宮頸癌腦轉(zhuǎn)移診治研究進(jìn)展

羅 丹,孔為民

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院婦瘤科,北京 100006)

2022年,宮頸癌導(dǎo)致了中國約6.1萬人死亡,是全球女性癌癥死亡的第四大原因[1-2]。晚期宮頸癌常通過血液進(jìn)行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。子宮頸癌腦轉(zhuǎn)移較少見,通常于疾病后期出現(xiàn),并且預(yù)后不良。臨床宮頸癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為0.4%～2.3%,尸檢報告顯示宮頸癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為3%～10%[3-4]。從宮頸癌原發(fā)病灶診斷到發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的時間跨度較大,文獻(xiàn)報道最短間隔時間為5周,最長達(dá)7年半,大多數(shù)病例發(fā)生于診斷宮頸癌后約1.5～2年[5]。隨著多種治療方式的進(jìn)步,婦科癌癥患者的生存期較前有所延長,有關(guān)宮頸癌腦轉(zhuǎn)移的報道越來越多,這種病變已成為人們關(guān)注的焦點。本文主要對宮頸癌顱腦轉(zhuǎn)移的臨床特點、診斷、治療及預(yù)后方面研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 臨床特點

一般來說,腦轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)取決于病變的部位,頭痛、偏癱、面癱和癲癇發(fā)作是腦轉(zhuǎn)移最常見的癥狀和體征,幾乎所有患者都有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[6]。轉(zhuǎn)移性腫瘤和(或)周圍組織水腫往往是導(dǎo)致神經(jīng)癥狀的原因。顱內(nèi)水腫由于顱內(nèi)壓增高導(dǎo)致視神經(jīng)乳頭水腫,也是腦腫瘤的常見癥狀[7]。宮頸癌腦轉(zhuǎn)移患者常伴有顱外器官的轉(zhuǎn)移性擴散,其中肺部和胸部轉(zhuǎn)移最常見。宮頸癌腦轉(zhuǎn)移的機制可能是通過血行擴散,首先到肺,然后到腦部。超過80%的腦轉(zhuǎn)移位于腦幕上區(qū)域,這可能與該區(qū)域的血管和空間特征有關(guān)。此外,腦膜轉(zhuǎn)移、彌漫性顱內(nèi)轉(zhuǎn)移、鞍區(qū)、視神經(jīng)等部位轉(zhuǎn)移也有報道。

腦轉(zhuǎn)移多見于分化較差的子宮頸腫瘤。Weed等研究了15例宮頸小細(xì)胞未分化癌患者的臨床數(shù)據(jù),提出小細(xì)胞未分化癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可能增加[8]。最近巴西一項臨床研究納入了3397例宮頸癌患者,結(jié)果表明非鱗狀組織學(xué)腫瘤類型是宮頸癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨立危險因素[9]。

2 診斷

當(dāng)宮頸癌或有宮頸癌病史的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時,臨床醫(yī)生需警惕宮頸癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生可能。宮頸癌腦轉(zhuǎn)移的診斷主要根據(jù)上述臨床癥狀及輔助檢查,其中輔助檢查依賴于影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢查。2018年修訂宮頸癌FIGO分期后,MRI在宮頸癌分期中起到了重要的作用。MRI是腦轉(zhuǎn)移腫瘤治療前后評估的首選影像檢查方法[10]。宮頸癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的MRI常表現(xiàn)為不同程度強化的實性病變,周圍水腫。近年來,正電子發(fā)射斷層掃描(Positron Emission Computed Tomography,PET-CT)是確定任何遠(yuǎn)處病變部位的最敏感的無創(chuàng)性檢查,可評估其他部位有無病灶。標(biāo)記氨基酸示蹤劑的PET-CT在腫瘤復(fù)發(fā)病灶中多呈高代謝。目前由于婦科腫瘤患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率非常低,對于宮頸癌患者治療后的隨訪和檢測,美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)發(fā)布的指南并不推薦常規(guī)腦成像檢查[11]。病理檢查是宮頸癌腦轉(zhuǎn)移診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但臨床上并非所有患者都能進(jìn)行病理檢查。對于無法進(jìn)行病理檢查的可疑腦轉(zhuǎn)移患者,主要通過臨床癥狀及體征結(jié)合影像學(xué)檢查、相關(guān)腫瘤標(biāo)志物等指標(biāo)綜合診斷。研究表明,采用不同診斷策略評估有相似的無進(jìn)展和總體生存結(jié)果[12],因此在大多數(shù)宮頸癌患者的隨訪過程中,應(yīng)對臨床表現(xiàn)進(jìn)行細(xì)致評估,以及時發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 治療

