)干細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的作用更為復(fù)雜。

1 間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的遷移和歸巢

MSCs可以在趨化因子的協(xié)助下完成遷移與歸巢。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)可以分泌趨化因子受體如：CCR1、CCR2、CCR4、CCR5、CCR7、CCR8等，識(shí)別趨化因子，誘導(dǎo)MSCs向炎癥或損傷部位移動(dòng),并在粘附分子與受損部位內(nèi)皮血細(xì)胞相互作用使MSCs定向移動(dòng)，完成歸巢。值得注意的是，肺是間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的主要器官或組織，在多器官損傷的功能障礙發(fā)展中，MSCs也會(huì)出現(xiàn)在不同的部位。另外，在MSCs治療ALI中，SDF-1/CXCR4軸具有關(guān)鍵作用。

2 間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的免疫調(diào)節(jié)能力

MSCs參與免疫調(diào)節(jié)一般是促進(jìn)免疫細(xì)胞向抗炎表型轉(zhuǎn)化。首先，MSCs具有低免疫原性：由于間充質(zhì)干細(xì)胞僅表達(dá)相容性復(fù)合物Ⅰ類(lèi)分子，可逃避CD4細(xì)胞的免疫識(shí)別，避免自然殺傷細(xì)胞的攻擊[6]。其次，MSCs通過(guò)抑制先天或適應(yīng)性免疫活性實(shí)現(xiàn)其免疫調(diào)節(jié)能力。MSCs通過(guò)釋放可溶性因子如TLRs、TGF-β、PGE-2、IL-10實(shí)現(xiàn)免疫抑制。另外MSCs在炎癥微環(huán)境作用下，使M1型巨噬細(xì)胞(促炎)轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型巨噬細(xì)胞(抗炎)，增加吞噬細(xì)胞的活性[6]。此外MSCs使Th1細(xì)胞的促炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)向Th2細(xì)胞的抗炎癥反應(yīng)，分泌可溶性抗炎因子同時(shí)抑制促炎因子分泌[7]，如在脂多糖誘導(dǎo)的大鼠模型的ALI中，在間充質(zhì)干細(xì)胞作用下，促炎因子TNF-a、IL-1b和IL-6等表達(dá)量降低，抗炎因子IL-10的表達(dá)量上升。與傳統(tǒng)的免疫抑制相比，MSCs對(duì)免疫系統(tǒng)的影響更為復(fù)雜。

另外MSCs還具有抗菌、抗病毒性。MSCs分泌的抗菌肽[8]同時(shí)具有抗菌性和抗病毒性。如LL-37對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌具有抗菌性和抗病毒性，另外，MSCs表達(dá)的干擾素刺激基因(LGS)對(duì)登革熱病毒、埃博拉病毒等病毒有抗性。

3 間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的組織修復(fù)與再生

每一個(gè)MSCs都具有分化成多個(gè)不同組織或器官的潛能。MSCs的組織修復(fù)與再生功能是一個(gè)復(fù)合過(guò)程，與MSCs的歸巢與遷移、免疫調(diào)節(jié)相關(guān)。MSCs對(duì)肺修復(fù)性治療被認(rèn)為是由一種KGF依賴(lài)的旁分泌機(jī)制產(chǎn)生的分泌產(chǎn)物發(fā)揮作用[9]。在ALI/ARDS發(fā)展的同時(shí)，MSCs分泌具有大量旁分泌作用的細(xì)胞因子(ANG-1、HGF、EGF、KGF)，改變細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的產(chǎn)生和重塑，另外，MSCs可直接分化成肺泡上皮細(xì)胞，取代受損細(xì)胞[3,10-11]。

4 間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)線粒體轉(zhuǎn)移

MSCs線粒體轉(zhuǎn)移通常借助微囊泡的作用。微囊泡包裹線粒體，從間充質(zhì)干細(xì)胞表面脫落或胞吐作用釋放，微囊泡被肺上皮細(xì)胞吞噬后，線粒體轉(zhuǎn)移進(jìn)入肺泡上皮細(xì)胞，使上皮細(xì)胞的ATP的含量升高，從而恢復(fù)肺泡上皮細(xì)胞生物功能。另外，線粒體轉(zhuǎn)移至吞噬細(xì)胞，可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬活性，增強(qiáng)抗菌性[12]。另有研究查明，線粒體轉(zhuǎn)移進(jìn)入受損細(xì)胞，可減少由線粒體功能障礙導(dǎo)致的炎癥[13]。

