苷類中藥單體減輕心肌缺血再灌注損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

張?jiān)?，陳嘉敏，盧圣花，胡雅琪，劉建和

近年來(lái)隨著我國(guó)疾病譜不斷改變，心血管疾病已成為首要死亡原因，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）作為心血管疾病的主要類型，其發(fā)病率不斷升高［1］。目前，再灌注治療是AMI的主要治療方案，但缺血心肌恢復(fù)血流灌注后可能引起心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI），進(jìn)而影響患者預(yù)后［2］。研究表明，MIRI的原因較為復(fù)雜，涉及細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等多種病理生理學(xué)過程及AMP依賴的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of tranions，STAT）、核轉(zhuǎn)錄因子紅細(xì)胞系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）/血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）、磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶（protein-serine-threonine kinase，Akt）等多條信號(hào)通路［3-6］。目前，西藥治療MIRI的效果不太理想。中藥因具有多靶點(diǎn)、多途徑、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)而受到臨床的廣泛關(guān)注。研究表明，含有苷類有效成分的中藥具有抗心肌細(xì)胞凋亡、抗心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)等作用，可直接或間接地發(fā)揮抗MIRI效果［7-9］。本文從信號(hào)通路角度探討了苷類中藥單體減輕MIRI的機(jī)制，旨在為臨床上采用苷類中藥單體治療MIRI提供理論支持。

1 AMPK信號(hào)通路

1.1 AMPK信號(hào)通路及其與MIRI的關(guān)系 AMPK是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，也是調(diào)控生物能量代謝的關(guān)鍵因素，其一般由較低的細(xì)胞能量狀態(tài)激活，激活后的AMPK可被催化生成ATP并抑制ATP消耗，從而保持細(xì)胞能量的相對(duì)平衡。此外，AMPK還可以監(jiān)控線粒體功能和細(xì)胞能量狀態(tài)，同時(shí)通過增加細(xì)胞內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）而提高依賴NAD+的沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）的活性，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)作用。研究發(fā)現(xiàn)，AMPK和SIRT1可調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α）活性并上調(diào)其表達(dá)，進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激；此外，AMPK信號(hào)通路在線粒體生物合成、能量代謝過程中具有至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用［10-12］，其是多種人類疾病的潛在靶點(diǎn)［13-14］。在心血管系統(tǒng)中，激活A(yù)MPK可通過減少心肌細(xì)胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞自噬、減輕氧化應(yīng)激、改善缺血后心肌恢復(fù)等多個(gè)途徑而對(duì)MIRI發(fā)揮保護(hù)作用［15-16］。因此，AMPK信號(hào)通路可能是抗MIRI的重要途徑。

1.2 通過AMPK信號(hào)通路減輕MIRI的苷類中藥單體

1.2.1 田薊苷 香青蘭屬于維吾爾藥，田薊苷是香青蘭總黃酮中的主要有效成分。郭新紅等［17］通過結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支制備MIRI模型，結(jié)果顯示，田薊苷可明顯提高M(jìn)IRI模型大鼠超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶活性，減少其心肌酶的釋放，且呈現(xiàn)出一定的劑量-效應(yīng)關(guān)系。LI等［18］研究證實(shí)，田薊苷能有效提高大鼠AMPK、SIRT1、PGC-1α的mRNA和磷酸化AMPK、SIRT1、PGC-1α、核呼吸因子1（nuclar respiratory factor-1，NRF-1）、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A、叉頭轉(zhuǎn)錄因子O1（forkhead box O1，F(xiàn)OXO1）蛋白及ATP、NAD+水平，降低二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）、一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、丙二醛（malonaldehyde，MDA）水平及AMP/ATP比值，增強(qiáng)SOD活性，從而減輕心肌梗死嚴(yán)重程度。

