無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管的制備及性能表征

高帥，劉政，曾偉，張云鳳，黃薇，武迪蒙

成都德信安創(chuàng)新醫(yī)療技術(shù)有限公司，四川 成都 611137

引言

留置型導(dǎo)尿管是臨床最常用的醫(yī)療器械之一，12%～16%的急診住院患者在住院期間會用到留置型導(dǎo)尿管，進(jìn)行外科手術(shù)的患者和絕大多數(shù)重癥監(jiān)護(hù)室的患者需要使用留置型導(dǎo)尿管[1]。留置型導(dǎo)尿管在臨床上使用時摩擦阻力大，插管、拔管困難，極易損傷尿道上皮組織，導(dǎo)致尿道感染等并發(fā)癥[2-4]。導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染是最常見的醫(yī)療獲得性感染之一，約占所有器械相關(guān)感染的1/3，約占醫(yī)院感染的40%[5-8]，因此解決留置型導(dǎo)尿管尿路感染的問題具有重要意義。

目前，市售留置導(dǎo)尿管的主要材質(zhì)為乳膠和硅膠，硅膠導(dǎo)尿管相比乳膠導(dǎo)尿管有更好的生物相容性、不易發(fā)生尿路感染，并且有更好的彈性和韌性，方便尿管插入和拔出，使用量增長迅速[9]。然而，硅膠導(dǎo)尿管易吸附灰塵、微粒，在臨床使用時摩擦阻力較大，可能會導(dǎo)致使用風(fēng)險增大。研究表明，對導(dǎo)尿管表面進(jìn)行親水改性可以顯著降低使用時的摩擦阻力，有效減少尿道感染的發(fā)生[10-11]，但硅膠材料極性低、表面能低，親水潤滑涂層難以在其表面形成牢固的粘接，涂層易從硅膠導(dǎo)尿管管身脫落。因此，目前市面上親水潤滑涂層導(dǎo)尿管產(chǎn)品多由聚氯乙烯、熱塑性聚氨酯、乳膠材質(zhì)制成。

聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinyl Pyrrolidone，PVP）具有良好的生理惰性和生物相容性，作為潤滑成分在親水潤滑涂層中得到廣泛的應(yīng)用[12-14]，但是PVP的附著性差，需要具有粘接作用的成分共同使用，聚氨酯預(yù)聚體和多元醇在親水潤滑涂層中作為粘接組分的應(yīng)用較多[15-17]?？紤]到硅膠導(dǎo)尿管低表面能的特性，本文擬在涂層配方中引入硅烷偶聯(lián)劑和蓖麻油多元醇來進(jìn)一步提高親水潤滑涂層固化后的粘接性能，且鑒于硅膠導(dǎo)尿管較乳膠導(dǎo)尿管具有更好的生物安全性，本文以硅膠導(dǎo)尿管為基體，采用由PVP、聚氨酯預(yù)聚體、蓖麻油多元醇和硅烷偶聯(lián)劑為主要成分制備的熱固化親水潤滑涂層涂覆硅膠導(dǎo)尿管，制備無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管，通過對涂層結(jié)構(gòu)、形貌、接觸角等的測試來表征該親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管的基本性能。本研究旨在開發(fā)具有良好生物安全性和潤滑性的無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管，更好地適應(yīng)患者臨床需求，以期為國產(chǎn)親水潤滑涂層醫(yī)療器械的發(fā)展提供一定的參考。

1 材料與方法

1.1 試驗材料

PVP-K90（MW 400000，醫(yī)用級）由博愛新開源醫(yī)療科技集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)；硅烷偶聯(lián)劑由湖北新藍(lán)天新材料股份有限公司生產(chǎn)；聚氨酯預(yù)聚體由亨斯邁化工貿(mào)易（上海）有限公司生產(chǎn)；蓖麻油多元醇由日本伊藤制油株式會社生產(chǎn)；丁酮、正庚烷、正硅酸乙酯由成都市科隆化學(xué)品有限公司生產(chǎn)；四氫呋喃、乳酸乙酯由上海阿拉丁生化科技股份有限公司生產(chǎn)。

1.2 親水潤滑涂層硅膠導(dǎo)尿管的制備

1.2.1 底涂的制備

將一定量的聚氨酯預(yù)聚體、蓖麻油多元醇加入丁酮中，攪拌30 min；然后利用恒壓滴液漏斗向上述混合液中滴加硅烷偶聯(lián)劑、正庚烷和正硅酸乙酯的混合溶液，攪拌均勻后密封保存。

