獲得性血友病A的免疫抑制治療研究進(jìn)展

傅玉晗 綜述,陳 姝 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科,重慶 400010)

獲得性血友病A(AHA)是由于循環(huán)中產(chǎn)生針對(duì)凝血因子Ⅷ(FⅧ)的自身抗體導(dǎo)致Ⅷ因子活性下降的罕見性出血性疾病。早在1940年LOZNER等報(bào)道了1例老年男性患者出現(xiàn)血友病樣出血表現(xiàn),但與典型血友病不同,其患者血漿可使健康人血漿凝血時(shí)間延長(zhǎng)從而發(fā)現(xiàn)此類患者循環(huán)中抗凝物的存在。該病早期報(bào)道的死亡率可達(dá)42%[1],近年來(lái)隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的提高死亡率明顯下降,但有研究顯示免疫抑制治療(IST)相關(guān)死亡率甚至超過直接由出血導(dǎo)致的死亡率,AHA的IST仍極具挑戰(zhàn)性,需要不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)并探索優(yōu)化的治療方案。故本文將主要從AHA基本臨床特征、抑制物特點(diǎn)、目前主要的IST方案及最新的治療方案進(jìn)行綜述。

1 基本臨床特征

AHA主要表現(xiàn)為近期急性出血,以既往無(wú)出血史和陽(yáng)性家族史的患者出現(xiàn)自發(fā)性出血或者在外傷、有創(chuàng)操作時(shí)發(fā)生異常出血為特點(diǎn),以及孤立性活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長(zhǎng)。其發(fā)病率約1.5/100萬(wàn)[1],國(guó)內(nèi)尚缺乏本病的流行病學(xué)資料,其數(shù)據(jù)主要來(lái)自國(guó)外,由于對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不足及部分患者出血輕微等因素導(dǎo)致漏診、誤診,其實(shí)際發(fā)病率可能是被低估的。男女各年齡段均可發(fā)病,但主要集中在老年人群,另外20～40歲育齡期女性由于妊娠也存在一個(gè)發(fā)病高峰,兒童罕見[2-4]。國(guó)外幾個(gè)大型研究中患者診斷中位年齡在70～80歲,超過80%的患者年齡超過65歲[2,4-5],而納入了187例患者的中國(guó)獲得性血友病登記(CARE)研究及中國(guó)數(shù)個(gè)單中心數(shù)據(jù)報(bào)告中患者的診斷中位年齡均<70歲,提示國(guó)內(nèi)的AHA患者發(fā)病年齡可能更小[6-7]。與AHA相關(guān)的常見病因有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、藥物、妊娠或產(chǎn)后、皮膚疾病、感染等,最近也有關(guān)于2019年新型冠狀病毒感染或其疫苗接種后的AHA報(bào)道,約50%的患者沒有明確病因或伴隨的相關(guān)疾病[3-5,8-10]。其出血表現(xiàn)具有明顯異質(zhì)性,可從沒有出血而僅發(fā)現(xiàn)孤立的APTT延長(zhǎng)到危及生命的出血,且與抑制物滴度沒有直線相關(guān)性。最常見的是皮下出血(可超過80%)和肌肉出血,其他出血部位有泌尿生殖系、消化道、腹膜后和顱內(nèi)出血等,與血友病不同其關(guān)節(jié)出血少見,這種出血模式的機(jī)制尚不清楚[2,6,11]。對(duì)于本病的治療主要包括3個(gè)方面:控制急性出血、清除抑制物、消除誘因或治療原發(fā)疾病。其中清除抑制物是治療的基石,只要存在抗 FⅧ抑制物,復(fù)發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)持續(xù)存在,除了某些具有自發(fā)緩解特征的情況,如妊娠、某種確定的藥物、兒童,且沒有出血表現(xiàn)時(shí),是立即進(jìn)行清除抑制物治療還是在觀察抑制物變化趨勢(shì)后再確定是否進(jìn)行抑制物根除治療尚無(wú)統(tǒng)一定論,其余患者在確診后應(yīng)立即采取IST以清除FⅧ抑制物,恢復(fù)Ⅷ因子活性(FⅧ∶C)[1,12-13]。