上述研究表明，AMPK信號(hào)通路可能是田薊苷減輕MIRI的關(guān)鍵途徑。

1.2.2 梔子苷 梔子苷是梔子中的重要有效成分，具有抗炎、保護(hù)心血管系統(tǒng)等作用［19］。LI等［20］研究顯示，AMPK信號(hào)通路是梔子苷介導(dǎo)NLRP3炎性小體在MIRI期間發(fā)揮心臟保護(hù)作用的關(guān)鍵信號(hào)通路，研究者通過結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支制備MIRI模型，結(jié)果顯示，梔子苷通過降低NLRP3炎性小體活性、抑制caspase-1和白介素（interleukin，IL）-1β的激活、促進(jìn)磷酸化AMPK表達(dá)而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)并增加心肌細(xì)胞活力的效果，從而減輕MIRI，提示激活A(yù)MPK信號(hào)通路是減輕MIRI的關(guān)鍵機(jī)制。蔡智慧等［21］通過結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支制備MIRI模型，并給予梔子苷治療，結(jié)果顯示，梔子苷可有效降低MIRI模型大鼠凋亡蛋白p53、Bax水平，抑制心肌細(xì)胞凋亡，抵抗心肌再灌注損傷；此外，梔子苷還可以有效抑制MIRI引起的ROS水平升高，從而緩解氧化應(yīng)激，進(jìn)而發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用。

綜上，AMPK信號(hào)通路是梔子苷減輕MIRI的重要途徑。

1.2.3 其他 研究表明，金盞花苷E、紅景天苷等多種苷類中藥單體也可以通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路而減輕MIRI［22-23］。

2 JAK/STAT信號(hào)通路

2.1 JAK/STAT信號(hào)通路及其與MIRI的關(guān)系 JAK是一種非受體型蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，其家族成員包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，Tyk2）［24］，其中JAK1、JAK2、Tyk2在結(jié)構(gòu)上基本均有7個(gè)高度保守的Janus激酶同源結(jié)構(gòu)域，其中Janus激酶同源1結(jié)構(gòu)域具有激活自身磷酸化所需的基因序列，能夠調(diào)節(jié)激酶活性且為STAT提供結(jié)合位點(diǎn)，而STAT是通路的下游調(diào)節(jié)蛋白，也是保護(hù)心臟的關(guān)鍵蛋白［25］。JAK/STAT信號(hào)通路是由相應(yīng)質(zhì)膜受體相互結(jié)合后初始激活的，之后結(jié)合受體進(jìn)行二聚化并與細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)的JAK相連接，進(jìn)而激活其生物活性；JAK相互靠近產(chǎn)生的轉(zhuǎn)磷酸化糖蛋白130受體與STAT蛋白結(jié)合并使STAT蛋白發(fā)生磷酸化；最后，JAK與STAT蛋白兩兩結(jié)合形成同二聚體或異二聚體后進(jìn)入細(xì)胞核，并與相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合，從而調(diào)節(jié)下游基因轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而調(diào)控多項(xiàng)細(xì)胞生命活動(dòng)［23-27］。

研究表明，JAK/STAT信號(hào)通路可參與心肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等各項(xiàng)生命活動(dòng)，其在心血管疾病的發(fā)生過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［28］。蘇燕勝等［29］研究發(fā)現(xiàn)，JAK2-STAT3信號(hào)通路被激活后會(huì)抑制促炎因子IL-6和腫瘤壞死因子α（tumornecrosis factor α，TNF-α）的表達(dá)并促進(jìn)抗炎因子IL-10的表達(dá)，從而抑制心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)、減輕MIRI。KALOGERIS等［30］研究指出，線粒體中的ROS水平升高是MIRI心肌細(xì)胞凋亡增加的關(guān)鍵。劉勝中等［31］實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，JAK2-STAT3信號(hào)通路可以通過上調(diào)熱激蛋白70（heat shock protein 70，HSP-70）的表達(dá)而增強(qiáng)SOD的活性，導(dǎo)致氧自由基ROS的生成減少，從而減輕氧化應(yīng)激損傷及MIRI。此外，還有研究顯示，JAK2-STAT3信號(hào)通路可以通過上調(diào)抑凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達(dá)及下調(diào)caspase-3、Bcl-2蛋白相關(guān)X蛋白（Bcl-2associated X protein，Bax）和Bcl-2蛋白拮抗劑（Bcl-2 antagonist/killer，Bak）的表達(dá)等多條途徑而達(dá)到抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用［32-33］。