5 其他

ALI/ARDS患者由于肺泡毛細(xì)血管屏障被破壞，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞凋亡等原因，使間質(zhì)肺泡中含蛋白質(zhì)的水腫液增加。MSCs通過(guò)分泌大量生長(zhǎng)因子(KGF、HGF、ANG-1)預(yù)防和治療肺水腫。另外，MSCs通過(guò)遷移和歸巢，進(jìn)入肺損傷組織，發(fā)揮修復(fù)作用，改善彌漫性肺水腫。MSCs也可以通過(guò)分泌生物活性因子，上調(diào)抗凋亡基因，下調(diào)抗凋亡基因，以及轉(zhuǎn)移線粒體的方式減少Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的凋亡[3]。馮耘團(tuán)隊(duì)研究表明脂多糖(LPS)能減少間充質(zhì)干細(xì)胞生物活性因子的分泌，如Ang-1、SPC、FGF-10等，利拉魯肽可通過(guò)GLP-1R/PKAc/β-catenin信號(hào)通路增強(qiáng)SPC、Ang-1和FGF-10的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)脂多糖對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的作用，增加MSCs分泌功能[14]。另有研究表明MSCs可與利拉魯肽協(xié)同作用，減少M(fèi)SCs細(xì)胞凋亡。

ALI/ARDS進(jìn)入第三階段后，肺纖維化迅速發(fā)展并致密。肺纖維化主要由ECM蛋白異常表達(dá)，過(guò)度沉積，使肺組織失去再生功能[15]。MSCs通過(guò)分泌可溶性因子MMP-1等阻斷TGF-β/Smad通路，減少纖維化[16]。另外，有研究表明MSCs治療肺纖維化效果更優(yōu)于抗纖維化藥物[17]。

(三)MSCs治療ALI/ARDS的臨床現(xiàn)狀

1995年，第一次將MSCs應(yīng)用于臨床試驗(yàn)中，隨后的一個(gè)世紀(jì)，探索了MSCs在多種臨床疾病的應(yīng)用，且已經(jīng)證明了MSCs的安全性[18]。MSCs治療ALI/ARDS在不同原因?qū)е碌姆窝?脂多糖LPB、大腸桿菌等)時(shí)，不同給藥方式(靜脈注射、氣管內(nèi)注射等)及不同劑量產(chǎn)生的治療效果[3]。多個(gè)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明MSCs臨床治療ALI/ARDS能改善氧合，并且無(wú)不良反應(yīng)，其中MSCs注射最大劑量為100萬(wàn)細(xì)胞/kg[19-20]。

另有研究表明：(1)骨髓來(lái)源的MSCs能通過(guò)分泌高抗炎因子IL-10等減少肺部炎癥，降低細(xì)菌負(fù)荷，減少肺損傷，減弱肺水腫，增強(qiáng)肺上皮創(chuàng)面的修復(fù)[3,21-22]。(2)MSCs治療支氣管發(fā)育不良[23]，特發(fā)性肺纖維化[24]等肺部疾病均安全。(3)盡管MSCs會(huì)因?yàn)榉置谙忍齑倌钚砸蜃佣黾屿o脈注射時(shí)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，但靜脈注射可能是目前細(xì)胞治療急性肺損傷的最優(yōu)方式[21]。靜脈注射給藥通過(guò)參與循化以及自身的歸巢作用，作用于受損器官。

MSCs可以通過(guò)減少炎性介質(zhì)過(guò)度表達(dá)、白細(xì)胞浸潤(rùn)、組織損傷，已經(jīng)緩解肺功能衰竭等治療ALI/ARDS，并越來(lái)越受關(guān)注。但MSCs仍然具有現(xiàn)階段需要解決的問(wèn)題。首先間充質(zhì)干細(xì)胞在高炎癥等惡劣環(huán)境中高度敏感，其次間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的某些潛在細(xì)胞因子，如VEGF。另外，間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)的增殖是不受控制的，有成瘤的風(fēng)險(xiǎn)。最后，值得注意的是，MSCs的運(yùn)用屬于活細(xì)胞運(yùn)用，對(duì)MSCs的保存與運(yùn)輸均有特殊要求[25]。總之，作為治療急性肺損傷的方案之一，MSCs還需要解決間充質(zhì)干細(xì)胞自身穩(wěn)定性等問(wèn)題。

三、間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體(MSCs-ev)

由于MSCs不可避免的會(huì)產(chǎn)生致瘤等風(fēng)險(xiǎn)，MSCs-ev因其低致瘤性，易操作，可用性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，使MSCs-ev治療成為了一種有前途的策略。