2 AHA中凝血因子Ⅷ抑制物的特點(diǎn)

AHA中的抑制物是針對(duì)內(nèi)源性FⅧ的自身抗體,為多克隆抗體,能夠中和FⅧ的活性和(或)加速其清除,這些自身抗體主要屬于 IgG1 和 IgG4亞類,可識(shí)別FⅧ分子結(jié)構(gòu)域 A2、A3 和 C2 中的表位,干擾其與凝血因子Ⅸ(FⅨ)、磷脂和血管性血友病因子(VWF)的相互作用[11,14]。通過Bethesda法或Nijmegen法測(cè)量抑制物滴度時(shí)呈現(xiàn)出抑制物與FⅧ∶C呈非線性Ⅱ型滅活動(dòng)力學(xué),即快速滅活期后存在平臺(tái)期,不能完全中和且可逆地抑制FⅧ而有剩余FⅧ。而在遺傳性血友病A伴抑制物形成中,通過以上方法測(cè)量時(shí)抑制物與FⅧ滅活呈線性Ⅰ型滅活動(dòng)力學(xué),抑制物可完全中和FⅧ,即殘余FⅧ活性與抗體濃度呈反比。該抑制物呈現(xiàn)時(shí)間溫度依賴性,具體表現(xiàn)為在APTT糾正實(shí)驗(yàn)中將患者血漿與正常血漿以1∶1等比例混合后在37 ℃條件下孵育2 h,在孵育過程中正常血漿中的FⅧ∶C會(huì)進(jìn)一步下降。目前對(duì)于AHA中抑制物作用的病理生理機(jī)制并不清楚,相關(guān)研究也很少,總的來(lái)說由于FⅧ抑制物的特點(diǎn)及根據(jù)已有的研究均提示抑制物的滴度、殘余FⅧ活性、出血的嚴(yán)重程度三者之間兩兩各無(wú)直接相關(guān)性。評(píng)估抑制物的滴度及殘余FⅧ活性主要用于治療后的隨訪而不能用于危險(xiǎn)分層,但FⅧ水平極低(<1%)的患者及抑制劑滴度較高(>20 BU/mL)的患者在抑制物根除治療的成功和生存率方面,預(yù)后可能較差[15]。

3 清除抑制物治療

3.1一線治療方案 目前,AHA中國(guó)指南[1]及北美止血與血栓形成學(xué)會(huì)關(guān)于證據(jù)和治療指南更新[12]中對(duì)于一線治療方案的推薦比較一致,即單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺/利妥昔單抗,具體給藥方式請(qǐng)參照中國(guó)指南[1],本文不做贅述。而國(guó)際建議對(duì)于一線治療方案的推薦則有不同[16],其直接基于GTH研究中[15]的預(yù)后因素進(jìn)行預(yù)后分層(良好組為FⅧ∶C≥1%且抑制物滴度≤20 BU/mL;不良組為FⅧ∶C<1%或抑制物滴度>20 BU/mL),推薦預(yù)后良好組一線方案給予糖皮質(zhì)激素單藥,不良組一線方案給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺/利妥昔單抗。而前兩者僅對(duì)預(yù)后不良組患者單用糖皮質(zhì)激素在3周內(nèi)有效的可能性較小做出提示,未基于此預(yù)后因素進(jìn)行治療方案推薦。

GTH研究是最大的前瞻性研究[15],共納入102例患者,所有患者均接受預(yù)定義的治療方案,即糖皮質(zhì)激素單藥起始,3周后無(wú)緩解則加用環(huán)磷酰胺,過渡3周再無(wú)緩解根據(jù)情況停用環(huán)磷酰胺改為利妥昔單抗。該研究數(shù)據(jù)顯示,診斷時(shí)的FⅧ∶C是對(duì)清除抑制物治療應(yīng)答最重要的預(yù)后因素,FⅧ∶C<1%的患者與FⅧ活性更高的患者相比達(dá)到部分緩解(FⅧ∶C >50%,無(wú)出血且止血治療暫停至少24 h)的比例和時(shí)間更少、更長(zhǎng)(分別為77.0%vs.89.0%,43 dvs.24 d)。FⅧ 抑制劑滴度高(>20 BU/mL)的患者對(duì)僅使用類固醇根除的反應(yīng)也較差,根據(jù)這些數(shù)據(jù)國(guó)際建議將患者分為預(yù)后良好組和不良組。雖然這是前瞻性的研究且采用了統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)使數(shù)據(jù)更具可比性,但AHA患者個(gè)體之間臨床表現(xiàn)及合并基礎(chǔ)疾病異質(zhì)性明顯,GTH使用的序貫治療策略和國(guó)際建議的預(yù)后分層是否適用需要在更大規(guī)模的研究中進(jìn)一步確認(rèn)。最大登記處EACH2研究[16]及中國(guó)血友病登記處CARE研究[6]結(jié)果均提示,糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺較單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素達(dá)到完全緩解的中位時(shí)間更短(74 dvs.108 d,62 dvs.69 d),緩解率更高(80.0%vs.58.0%,87.5%vs.62.2%),持續(xù)緩解患者更多(70.0%vs.48.0%,82.8%vs.48.6%)。在CARE研究中基于利妥昔單抗的方案較單用糖皮質(zhì)激素也有更高的持續(xù)緩解率(86.4%vs.48.6%),但單用利妥昔單抗效果較差,在EACH2中完全緩解率僅有42.0%,除非有其他免疫抑制劑禁忌不推薦單用[1,6,16]。

