免疫檢查點(diǎn)抑制劑致孤立性促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏癥患者的臨床特征分析

竺晶 謝驥 胡曉霞

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是一種新型的抗腫瘤藥物，包括細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡-1（programmed cell death-1，PD-1）、程序性細(xì)胞死亡-1 配體（programmed cell deathligand 1，PD-L1）抑制劑，ICIs 已被證明在肺癌、惡性黑色素瘤等多種惡性腫瘤中有效[1]。ICIs 可導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的發(fā)生，最常見的內(nèi)分泌irAEs 為甲狀腺功能減退（14.14%），其次為腎上腺皮質(zhì)功能不全（11.66%）、垂體炎（10.99%）[2]。孤立性促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏癥（isolated adrenocorticotropic hormone deficiency，IAD）是垂體功能減退的一種類型，當(dāng)垂體功能減退僅表現(xiàn)為促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）缺乏時(shí)，稱為IAD[3]。IAD 可引起腎上腺危象而危及患者生命，早期診斷對(duì)延長患者生存期至關(guān)重要。本文通過收集ICIs 導(dǎo)致IAD 的臨床病例報(bào)道，總結(jié)IAD 患者的臨床特征，為早期發(fā)現(xiàn)ICIs 導(dǎo)致的內(nèi)分泌irAEs 提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

截至2022 年7 月檢索萬方、維普、中國知網(wǎng)、Pub-Med、Web of Science、Embase、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：孤立性促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏癥、孤立性ACTH 缺乏癥、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、免疫治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、PD-1 抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4 抑制劑。英文檢索詞：isolated adrenocorticotropic hormone deficiency、isolated ACTH deficiency、secondary adrenal insufficiency、immunotherapy、immune checkpoint inhibitors、anti-programmed cell death protein-1、anti-programmed death-ligand 1、anti-cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4。所有文獻(xiàn)均由兩位研究人員獨(dú)立審閱，意見分歧通過討論解決。共納入54 篇文獻(xiàn)，70 例患者中男性51 例、女性19 例，男女比為2.68∶1.00?；颊吣挲g為34～87 歲，平均年齡（64.17±11.33）歲。根據(jù)IAD 患者藥物使用情況進(jìn)行分組，70 例患者分為單藥治療組64 例和聯(lián)合治療組6 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）文獻(xiàn)類型為病例報(bào)道；2）使用ICIs 治療的惡性腫瘤患者，明確診斷為IAD，且IAD 的發(fā)生與ICIs 相關(guān)；3）臨床病例資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）僅以會(huì)議摘要形式發(fā)表，數(shù)據(jù)不全的；2）患者在過去6 個(gè)月內(nèi)接受過糖皮質(zhì)激素治療；3）不同數(shù)據(jù)庫中重復(fù)出現(xiàn)。

1.2 臨床資料收集

收集IAD 患者的性別、年齡、國籍、腫瘤類型、ICIs 種類、發(fā)生IAD 的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果、治療轉(zhuǎn)歸情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)變量的正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)采用±s表示，不符合正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)采用中位數(shù)表示。符合正態(tài)分布變量的多組間比較采用方差分析，非參數(shù)變量多組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)，率的比較采用χ2或Fisher 精確檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

納入文獻(xiàn)的篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 IAD 患者一般情況

患者國籍、腫瘤類型及藥物使用種類見表1。

表1 70 例IAD 患者的一般情況

2.3 IAD 臨床特征及治療轉(zhuǎn)歸

單藥治療組64 例患者中，PD-1 抑制劑治療組61 例、PD-L1 抑制劑治療組3 例，聯(lián)合治療組患者為6 例。PD-1 抑制劑治療組平均年齡為（65.1±11.2）歲，PD-L1 抑制劑組為（66.0±3.6）歲，聯(lián)合治療組為（53.8±10.5）歲。各組患者臨床特征見表2。