(一)基本信息

目前研究表明：MSCs通過(guò)分泌可溶性營(yíng)養(yǎng)因子發(fā)揮治療作用，包括細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外囊泡等，這些因子被統(tǒng)稱(chēng)為分泌組。分泌組產(chǎn)生的途徑一般為經(jīng)典和非經(jīng)典途徑。經(jīng)典途徑指內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體參與的胞吐作用；非經(jīng)典途徑是信號(hào)肽介導(dǎo)的細(xì)胞選擇性釋放過(guò)程。其中，細(xì)胞外囊泡作為磷脂雙分子囊泡，包裹蛋白質(zhì)，脂質(zhì)，核酸等生物活性不受影響[21]。因包裹內(nèi)容物種類(lèi)與含量決定了細(xì)胞外囊泡的功能效應(yīng)，所以確定胞外囊泡的特征至關(guān)重要。

2013年，通過(guò)發(fā)生過(guò)程，大小以及生物學(xué)功能等，將胞外囊泡基本分為外泌體、微囊泡、凋亡小體三種[25]，與2018年，國(guó)際細(xì)胞外囊泡學(xué)會(huì)召開(kāi)會(huì)議，對(duì)胞外囊泡的特征達(dá)成共識(shí)：1)通過(guò)包括蛋白質(zhì)，脂質(zhì)或RNA在內(nèi)的含量分析，分析胞外囊泡的大??；2)通過(guò)蛋白質(zhì)免疫印跡法或PCR技術(shù)，分析胞外囊泡的蛋白組成；3)通過(guò)可視化技術(shù)分析單囊泡分析；4)通過(guò)拓?fù)浞治?，分析胞外囊泡的相關(guān)組件[26]。

(二)間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體(MSCs-ev)與間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的區(qū)別

外泌體(EV)的生物學(xué)功能由包裹的蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA決定。MSCs-ev同樣具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，參與組織修復(fù)的作用。另外，EV作為細(xì)胞主動(dòng)向外界分泌的細(xì)胞產(chǎn)物，可突破血腦屏障等一類(lèi)阻礙，在體內(nèi)循環(huán)的作用下，運(yùn)輸?shù)桨屑?xì)胞，完成信息傳遞的基本功能。

有研究表明MSCs-ev通過(guò)轉(zhuǎn)移miR-145的方式，調(diào)控多藥耐藥相關(guān)蛋白MRP1(Multidrug-resistance associated protein 1，MRP1)，增加MRP1 mRNA降解，白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)表達(dá)水平升高，并通過(guò)LTB4/BLT1信號(hào)通路增加抗菌活性，并且LTB4與抗菌肽LL-37以協(xié)同作用的方式抑制炎癥，增加抗菌。另外miR-145的轉(zhuǎn)移使抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)降解增加，細(xì)胞外LTA4水解酶(LTA4 hydrolase，LTA4H)水平增加，降解PGP促進(jìn)炎癥消退[27]。除介導(dǎo)微RNA的方式外，MSCs-e在ALI/ARDS中對(duì)肺的保護(hù)作用中，還具有別的方式。研究表明MSCs-ev能降低核因子κB(NF-κB)與絲裂原活化蛋白激酶(MAKPs)的過(guò)度活化，減少巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子，依賴(lài)TLR4/NF-κB信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)對(duì)肺保護(hù)。在呼吸機(jī)性肺損傷的治療中，MSCs-ev抑制了機(jī)械敏感鈣通道(TRPV4)激活，阻止Ca2+內(nèi)流，減少由高潮氣量通氣引起的肺血管通透性增加和促炎因子對(duì)的釋放[28-30]。另研究表明MSCs-ev通過(guò)提高肺組織細(xì)胞中線粒體自噬水平改善肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和肺血管內(nèi)皮通透性。具體機(jī)制如下：激活凋亡誘導(dǎo)因子AIF，線粒體自噬相關(guān)蛋白Pink1/Parkin蛋白表達(dá)增高，肺組織自噬相關(guān)蛋白LC3A/B、beclin-1表達(dá)升高，炎癥因子TNF-α 表達(dá)降低，細(xì)胞粘附連接主要成分E-cadherin 蛋白表達(dá)升高[31]。還有研究表明MSCs-Exo通過(guò)抑制caspase-1的活性抑制肺泡巨噬細(xì)胞AMs焦亡減輕ALI。具體機(jī)制為：MSCs-Exo抑制caspase-1活性，阻止caspase-1發(fā)揮切割作用。AMs焦亡減少，巨噬細(xì)胞焦亡相關(guān)蛋白表達(dá)受抑制，如：NLRP3、GSDMD、IL-1β等，LDH，IL-18炎癥因子水平降低[32]。