2.2 通過JAK/STAT信號(hào)通路減輕MIRI的苷類中藥單體

2.2.1 圣草次苷 圣草次苷是檸檬果實(shí)的有效提取物，具有減輕氧化應(yīng)激損傷、降血脂等作用。血清心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、肌紅蛋白（myoglobin，Mb）、磷酸肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）是衡量心肌細(xì)胞損傷程度的經(jīng)典指標(biāo)［34］。李麗麗等［35］使用圣草次苷對(duì)大鼠進(jìn)行預(yù)處理，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，圣草次苷中、高劑量組大鼠血清cTnI、Mb、CK-MB水平明顯降低，心功能指標(biāo)、心肌細(xì)胞變性及炎癥浸潤(rùn)情況明顯改善，促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β水平及JAK2/STAT3信號(hào)通路磷酸化水平明顯降低，同時(shí)心肌損傷得到了較大程度的改善，推測(cè)圣草次苷可以通過調(diào)節(jié)JAK/STAT信號(hào)通路而減輕MIRI。

2.2.2 黃芩苷 黃芩苷是從中藥黃芩中提取的有效成分。BAI等［36］研究表明，黃芩苷可以通過促進(jìn)一氧化氮釋放而保護(hù)MIRI模型大鼠心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞（cardiac microvascular endothelialcells，CMECs）。XU等［37］研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，黃芩苷可改善缺血/再灌注損傷大鼠心臟功能，下調(diào)心肌組織中JAK、STAT蛋白表達(dá)水平，降低MIRI后caspase-3、磷酸化JAK、磷酸化STAT、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、IL-1β水平，增加Bcl-2/Bax比值，說(shuō)明黃芩苷能通過JAK/STAT信號(hào)通路抑制MIRI誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，減弱心肌炎癥反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。

JAK/STAT信號(hào)通路是經(jīng)典的抗MIRI途徑，隨著對(duì)中藥苷類有效成分的深入研究，其或許成為中藥苷類有效成分發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用的新靶點(diǎn)。

3 Nrf2/ARE/HO-1信號(hào)通路

3.1 Nrf2/ARE/HO-1信號(hào)通路及其與MIRI的關(guān)系 Nrf2/ARE/HO-1信號(hào)通路是重要的內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激通路，廣泛分布于心血管系統(tǒng)［38］。Nrf2是內(nèi)源性抗氧化因子，可調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡、自噬等，進(jìn)而發(fā)揮抗心肌細(xì)胞損傷的作用；ARE是機(jī)體的一個(gè)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)元件；HO-1是誘導(dǎo)型應(yīng)激反應(yīng)蛋白之一。機(jī)體的細(xì)胞在接觸到多種氧化應(yīng)激刺激時(shí)，Nrf2被激活并從Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein-1，Keap1）中解離出來(lái)，進(jìn)而進(jìn)入對(duì)應(yīng)的細(xì)胞核中，與肌腱纖維瘤蛋白（muscle- aponeurotic fibrosarcoma protein，Maf）以異二聚體形式結(jié)合后再與ARE結(jié)合，進(jìn)而啟動(dòng)二相酶基因的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)控谷胱甘肽、HO-1等一系列酶，起到抵抗多種內(nèi)/外源刺激產(chǎn)生的氧化應(yīng)激損傷的作用［39-41］。KHANDERAO等［42］研究表明，TNF-α可以激活Nrf2，提高谷胱甘肽濃度，并通過Nrf2/ARE/HO-1信號(hào)通路介導(dǎo)心肌細(xì)胞保護(hù)作用。朱曉潔等［43］利用鈷原卟啉對(duì)大鼠進(jìn)行預(yù)處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鈷原卟啉通過誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中具有抗氧化活性的應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白HO-1的過表達(dá)而對(duì)損傷心肌細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用，分析其機(jī)制與Nrf2信號(hào)通路相關(guān)。LI等［44］研究發(fā)現(xiàn)，過氧化氫誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷與Nrf2信號(hào)通路密切相關(guān)，故推測(cè)Nrf2/ARE/HO-1信號(hào)通路是抗MIRI的重要途徑之一。