1.2.2 面涂的制備

在常溫、攪拌狀態(tài)下，將PVP-K90緩慢加入到丁酮、四氫呋喃和乳酸乙酯的混合溶劑中，使PVP-K90溶解完全；然后加入一定量的聚氨酯預(yù)聚體和蓖麻油多元醇，攪拌均勻后密封保存。

1.2.3 親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管的制備

在10萬級潔凈區(qū)，用無塵布蘸95%酒精擦拭硅膠導(dǎo)尿管，將吸附在硅膠導(dǎo)尿管表面的灰塵等雜質(zhì)擦拭干凈；將擦拭干凈的硅膠導(dǎo)尿管樣品置于涂覆設(shè)備上，使硅膠導(dǎo)尿管浸沒于底涂中，靜置約3 s，提取出來置于80℃鼓風(fēng)烘箱中固化20 min；將涂覆完底涂的硅膠導(dǎo)尿管從鼓風(fēng)烘箱中取出，置于涂覆設(shè)備上，使硅膠導(dǎo)尿管浸沒于面涂中，靜置約3 s，提取出來置于90℃鼓風(fēng)烘箱中固化30 min，取出后經(jīng)包裝、環(huán)氧乙烷滅菌后得到無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管。

1.3 性能測試

1.3.1 硅膠導(dǎo)尿管結(jié)構(gòu)表征

采用賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific）生產(chǎn)的 Nicolet iS10傅立葉變換紅外光譜儀對空白硅膠導(dǎo)尿管和無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管樣品進(jìn)行分析，對比其表面結(jié)構(gòu)的差異。

1.3.2 硅膠導(dǎo)尿管形貌表征

采用日本電子株式會社（JEOL Ltd.）生產(chǎn)的JSM-7500F掃描電子顯微鏡對硅膠導(dǎo)尿管的形貌進(jìn)行表征，對比空白硅膠導(dǎo)尿管和無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管表面形貌的差異。

1.3.3 接觸角測試

采用德國Data Physics OCA生產(chǎn)的接觸角測量儀，通過液滴法進(jìn)行涂層接觸角的測試，評價空白硅膠導(dǎo)尿管和無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管表面的親水性能。硅膠導(dǎo)尿管接觸角的數(shù)值越低，表明親水性能越好。

1.3.4 導(dǎo)尿管潤滑性及牢固性測試

采用山東眾測機(jī)電設(shè)備有限公司生產(chǎn)的導(dǎo)管摩擦性能測試儀，根據(jù)YY/T 1536-2017《非血管內(nèi)導(dǎo)管表面滑動性能評價用標(biāo)準(zhǔn)試驗?zāi)Ｐ汀穂18]中的方法對導(dǎo)尿管表面摩擦性能進(jìn)行測定，分別評價空白硅膠導(dǎo)尿管和無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管的潤滑性能。硅膠導(dǎo)尿管摩擦力的數(shù)值越低，表明潤滑性能越好。通過導(dǎo)尿管進(jìn)行200次測試后摩擦力的變化，初步判斷親水潤滑涂層在硅膠導(dǎo)尿管表面的牢固性。

1.3.5 導(dǎo)尿管體外模擬使用性能測試

硅膠導(dǎo)尿管一般會在患者體內(nèi)留置一段時間，因此有必要考察無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管在體外模擬使用時涂層的穩(wěn)定性及潤滑性。將無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管樣品置于37℃人工尿液中，模擬導(dǎo)尿管的人體留置過程，浸泡30 d后，測定其摩擦力。

1.3.6 生物安全性測試

細(xì)胞毒性、皮膚致敏和陰道刺激3項測試是評價導(dǎo)尿管生物安全性的基本方法，對比親水潤滑涂層涂覆前后的硅膠導(dǎo)尿管的生物安全性可以有效評價親水潤滑涂層的安全性。

（1）細(xì)胞毒性測試

參照國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.5-2017《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗》[19]對空白硅膠導(dǎo)尿管（對照組）和無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管（試驗組）進(jìn)行細(xì)胞毒性測試，并根據(jù)細(xì)胞存活率判斷是否存在潛在的細(xì)胞毒性。

（2）皮膚致敏反應(yīng)

參照國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.10-2017《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗》[20]，評價空白硅膠導(dǎo)尿管（對照組）和無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管（試驗組）是否會導(dǎo)致皮膚致敏反應(yīng)。

（3）陰道刺激測試

參照國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.10-2017《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗》[20]，通過對兔子陰道組織進(jìn)行宏觀評估和病理鏡檢，評價空白硅膠導(dǎo)尿管（對照組）和無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管（試驗組）是否存在潛在的陰道組織刺激反應(yīng)。