目前宮頸癌腦轉(zhuǎn)移沒有統(tǒng)一的治療方案,主要包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療及免疫治療。治療方案的選擇往往基于患者的臨床狀態(tài)、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、腫瘤大小和其他器官的轉(zhuǎn)移灶。

3.1 手術(shù)治療 對于一般情況較好的患者,轉(zhuǎn)移病灶為顱內(nèi)單發(fā)或鄰近多發(fā)性病灶、診斷不明確或病灶轉(zhuǎn)移至關(guān)鍵部位危及生命的情況下可選擇手術(shù)治療。盡管隨著科技的發(fā)展,手術(shù)技術(shù)越來越先進(jìn),但單靠手術(shù)治療腦轉(zhuǎn)移并不足以實現(xiàn)局部控制[13]。為了促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的局部控制,輔助放療是一種可選擇的治療策略。

3.2 放療

3.2.1 全腦放療(whole brain radiotherapy,WBRT) 自20世紀(jì)中期以來,WBRT已被用于治療腦轉(zhuǎn)移腫瘤的患者。對于不相鄰、多發(fā)或不能手術(shù)的患者,通常采用姑息性全腦放療。NCCN提出WBRT治療腦轉(zhuǎn)移適用于以下情況:(1)彌散性全身性疾病的有限腦轉(zhuǎn)移,并且能選擇的系統(tǒng)性治療有限;(2)患有新診斷或穩(wěn)定的全身性疾病的有限腦轉(zhuǎn)移;(3)廣泛性腦轉(zhuǎn)移[14]。目前WBRT的劑量在20～40Gy之間分5～20次照射,常用標(biāo)準(zhǔn)方案包括30Gy分10次或37.5Gy分15次照射。對于預(yù)后不良患者,可選擇單次劑量20Gy分5次照射[15]。

3.2.2 立體定向放射外科(Stereotactic radiosurgery,SRS) SRS為腦轉(zhuǎn)移瘤提供了一種較好的微創(chuàng)消融治療選擇。對于病變較小、不需手術(shù)的無癥狀患者或存在手術(shù)禁忌證的患者,接受SRS治療避免了手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。對于這些患者,選擇SRS往往更合適。對于有限的腦轉(zhuǎn)移病灶,與SRS+WBRT相比,單獨SRS具有相同總生存期(overall survival,OS),較好的認(rèn)知功能保留和更高的生活質(zhì)量。因此,對于接受SRS治療的患者,不建議常規(guī)添加WBRT[14]。SRS使用的最大劑量應(yīng)根據(jù)腫瘤體積而定,單次SRS治療時劑量范圍為15～24Gy。對于較大腫瘤,可考慮分多次治療,最常見劑量為27Gy分3次和30Gy分5次。

3.3 化療 對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移和伴有其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者,化療可能能有效控制兩種類型的轉(zhuǎn)移[7]。此外,化療可作為復(fù)發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者的選擇之一。有學(xué)者認(rèn)為,血腦屏障穿透性差是影響化療療效的一大問題。也有部分學(xué)者認(rèn)為,在惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移過程中血腦屏障已經(jīng)受損,形成了化療藥物可穿過的血腫瘤屏障[16]。拓?fù)涮婵?、替莫唑胺等藥物能穿越血腦屏障,可作為腦轉(zhuǎn)移系統(tǒng)性化療的選擇。病例報告及相關(guān)臨床研究中宮頸癌腦轉(zhuǎn)移的化療方案包括拓?fù)涮婵?、依托泊苷、多西他賽、順鉑、順鉑聯(lián)合異環(huán)磷酰胺等。NCCN指南推薦治療宮頸癌的二線化療藥物主要包括白蛋白結(jié)合紫杉醇、多西他賽、氟尿嘧啶、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、絲裂霉素、培美曲塞等[14]。目前還沒有具體研究來確定腦轉(zhuǎn)移患者的最佳化療方案和劑量。美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評分0～2分的患者可考慮接受姑息性全身化療。

3.4 靶向治療及免疫治療 過去幾年,隨著基因測序及分子檢測技術(shù)的發(fā)展,有關(guān)靶向治療及免疫治療在宮頸癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移中應(yīng)用的研究越來越多。對于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者,貝伐珠單抗聯(lián)合化療能改善患者OS及無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)[17]。此外,免疫檢查點抑制劑派姆單抗于2018年6月12日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn),用于化療期間或化療結(jié)束后疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌并且PD-L1表達(dá)陽性的患者[18]。目前免疫治療在黑色素瘤及肺癌腦轉(zhuǎn)移中的研究已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段,但在宮頸癌腦轉(zhuǎn)移患者中的研究較為缺乏。