3.2 通過Nrf2/ARE/HO-1信號(hào)通路減輕MIRI的苷類中藥單體

3.2.1 漢黃芩苷 漢黃芩苷是從中藥黃芩中提取的有效化合物，其可以通過抑制MIRI后細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)而起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。李冰冰等［45］研究發(fā)現(xiàn)，在漢黃芩苷的干預(yù)下，缺血/再灌注損傷大鼠Nrf2、HO-1蛋白表達(dá)水平明顯增加，提示漢黃芩苷可能通過激活Nrf2而誘導(dǎo)其下游基因HO-1的表達(dá)，進(jìn)而提高心臟的抗氧化能力，減輕心肌再灌注誘發(fā)的氧化應(yīng)激損傷；研究者采用HO-1活性抑制劑鋅原卟啉Ⅸ抑制HO-1后發(fā)現(xiàn)，漢黃芩苷組大鼠氧化應(yīng)激水平增高，心肌再灌注誘導(dǎo)的心肌損傷加重，提示漢黃芩苷通過激活Nrf2信號(hào)通路而減輕MIRI。

3.2.2 紅景天苷 中藥紅景天多見于高寒地區(qū)，有較強(qiáng)的抗氧化作用，紅景天苷是其主要有效提取物。目前研究表明，紅景天苷不僅具有抗氧化作用，在MIRI中也具有較好的調(diào)節(jié)作用［46］。SOD為體內(nèi)重要的抗氧化酶，具有減少自由基的作用。王秋靜等［47］通過結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支的方法制備MIRI模型，結(jié)果顯示，紅景天苷可減少肌酸激酶（creatine Kinase，CK）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate amino transferase，AST）的釋放及ROS的生成，降低MDA水平，增加血清SOD、一氧化氮合酶的活性和一氧化氮水平，并在心肌組織中通過降低caspase-3活性而抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而減輕再灌注引起的心肌損傷；進(jìn)一步研究證實(shí)，MIRI模型大鼠心肌組織中磷酸化Nrf2水平降低，進(jìn)一步證實(shí)紅景天苷可能通過激活Nrf2信號(hào)通路而保護(hù)MIRI模型大鼠的心肌組織。

3.2.3 橙皮苷 橙皮苷是柑橘屬植物果實(shí)中的有效提取物，目前研究表明，橙皮苷具有抗心肌缺血、抗心肌重構(gòu)、抗心律失常等作用［48］。馬振旺等［49］研究發(fā)現(xiàn)，橙皮苷能有效降低2型糖尿病模型大鼠血清LDH和CK-MB水平，改善心肌細(xì)胞代謝，上調(diào)抗氧化酶SOD的活性和GSH水平，抑制MDA和四羥基壬烯表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗氧化作用；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，橙皮苷能有效上調(diào)SIRT1、Nrf2和HO-1蛋白的表達(dá)水平，但當(dāng)SIRT1抑制劑發(fā)揮作用時(shí)，橙皮苷對(duì)相關(guān)蛋白的調(diào)控作用和抗氧化應(yīng)激作用被抑制，提示Nrf2/SIRT1/HO-1信號(hào)通路可能是橙皮苷減輕MIRI的途徑之一。