3.2二線治療方案 對(duì)于一線治療后3～5周抑制劑滴度未下降或基線 FⅧ 水平升高的患者,應(yīng)考慮進(jìn)行二線治療。對(duì)于二線治療國(guó)內(nèi)外指南或共識(shí)建議一致[1,12-13]。即單用糖皮質(zhì)激素者二線加用環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗,一線使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺者二線使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗,同理類推。對(duì)于是否可三藥聯(lián)用指南尚未提及,對(duì)于老年人群三聯(lián)強(qiáng)化IST可能會(huì)增加IST相關(guān)不良事件尤其是感染,但在EACH2、CARE研究中均有一線使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物及利妥昔單抗三聯(lián)用藥的病例(分別為8例和18例),對(duì)于這部分患者相關(guān)研究中并未報(bào)道有明顯增加的IST相關(guān)不良事件,對(duì)于相對(duì)年輕、合并癥少且體能狀況好的患者作為后線治療可能是合適的。

3.3三線治療方案 目前對(duì)于一二線治療方案均無(wú)效時(shí),尚無(wú)具體的推薦及更多的臨床數(shù)據(jù)支持,國(guó)內(nèi)外指南建議嘗試其他免疫抑制劑如霉酚酸酯、硫唑嘌呤、長(zhǎng)春新堿、環(huán)孢素A和他克莫司等,近年也有報(bào)道應(yīng)用硼替佐米成功治療AHA的[17-18]。有研究發(fā)現(xiàn),硼替佐米用于利妥昔單抗治療無(wú)效的復(fù)發(fā)AHA,提示硼替佐米可能對(duì)CD20陰性漿細(xì)胞具有清除作用[18-19]。對(duì)于難治復(fù)發(fā)的患者,可以重復(fù)之前的有效藥物,或通過臨床試驗(yàn)探索更多藥物。作者所在的科室有過1例63歲老年AHA患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CD38單抗達(dá)雷妥尤(100 mg每周1次,連用4次)作為一線治療達(dá)到穩(wěn)定的完全緩解,達(dá)緩解時(shí)間為73 d。但目前尚無(wú)應(yīng)用達(dá)雷妥尤治療AHA的報(bào)道,不過2種藥物同時(shí)應(yīng)用,并不能評(píng)估達(dá)雷妥尤在治療中是否發(fā)揮了作用,但在隨訪過程中沒有觀察到IST相關(guān)不良事件。

目前認(rèn)為大劑量靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)在AHA中療效不佳,血漿置換或者免疫吸附法可應(yīng)用于高危AHA(難以控制的出血、抑制物高滴度、常規(guī)免疫治療無(wú)效及需要外科干預(yù)等特殊情況)。一項(xiàng)關(guān)于免疫吸附法的meta分析提示免疫吸附法可使95%的患者抑制物滴度下降[20],可能是高危獲得性血友病患者的有益輔助治療,但是其無(wú)法持續(xù)清除抑制物。