1.3.7 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 11.5軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，接觸角測試數(shù)據(jù)以±s表示，采用單因素方差分析法（one-way ANOVA）進(jìn)行分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。繪圖軟件采用Origin。

2 結(jié)果

2.1 硅膠導(dǎo)尿管結(jié)構(gòu)表征

圖1為對照組和試驗組的紅外光譜圖。從圖1中可以看出，對照組特征吸收峰有Si-C伸縮振動峰（787 cm-1）、Si-O伸縮振動峰（1101 cm-1）、Si-CH3吸收峰（1257 cm-1）和C-H非對稱伸縮振動峰（2962 cm-1）?？瞻坠枘z導(dǎo)尿管經(jīng)過親水潤滑涂層涂覆后，表面上原有的硅橡膠材料特征吸收峰基本消失，1725 cm-1為聚氨酯羰基的伸縮振動峰，1427 cm-1為N-H的伸縮振動峰；1560 cm-1為PVP的-CON-基團(tuán)的伸縮振動峰，1283 cm-1為C-N伸縮振動峰；2950 cm-1為C-H非對稱伸縮振動峰。通過紅外光譜測試可知，空白硅膠導(dǎo)尿管經(jīng)過親水潤滑涂層涂覆后，表面形成一層含PVP的聚氨酯薄膜，說明成功地對硅膠導(dǎo)尿管進(jìn)行了表面改性。

圖1 導(dǎo)尿管紅外光譜圖

2.2 硅膠導(dǎo)尿管形貌表征

圖2為空白硅膠導(dǎo)尿管和無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管的掃描電子顯微鏡圖。從圖2中可以看出，相比空白硅膠導(dǎo)尿管，無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管的表面較為光滑和平整，但是出現(xiàn)少量細(xì)微的裂紋，這是由于涂層熱固化完成后，親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管從鼓風(fēng)烘箱中取出冷卻的過程中，涂層熱膨脹系數(shù)與硅膠導(dǎo)尿管熱膨脹系數(shù)不匹配所致，不會對產(chǎn)品性能產(chǎn)生負(fù)面影響。

圖2 空白硅膠導(dǎo)尿管（a）和無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管（b）掃描電子顯微鏡（×100）測試

2.3 接觸角測試

表1為空白硅膠導(dǎo)尿管和無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管接觸角測試數(shù)據(jù)（每組試樣取5支硅膠導(dǎo)尿管進(jìn)行測試）。對照組浸泡前后的接觸角分別為116.46°±0.23°和116.40°±0.20°，均體現(xiàn)出較高的憎水性，浸泡前后的接觸角比較無顯著差異（P=0.963）；試驗組浸泡前的接觸角為109.50°±0.20°，與對照組的接觸角存在顯著差異（P＜0.001），由于涂層中含有憎水性的聚氨酯組分，在干態(tài)情況下仍體現(xiàn)出較高的憎水性；試驗組經(jīng)過浸泡后形成水凝膠，接觸角大幅度降低至20.60°±0.16°，與浸泡前試驗組的接觸角和對照組的接觸角均存在顯著差異（P＜0.001），體現(xiàn)出非常好的濕態(tài)親水性能。

表1 導(dǎo)尿管接觸角測試（±s，°）

表1 導(dǎo)尿管接觸角測試（±s，°）

組別 接觸角浸泡前 浸泡后對照組 116.46±0.23 116.40±0.20試驗組 109.50±0.20 20.60±0.16

2.4 導(dǎo)尿管潤滑性及牢固性測試

圖3為對照組和試驗組的摩擦力測試結(jié)果。從圖3可知，對照組的潤滑性差，其摩擦力大于1.1 N，這與硅橡膠材料特性有直接的關(guān)系。試驗組的初始摩擦力低于0.10 N，經(jīng)過200次的測試后，其摩擦力也僅有0.18 N，遠(yuǎn)低于國家重點研發(fā)計劃“生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復(fù)替代”重點專項2019年度項目申報指南中植/介入醫(yī)用導(dǎo)管及器械表面超親水超潤滑改性研究中摩擦力低于0.50 N的要求[21]，體現(xiàn)出良好的親水潤滑性和涂層牢固性，從而保證了無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管的安全性。

圖3 導(dǎo)尿管摩擦力測試

2.5 導(dǎo)尿管體外模擬使用性能測試

圖4為無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管在人工尿液中經(jīng)過30 d浸泡前后的摩擦力測試結(jié)果，由圖4可知，經(jīng)過人工尿液浸泡后，無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管摩擦力雖然相比于浸泡前的摩擦力略有提升，但經(jīng)過200次的測試后，仍低于0.30 N，導(dǎo)尿管的潤滑性能良好，說明無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管的潤滑性至少可以持續(xù)30 d。