表2 不同分組情況下70 例IAD 患者的臨床特征

2.3.1 IAD 發(fā)生時(shí)間 不同種類的ICIs 從開始使用到出現(xiàn)IAD 的時(shí)間不同，PD-1 抑制劑的IAD 發(fā)生時(shí)間為27～510 天，中位時(shí)間為180.0 天；PD-L1 抑制劑的為147～392 天，中位時(shí)間364.0 天；PD-1 抑制劑聯(lián)合CTLA-4 抑制劑的為7～259 天，中位時(shí)間87.5 天。停藥后共12 例發(fā)生IAD，發(fā)生時(shí)間為7～210 天。

2.3.2 IAD 的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)影響 PD-1 抑制劑治療組低鈉血癥發(fā)生率為59.0%（36/61），低血糖發(fā)生率為16.4%（10/61），嗜酸性粒細(xì)胞升高發(fā)生率為19.7%（12/61）；PD-L1 抑制劑治療組無低鈉血癥、低血糖發(fā)生，嗜酸性粒細(xì)胞升高發(fā)生率為100%（3/3）；聯(lián)合治療組低鈉血癥發(fā)生率為50.0%（3/6），低血糖、嗜酸性粒細(xì)胞升高發(fā)生率均為33.3%（2/6）。PD-1 抑制劑治療組和PD-L1 抑制劑治療組患者的垂體MR 檢查異常的發(fā)生率分別為18.0%（11/61）和33.3%（1/3），聯(lián)合治療組的垂體MR 檢查正常。

2.3.3 IAD 臨床表現(xiàn) IAD 患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，其中81.4%（57/70）患者存在乏力、疲勞，70.0%（49/70）患者存在惡心、嘔吐、納差、食欲減退，2.9%（2/70）患者表現(xiàn)為呼吸困難（表3）。

表3 70 例IAD 患者的臨床表現(xiàn)

2.3.4 IAD 合并其他內(nèi)分泌疾病 30.0%（21/70）IAD患者合并ICIs 導(dǎo)致的甲狀腺疾病，其中52.4%（11/21）合并原發(fā)性甲狀腺功能減退癥，47.6%（10/21）合并甲狀腺炎后甲狀腺功能減退癥。7.1%（5/70）患者合并糖尿病酮癥酸中毒，1.4%（1/70）患者合并高鉀血癥、代謝性酸中毒，2.9%（2/70）患者合并高鈣血癥。

2.3.5 IAD 治療及轉(zhuǎn)歸 所有患者均接受糖皮質(zhì)激素替代治療，臨床癥狀均得到改善。

3 討論

ICIs 通過激活抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，抑制腫瘤生長、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，但其在靶向調(diào)控途徑的同時(shí)也會(huì)破壞外周免疫的穩(wěn)態(tài)，從而造成免疫相關(guān)性疾病[4]。ICIs相關(guān)垂體炎的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為CTLA-4抑制劑可誘發(fā)對(duì)垂體前葉的Ⅱ型超敏反應(yīng)，從而影響垂體功能[5]。垂體炎可部分恢復(fù)，也可能發(fā)展為IAD[6]。

肺癌患者行PD-1 抑制劑治療后，垂體irAEs 發(fā)生率為3.7%，且均為IAD[7]。與僅使用PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療相比，ICIs 聯(lián)合治療發(fā)生IAD 的風(fēng)險(xiǎn)升高[8]。Percik 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合伊匹木單抗治療有更高的IAD 風(fēng)險(xiǎn)，但伊匹木單抗單藥治療的患者均未出現(xiàn)IAD。本研究同樣未發(fā)現(xiàn)伊匹木單抗單藥治療導(dǎo)致IAD 的患者，IAD 大多發(fā)生在PD-1 抑制劑治療的患者中，最常見的為納武利尤單抗。