3.2.4 蒙花苷 蒙花苷是一種多見于中藥野菊花、密蒙花等植物中的天然中藥單體，具有調(diào)節(jié)血壓、減少肝臟疾病發(fā)生、預(yù)防癌癥等作用［50-51］。于倩［52］實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，蒙花苷預(yù)處理可有效提高心肌細(xì)胞存活率，降低LDH、caspase-3水平，并上調(diào)心肌細(xì)胞中Nrf2磷酸化水平，提示蒙花苷對(duì)心肌的保護(hù)作用可能與Nrf-2信號(hào)通路有關(guān)。

3.2.5 其他 研究表明，有多種苷類單體均通過Nrf2信號(hào)通路發(fā)揮抗氧化作用，如金絲桃苷通過Nrf2信號(hào)通路介導(dǎo)抗氧化蛋白HO-1的表達(dá)，進(jìn)而減輕氧化性損傷［53］。

綜上，Nrf2/ARE/HO-1信號(hào)通路或可能成為中藥苷類有效成分減輕MIRI的重要途徑。

4 PI3K/Akt信號(hào)通路

4.1 PI3K/Akt信號(hào)通路及其與MIRI的關(guān)系 PI3K是參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡及過氧化氫酶產(chǎn)生等生命活動(dòng)的信號(hào)傳導(dǎo)分子，其由催化亞基p110和調(diào)節(jié)亞基p85構(gòu)成，具有絲氨酸/蘇氨酸激酶和磷脂酰肌醇激酶的活性［54］。Akt是PI3K/Akt信號(hào)通路的重要樞紐，在胞外信號(hào)分子的作用下，激活的PI3K能使Akt磷酸化，進(jìn)而作用于糖原合成酶激酶3β、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因相關(guān)啟動(dòng)子、caspase-9、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等下游靶點(diǎn)，從而發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖等作用［55-56］。

PI3K/Akt信號(hào)通路與心血管疾病密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt信號(hào)通路可以通過調(diào)控其下游靶點(diǎn)而促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖、減緩心肌細(xì)胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)等，進(jìn)而減輕MIRI［57］。線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）是引起心肌細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵物質(zhì)，磷酸化Akt將糖原合成酶激酶-3β磷酸化后可抑制mPTP的開放，并上調(diào)抗凋亡因子Bcl-2，下調(diào)凋亡因子Bax、caspase-9等，從而減少心肌細(xì)胞的凋亡，同時(shí)PI3K/Akt信號(hào)通路可上調(diào)抑制蛋白NF-κB的表達(dá)，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕心肌損傷［54，58-59］。哺乳動(dòng)物是Akt的重要下游靶點(diǎn)之一，在細(xì)胞自噬過程中具有負(fù)調(diào)控作用，且能降低炎性遞質(zhì)對(duì)心肌細(xì)胞的損傷［60］。綜上，PI3K/Akt信號(hào)通路在減輕MIRI方面發(fā)揮著重要作用。

4.2 通過PI3K/Akt信號(hào)通路減輕MIRI的苷類中藥單體 三七皂苷R1（notoginsenoside R1，NGR1）是三七的特有成分，已被證實(shí)對(duì)多種組織和器官具有保護(hù)作用［61］。胡婷［62］研究發(fā)現(xiàn)，NGR1可以通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路而降低Bax表達(dá)，上調(diào)Bcl-2表達(dá)，減少線粒體mPTP開放，抑制線粒體釋放細(xì)胞色素C、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子及caspase-9、caspase-3等凋亡相關(guān)蛋白的活化，從而抑制線粒體途徑的凋亡反應(yīng)，保護(hù)心肌細(xì)胞，減輕MIRI；而PIK3抑制劑Y294002可使NGR1對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用消失，推測(cè)NGR1可能通過調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路而抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮抗MIRI的作用。