圖4 無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管浸泡前后的摩擦力測試

2.6 生物安全性測試

從表2可以看出，在100%浸提液濃度下，對照組和試驗組的細(xì)胞（L929小鼠成纖細(xì)胞）存活率分別為100%和95.1%，均不具有潛在細(xì)胞毒性（≥70%），說明親水潤滑涂層的引入基本不會對硅膠導(dǎo)尿管的細(xì)胞毒性造成負(fù)面影響；進(jìn)行動物實驗，分別測試試驗組和對照組的皮膚致敏（采用豚鼠）和陰道刺激（采用家兔），如表2所示，試驗組和對照組均無皮膚致敏反應(yīng)，對家兔陰道組織無刺激作用。

表2 導(dǎo)尿管生物安全性測試

3 討論

國內(nèi)臨床使用的留置導(dǎo)尿管主要為乳膠導(dǎo)尿管，其生物安全性較差，會減少泌尿上皮細(xì)胞DNA合成，降低細(xì)胞活力和新陳代謝的能力，還會釋放出可溶性蛋白，導(dǎo)致患者產(chǎn)生過敏反應(yīng)[22-24]。硅膠導(dǎo)尿管具有良好的生物安全性，近年來的臨床使用量增長迅速，但普通硅膠導(dǎo)尿管在使用時摩擦阻力大，置管、拔管不順暢，會對患者的尿道造成損傷，有較高的尿道感染風(fēng)險，因此需要對硅膠導(dǎo)尿管進(jìn)行表面親水潤滑改性來解決上述問題。硅膠導(dǎo)尿管表面能低，對其改性的難度大，工藝較為復(fù)雜[25-26]。

本研究制備了熱固化的親水潤滑涂層，底涂主要是構(gòu)建硅膠導(dǎo)尿管界面和面涂的極性過渡層，通過硅烷偶聯(lián)劑、聚氨酯預(yù)聚體、蓖麻油多元醇固化后形成的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)對硅膠導(dǎo)尿管界面的改性，面涂是在過渡層上形成親水潤滑涂層。經(jīng)過簡便的雙層涂覆，即可將親水潤滑涂層牢固地附著在表面惰性、難以進(jìn)行表面改性的硅橡膠材質(zhì)上，經(jīng)過滅菌制備了無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管，已獲得國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械注冊證（川械注準(zhǔn)20212140127），產(chǎn)品已進(jìn)入多家醫(yī)院供患者留置導(dǎo)尿使用。本研究制備的無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管無細(xì)胞毒性、陰道刺激和致敏反應(yīng)，具有良好的生物安全性；但無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管100%浸提液濃度下細(xì)胞存活率略低于空白硅膠導(dǎo)尿管的細(xì)胞存活率，原因可能是其浸提液稍顯弱酸性或者滲透壓偏高，不利于細(xì)胞增殖所致；親水潤滑涂層在硅膠導(dǎo)尿管表面附著牢固，人工尿液浸泡前后均可耐受至少200次的摩擦測試，測試后仍保持非常好的潤滑效果。

硅膠導(dǎo)尿管表面親水潤滑處理可以大幅度地降低置管時的摩擦阻力，避免患者尿道損傷，這僅僅是降低和防止尿路感染的第一步，后續(xù)一方面需收集產(chǎn)品臨床使用的數(shù)據(jù)，做好現(xiàn)有產(chǎn)品的改進(jìn)工作；另一方面還需研究親水潤滑抗菌涂層，開發(fā)具有良好生物安全性的無菌親水潤滑抗菌硅膠導(dǎo)尿管產(chǎn)品，更好地滿足臨床需求。本研究為國內(nèi)親水潤滑涂層醫(yī)療器械的產(chǎn)品開發(fā)提供了參考，未來將進(jìn)行親水潤滑抗菌硅膠導(dǎo)尿管的產(chǎn)品開發(fā)。

4 結(jié)論

本研究制備了熱固化親水潤滑涂層，對硅膠導(dǎo)尿管進(jìn)行涂覆、包裝、滅菌后制備了無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管。通過紅外光譜、掃描電子顯微鏡、接觸角、潤滑性等測試，結(jié)果表明，親水潤滑涂層成功地涂覆于硅膠導(dǎo)尿管的表面，涂層在硅膠導(dǎo)尿管表面牢固地附著；細(xì)胞毒性、陰道刺激、皮膚致敏試驗數(shù)據(jù)表明，本研究制備的無菌親水潤滑硅膠導(dǎo)尿管具有良好的生物安全性。