相比于完整的細(xì)胞相比，MSCs-ev沒(méi)有自我復(fù)制能力，不會(huì)造成醫(yī)源性腫瘤。另外，保存方面，間充質(zhì)干細(xì)胞更為苛刻，MSCs-ev可以保存在-80°但不需要二甲基亞砜DMSO的加入，更好的保護(hù)MSCs-ev的生物活性。另外，MSCs-ev不含有MHC抗原，異體免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)低，提高體內(nèi)的保存及穩(wěn)定性。最后，相比于間充質(zhì)干細(xì)胞，MSCs-ev是包裹著miRNA、mRNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、甚至是細(xì)胞器的囊泡，可通過(guò)血腦屏障[2]?？傊?，MSCs-ev因其自身特性，逐漸在被異體移植，再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域重視。

(三)MSCs-ev治療ALI/ARDS的臨床現(xiàn)狀

ALI/ARDS總是在臨床上出現(xiàn)多器官功能衰竭癥狀，一般都是由線粒體功能障礙引起[2]，而MSCs-ev可以包裹具有功能活性的線粒體并發(fā)生線粒體轉(zhuǎn)移[2,21]，另外加上MSCs在臨床應(yīng)用的弊端[33]，使MSCs-ev的研究與應(yīng)用逐漸走入大眾視線。研究表明：MSCs-ev抑制絲裂原活化蛋白激酶磷酸化，使急性肺損傷小鼠模型的血清中的炎癥因子減少。如IL-10、IL-6、IL-1β、TNF-α等。另外MSCs-ev miR-146a使巨噬細(xì)胞由M1型轉(zhuǎn)化為M2型，從而減輕肺水腫與炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。除了急性肺損傷，MSCs-ev還可以對(duì)其他肺部疾病有治療效果。如肺動(dòng)脈高壓、肺癌[34]等。

MSCs-ev治療急性肺損傷的研究大多進(jìn)行到臨床前試驗(yàn)動(dòng)物階段。2020年，在由COVID-19引起的繼發(fā)性急性肺損傷中，有24例患者單次靜脈注射間MSCs-ev，患者耐受性良好，MSCs-ev通過(guò)下調(diào)患者以?xún)?nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴，參與免疫系統(tǒng)從建改善患者氧合及臨床癥狀[35]。

四、問(wèn)題與展望

細(xì)胞治療作為新興的用于ALI/ARDS的治療手段，想要被臨床認(rèn)可，除了以上提出的MSCs能調(diào)節(jié)免疫過(guò)程、抗炎、抗病毒、參與組織修復(fù)等特性外，還需要解決的問(wèn)題有：1)MSCs的穩(wěn)定，包括來(lái)源穩(wěn)定，培養(yǎng)過(guò)程穩(wěn)定、體內(nèi)定向轉(zhuǎn)移與增殖穩(wěn)定。2)MSCs的運(yùn)輸。除此之外，雖然MSCs治療急性肺損傷的臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行到Ⅱ期，但仍然無(wú)法確認(rèn)具體劑量。

MSCs屬于異質(zhì)性細(xì)胞，通過(guò)分泌活性因子發(fā)揮作用，EV為MSCs的分泌組，由其包裹的蛋白質(zhì)及miRNA的種類(lèi)及含量決定功能。由此，MSCs-ev用于治療急性肺損傷首先需要解決的就是MSCs-ev標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題。另外，MSCs由于提取方式不統(tǒng)一，無(wú)法滿(mǎn)足穩(wěn)定大規(guī)模生產(chǎn)。

急性肺損傷的發(fā)病率與死亡率一直居高不下，急需尋找一種安全有效的治療方法。細(xì)胞治療因可針對(duì)性緩解急性肺損傷生理病理學(xué)特定，而被納入治療備選。了解MSCs具體的分泌機(jī)制有利于臨床試驗(yàn)對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用，另外我們?nèi)孕枰M(jìn)一步探索MSCs產(chǎn)生EV的具體機(jī)制以及MSCs-ev富集蛋白質(zhì)與miRNA的機(jī)制。這對(duì)細(xì)胞治療法治療急性肺損傷至關(guān)重要。