3.4妊娠相關(guān)AHA的IST治療 妊娠期及哺乳期IST方案首選糖皮質(zhì)激素單藥治療,但是妊娠糖尿病和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加,應(yīng)密切監(jiān)測(cè),特別是在懷孕的晚期。妊娠期AHA患者應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物如環(huán)磷酰胺不安全,但產(chǎn)后非哺乳期可應(yīng)用,基于在風(fēng)濕免疫疾病中孕婦的用藥經(jīng)驗(yàn),硫唑嘌呤在孕期被認(rèn)為是相對(duì)安全的[21]。也有報(bào)道利妥昔單抗用于該類患者的治療,但妊娠患者一般情況下應(yīng)避免,哺乳期可應(yīng)用,進(jìn)入母乳的IgG是有限的且口服吸收很差[8]。這部分患者有一定的自發(fā)緩解率,意大利共識(shí)[14]建議這類患者如無(wú)出血且迅速檢測(cè)到FⅧ水平正?；鸵种苿┑味冉档偷内厔?shì),可不立即行清除抑制物治療;其他指南及共識(shí)仍建議一經(jīng)診斷就行抑制物清除治療,但是IST達(dá)完全緩解的時(shí)間比其他類型AHA長(zhǎng)[1,12-13]。

4 新的AHA治療方案

IST相關(guān)毒性尤其是感染仍是導(dǎo)致AHA患者死亡的重要原因,甚至超過直接由出血導(dǎo)致的死亡,最近幾個(gè)大的隊(duì)列報(bào)道的出血相關(guān)死亡率為0～7.4%,IST相關(guān)死亡率為1.2%～15.7%[2,5-6,15-16,22]。目前最佳的IST方案尚無(wú)共識(shí),但總的來(lái)說其優(yōu)化方向是提高療效、降低毒性及縮短緩解時(shí)間。

SIMON等[23]最新發(fā)表了包含32例AHA患者采用統(tǒng)一的CyDRi方案(環(huán)磷酰胺1 g靜脈推注第1、22天,地塞米松40 mg靜脈推注/口服第1、8、15、22天,利妥昔單抗100 mg靜脈推注第1、8、15、22天)的回顧性分析。通過地塞米松脈沖式給藥降低糖皮質(zhì)激素相關(guān)毒性,同時(shí)通過聯(lián)合用藥保持療效,若在給藥第1個(gè)周期后的第43天沒有觀察到滿意的療效或復(fù)發(fā)可以重復(fù)該方案,其中1個(gè)患者最多接受9個(gè)循環(huán)。從報(bào)道的結(jié)果來(lái)看,在779.5 d的中位隨訪時(shí)間里,90.6%的患者得到持續(xù)完全緩解,完全緩解的中位時(shí)間為77 d,治療相關(guān)的死亡率為3.1%,IST相關(guān)感染率為15.6%,相較幾個(gè)大的隊(duì)列中應(yīng)用常規(guī)IST方案的結(jié)果分別是45.3%～74.2%、39～108 d、1.2%～15.7%、2.6%～36.0%[2,5-6,15-16,22],其療效是顯著的,而IST相關(guān)的不良反應(yīng)是相對(duì)低的,且有10例患者包括復(fù)發(fā)經(jīng)歷了2次及以上循環(huán)的治療,提示在第一次治療反應(yīng)不佳及復(fù)發(fā)的患者重復(fù)該方案仍可獲得緩解。總的來(lái)說該方案呈現(xiàn)了好的療效及低毒性的結(jié)果,雖然對(duì)于AHA來(lái)說32例病例已經(jīng)是一個(gè)不小的樣本,但仍需更多的數(shù)據(jù)來(lái)支持其結(jié)果,毋庸置疑該方案為AHA的治療提供了全新的思路及臨床數(shù)據(jù)。

DOBBELSTEIN等[24]根據(jù)GTH研究中的預(yù)后因素將25例患者分為預(yù)后良好組與不良組(如前所述)采用不同的治療策略,在第1、2、5和6周口服地塞米松40 mg,每周連續(xù)4 d(所有患者);靜脈使用利妥昔單抗 375 mg/m2每周1次,第1～4 周(預(yù)后不良組)或3～6周(預(yù)后良好組);和靜脈注射環(huán)磷酰胺750 mg/m2每周1次,在第 5 周和第 7 周(預(yù)后不良組)或第 8 周和第 10 周(預(yù)后良好組),該方案同樣是通過脈沖式應(yīng)用糖皮質(zhì)激素減少激素暴露時(shí)間,同時(shí)通過階梯式聯(lián)合其他藥物來(lái)保證療效,在中位隨訪時(shí)間為269 d里,68%的患者獲得了完全緩解,達(dá)完全緩解中位時(shí)間112 d,IST相關(guān)死亡8%,而IST相關(guān)的感染事件達(dá)64%,顯然從這種方案沒有觀察到更好的療效反而達(dá)緩解時(shí)間更長(zhǎng)、感染風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,相較于SIMON等[23]的方案,這種階梯式方案可能會(huì)延長(zhǎng)IST時(shí)間再加上不降低強(qiáng)度的聯(lián)合治療可能會(huì)使感染風(fēng)險(xiǎn)升高,而脈沖式給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合初始的降低強(qiáng)度的IST可能會(huì)帶來(lái)高療效、低毒性的獲益。