此外，還有研究表明，亞麻木酚素、七葉膽苷、黃芪皂苷、梔子苷等也能通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路而減輕MIRI［63-67］。

5 其他信號(hào)通路

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路分為ERK、JNK和p38三個(gè)分支，其在調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)炎癥因子產(chǎn)生等過程中起到至關(guān)重要的作用［68-78］。陽(yáng)飛等［79］通過構(gòu)建MIRI模型大鼠發(fā)現(xiàn)，積雪草苷能通過抑制MAPK信號(hào)通路而下調(diào)Bax/Bcl2、磷酸化ERK1/2/ERK1/2比值和磷酸化p38 MAPK/p38 MAPK比值，抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減輕MIRI。

SIRT1是一種去乙?；福淠芡ㄟ^調(diào)控抗氧化應(yīng)激和促凋亡因子而保護(hù)心肌細(xì)胞，且其下游蛋白FOXO1的低表達(dá)在抗氧化應(yīng)激損傷中具有重要作用［80-81］。王國(guó)濤等［82］通過構(gòu)建MIRI模型大鼠發(fā)現(xiàn)，松果菊苷可使大鼠體內(nèi)SIRT1蛋白表達(dá)水平升高、FOXO1蛋白表達(dá)水平降低，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用；而SIRT1抑制劑EX527可逆轉(zhuǎn)上述作用，表明松果菊苷可能通過激活SIRT1信號(hào)通路而抑制FOXO1蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減輕MIRI。

Toll樣受體4（Toll like recepter 4，TLR4）是存在于細(xì)胞表面的天然免疫受體，與心肌缺血壞死釋放的內(nèi)源性因子結(jié)合后能激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB），進(jìn)而促進(jìn)IL、腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor，TNF）等炎性因子的生成，且炎性因子與TLR4結(jié)合后可進(jìn)一步放大炎癥信號(hào)，進(jìn)而產(chǎn)生“炎癥瀑布”級(jí)聯(lián)反應(yīng)［83］。胡黃連苦苷是從胡黃連中分離出的一種苷類單體，張博方等［84］研究結(jié)果顯示，胡黃連苦苷能抑制心肌組織中TLR-4受體和NF-κB的表達(dá)，進(jìn)而抑制促炎因子IL-6、TNF-α的表達(dá)，提示胡黃連苦苷可能通過TLR-4信號(hào)通路發(fā)揮減輕MIRI的作用。

6 小結(jié)與展望

目前，西藥治療MIRI的效果有限，且長(zhǎng)期使用西藥還存在較高的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而中藥因具有多靶點(diǎn)、多途徑、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)而受到臨床的廣泛關(guān)注，筆者通過分析、總結(jié)既往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，苷類中藥有效提取成分可以通過調(diào)控AMPK、JAK/STAT、Nrf2/ARE/HO-1、PI3K/Akt等信號(hào)通路而發(fā)揮抗心肌氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)等作用，從而達(dá)到減輕MIRI的效果。但現(xiàn)有研究仍存在一定局限性：首先，現(xiàn)有研究多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，且實(shí)驗(yàn)方法較單一；其次，中藥種類繁多，而目前研究多集中在部分已證實(shí)有效的苷類中藥有效提取物方面，且中醫(yī)講究辨證論治及整體治療觀念，當(dāng)下針對(duì)多靶點(diǎn)、多成分的復(fù)方制劑的研究相對(duì)較少。未來(lái)，隨著技術(shù)不斷突破及更多高質(zhì)量研究成果的發(fā)表，相信會(huì)發(fā)現(xiàn)更多苷類中藥有效提取物在減輕MIRI中的價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)：張?jiān)?、劉建和進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；張?jiān)?、陳嘉敏、盧圣花、胡雅琪進(jìn)行文章的可行性分析；張?jiān)?、陳嘉敏進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；盧圣花、胡雅琪進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；張?jiān)钭珜?、修訂論文；劉建和?fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。