3.5 綜合治療 腦轉(zhuǎn)移的治療已從單一方式治療轉(zhuǎn)變?yōu)榫C合治療,包括手術(shù)+WBRT、手術(shù)+SRS、SRS+WBRT及WBRT+化療等。對于沒有顱外轉(zhuǎn)移和單一腦轉(zhuǎn)移病灶>3cm的患者,尤其是年輕患者,可在WBRT之后進(jìn)行顱內(nèi)病變切除手術(shù)[8]。與單純手術(shù)相比,手術(shù)后輔助WBRT能降低大腦局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險,并減少神經(jīng)原因?qū)е碌乃劳鯷19]。兩項Ⅲ期隨機對照試驗顯示,對于存在1～4個腦轉(zhuǎn)移病灶的患者,與手術(shù)+WBRT相比,手術(shù)+SRS治療使患者更少出現(xiàn)認(rèn)知功能顯著下降,并且兩組患者的總生存期沒有差異[20]。另外多個Ⅲ期隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)對于惡性腫瘤顱腦轉(zhuǎn)移的患者單獨WBRT并不比WBRT+SRS更具有生存優(yōu)勢。但SRS+WBRT治療能有較好的局部控制,并且使患者有更高的生活質(zhì)量[21]。研究表明,WBRT后接受化療可提高生存率,患者的中位生存期明顯長于WBRT后未接受額外治療的患者(4.4月vs 0.9月)[22]。目前缺乏前瞻性數(shù)據(jù)來描述關(guān)于放療和系統(tǒng)性化療組合的最佳策略。研究發(fā)現(xiàn),SRS和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療在其他惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移中具有生存優(yōu)勢[23],有關(guān)放療聯(lián)合免疫治療在宮頸癌腦轉(zhuǎn)移中的效果也值得期待。

4 預(yù)后

宮頸癌顱腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差,從腦轉(zhuǎn)移診斷到死亡的中位生存時間為6.2個月(0.1～21.2個月)[24]。其預(yù)后受多種因素影響。年齡,診斷腦轉(zhuǎn)移時的KPS評分,組織病理學(xué),FIGO分期,原發(fā)病變的控制,從宮頸癌原發(fā)病變診斷到腦轉(zhuǎn)移診斷的時間間隔,轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量和腫瘤大小,顱外轉(zhuǎn)移、治療方案的選擇等均能影響患者的預(yù)后[7,25]。Takayanagi等[6]通過薈萃分析24例原發(fā)性宮頸癌的孤立性腦轉(zhuǎn)移報告,發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移本身(而不是整體腫瘤負(fù)擔(dān))是限制患者壽命的前哨事件。隨著顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量的增加和腦膜的彌漫性受累,宮頸癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后越來越差。

分級預(yù)后評估(graded prognostic assessment,GPA)和遞歸劃分分析 (recursive partitioning analysis,RPA)常被用于其他腫瘤腦轉(zhuǎn)移的生存評估。GPA評分包括年齡、KPS評分、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量及是否存在顱外轉(zhuǎn)移。RPA評分包括年齡、原發(fā)腫瘤控制、KPS和有無顱外轉(zhuǎn)移。一項回顧性研究評估了婦科惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者的GPA和RPA評分。只有KPS與總生存期相關(guān),而原發(fā)腫瘤控制和轉(zhuǎn)移數(shù)與生存期沒有顯著相關(guān)。因此,這些系統(tǒng)還不能用于宮頸癌患者的評估[26]。

綜上所述,宮頸癌腦轉(zhuǎn)移較為少見,相關(guān)的臨床及病歷資料有限,需進(jìn)一步多中心數(shù)據(jù)匯總分析。在宮頸癌患者的初治或隨訪過程中,出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時應(yīng)考慮到宮頸癌腦轉(zhuǎn)移。目前臨床上沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,單一治療方式效果并不理想,臨床上根據(jù)患者情況選擇合理的綜合治療方案能適當(dāng)延長患者的生存期。普遍認(rèn)為,對于一般情況好、轉(zhuǎn)移病灶為顱內(nèi)單發(fā)或鄰近多發(fā)的患者可選擇手術(shù)治療或SRS。存在手術(shù)禁忌證,孤立或有限腦轉(zhuǎn)移病灶的患者可選擇SRS,而廣泛性腦轉(zhuǎn)移的患者可選擇WBRT。多發(fā)腦轉(zhuǎn)移并伴有其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者可選擇系統(tǒng)化療。宮頸癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差,需引起廣大臨床醫(yī)生重視并進(jìn)一步研究。