作者所在單位采用了一種降低強(qiáng)度的初始多藥聯(lián)合IST方案,以期縮短完全緩解時(shí)間,而降低抑制物持續(xù)存在所帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn),即在常規(guī)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上加用小劑量利妥昔單抗(100 mg每周1次,共4次),這種減少劑量的利妥昔單抗在自身免疫性溶血性貧血的低?；颊咧幸驯皇褂?但療效沒有損失[25]。同時(shí)加用硼替佐米(1 mg共用1次,IST開始的1周內(nèi)),硼替佐米已被報(bào)道成功治療AHA[17-18],可能對(duì)CD20陰性漿細(xì)胞具有清除作用,關(guān)于該藥治療AHA報(bào)道很少,仍是一種探索性應(yīng)用。共治療了6例相對(duì)年輕的患者(35～66歲,中位年齡51歲;FⅧ活性1%～5%;抑制物滴度7.2～384.0 BU/mL),與中國(guó)CARE研究中的中位年齡相近。所有患者均達(dá)到了第1次完全緩解(抑制物滴度<0.6 BU/mL、FⅧ∶C≥50%,免疫抑制劑停用)。達(dá)完全緩解時(shí)間19～66 d,中位時(shí)間41 d,而CARE研究[6]中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗達(dá)部分緩解的中位時(shí)間均為42 d,提示該方案有縮短緩解時(shí)間的潛能。只有1例合并慢性阻塞性肺疾病的患者在治療過程中發(fā)生肺部感染,其余患者均未觀察到感染事件。在相對(duì)年輕且合并癥少的患者中應(yīng)用這種初始強(qiáng)化的方案或許是可行的。盡管只有6例患者,臨床證據(jù)不足以證明這種方案是否真的具有高緩解率、縮短緩解時(shí)間并且不增加感染風(fēng)險(xiǎn),但在探索AHA優(yōu)化治療方案階段這些新的嘗試,作者認(rèn)為有必要被提及。

上述的3種治療方案,在治療初始即使用降低劑量(主要是降低利妥昔單抗劑量:100 mg每次1周,共4周)的強(qiáng)化多藥聯(lián)合方案能提高完全緩解率,而通過脈沖式給予糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺的方式不增加這種多藥聯(lián)合方式的IST相關(guān)毒性。初始聯(lián)合小劑量硼替佐米的四聯(lián)方案在相對(duì)年輕且無(wú)基礎(chǔ)疾病的患者中似乎是可行的,但硼替佐米作為在AHA治療中較新穎的藥物仍在探索階段。

AHA是自身免疫紊亂導(dǎo)致的罕見出血性疾病,其臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性,發(fā)病的病理生理機(jī)制尚不明確,也無(wú)特征性指標(biāo)可預(yù)測(cè)嚴(yán)重程度,其治療仍極具挑戰(zhàn)性,雖然近年來(lái)隨著對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不斷提高,國(guó)內(nèi)外指南共識(shí)不斷更新,但AHA的IST總體來(lái)說是比較籠統(tǒng)的,對(duì)于復(fù)發(fā)、難治的后線用藥方案也缺乏足夠的臨床證據(jù)來(lái)指導(dǎo)藥物的選擇。IST相關(guān)不良反應(yīng)是不可避免的,尤其是AHA這種主要發(fā)生在老年群體的疾病,未來(lái)主要的方向在于降低毒性、保證療效及縮短緩解時(shí)間。關(guān)于AHA的IST目前較新的藥物有硼替佐米,但確切療效還需進(jìn)一步驗(yàn)證,主要在于用藥方案的調(diào)整,未來(lái)需不斷探索新的優(yōu)化治療方案,為臨床治療積累更多經(jīng)驗(yàn)。