本研究發(fā)現(xiàn)IAD 患者以男性為主，與Iglesias 等[10]研究結(jié)果相一致。使用ICIs 治療的常見腫瘤類型中男性占大多數(shù)[6]，而垂體炎在男性中更為多見[11]，可能與男性占比高有關(guān)。本研究使用ICIs 的患者發(fā)生IAD 時(shí)間最短為7 天，最長為510 天，Kanie 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，ICIs 導(dǎo)致垂體炎的患者中，聯(lián)合治療的平均時(shí)間為9.0 周（63.0 天）、PD-1 抑制劑治療的平均時(shí)間為20.5 周（143.5 天）、PD-L1 抑制劑治療的平均時(shí)間為54.0 周（378.0 天），與本研究中的PD-1 抑制劑聯(lián)合CTLA-4 抑制劑治療發(fā)生IAD 的時(shí)間為87.5 天、PD-1 抑制劑為180.0 天、PD-L1 抑制劑為364.0 天的結(jié)果相似。本研究中12 例患者在停藥7～210 天后發(fā)生IAD，提示ICIs 在停藥后仍會(huì)對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生影響，不能忽視停藥后患者的皮質(zhì)醇、ACTH 監(jiān)測，應(yīng)進(jìn)行隨訪時(shí)間>6 個(gè)月。IAD 患者的臨床表現(xiàn)無特異性，通過臨床表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)IAD 難度較大。本研究發(fā)現(xiàn)，有患者以腹痛或呼吸困難為首發(fā)癥狀，補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素后癥狀緩解。因此在接受ICIs 治療的患者存在腹痛、呼吸困難等癥狀時(shí)，也應(yīng)考慮是否有IAD 的可能性。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在PD-1 抑制劑及與PD-1 抑制劑聯(lián)合治療中，有超過50%的IAD 患者存在低鈉血癥。Cho 等[13]研究顯示，低鈉血癥可作為IAD 的預(yù)測因子。本研究中PD-L1 抑制劑治療的患者均有嗜酸性粒細(xì)胞升高。Yamada 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，ICIs 誘導(dǎo)的垂體功能減退在出現(xiàn)臨床癥狀前，已存在嗜酸性粒細(xì)胞增多，可能與血漿皮質(zhì)醇水平的下降相關(guān)，嗜酸性粒細(xì)胞升高可作為垂體功能減退的早期預(yù)測指標(biāo)。因此，在ICIs 治療過程中，若存在低鈉血癥或嗜酸性粒細(xì)胞升高，需警惕IAD 的可能性，垂體MR 檢查正常并不能排除垂體炎，仍需進(jìn)行垂體激素檢測。

IAD 患者的治療推薦使用生理劑量糖皮質(zhì)激素，一般需要終生治療。Thapi 等[15]曾報(bào)道1 例ICIs 導(dǎo)致繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退患者，激素替代治療5個(gè)月后停藥，停藥后監(jiān)測皮質(zhì)醇、ACTH 恢復(fù)正常。因此建議加強(qiáng)對(duì)IAD 患者的隨訪，根據(jù)激素水平及臨床癥狀決定是否可停用糖皮質(zhì)激素治療，停用激素治療需慎重，以避免腎上腺危象的發(fā)生。

綜上所述，ICIs 可導(dǎo)致IAD 的發(fā)生，聯(lián)合治療具有更高的IAD 誘發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。IAD 可發(fā)生在ICIs 治療過程中或停藥后，聯(lián)合CTLA-4 治療的患者發(fā)生IAD 時(shí)間最短。IAD 患者缺乏特異性臨床表現(xiàn)，個(gè)別患者可能僅表現(xiàn)為腹痛或呼吸困難。早期診斷ICIs 誘導(dǎo)的IAD 對(duì)及時(shí)啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素替代治療和預(yù)防腎上腺危象具有重要的臨床意義。對(duì)于接受ICIs 治療的患者，尤其是男性患者，需密切關(guān)注血鈉及嗜酸性粒細(xì)胞變化，早期診斷，早期治療，避免發(fā)展成嚴(yán)重的irAEs，危及生命。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的利益沖突。