MRI 診斷代謝相關(guān)脂肪性肝病的研究進(jìn)展

李璐杰 馮仕庭 王猛

代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD），舊稱(chēng)非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD），是一類(lèi)疾病譜的總稱(chēng)，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及NASH 相關(guān)肝纖維化，目前已成為世界范圍內(nèi)肝功能障礙的最常見(jiàn)原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)MAFLD 的患病率約為25%，NASH 的 患病率為1.50%～6.45%［1］。在中國(guó)，過(guò)去20 年的MAFLD 患病率約為29.6%，居于世界中上游水平，且未來(lái)還可能進(jìn)一步上升［2］。鑒于MAFLD 的疾病負(fù)擔(dān)迅速增長(zhǎng)，尋找準(zhǔn)確的非侵入性診斷方法成為一個(gè)亟待解決的重要問(wèn)題。

NASH 即MAFLD 伴有脂肪性肝炎，其特點(diǎn)是脂質(zhì)沉積的同時(shí)伴有肝細(xì)胞損傷和炎癥浸潤(rùn)，可以進(jìn)一步發(fā)展至晚期纖維化甚至肝硬化［3］。與正常人群或單純性脂肪肝患者相比，NASH 患者的病死率更高［4］。但是與纖維化不同，多項(xiàng)研究證實(shí)NASH 是可逆的，及時(shí)干預(yù)可改善預(yù)后。因此，為改善MAFLD 患者的預(yù)后，提高對(duì)NASH 的認(rèn)識(shí)和診斷是很有必要的。

目前肝活組織檢查（活檢）依然是診斷MAFLD最主要的方法。然而，活檢手術(shù)具有侵入性，且存在采樣誤差，有時(shí)甚至?xí)?dǎo)致誤診［5］。另外，MAFLD 的自然病程漫長(zhǎng)，通過(guò)多次活檢來(lái)判斷疾病進(jìn)展情況也不是長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的理想選擇。因此，開(kāi)發(fā)非侵入性診斷MAFLD 的方法是很有必要的，同時(shí)需要解決以下問(wèn)題：①定量肝臟脂肪變性程度；②診斷炎癥程度，判斷疾病活動(dòng)情況；③診斷纖維化程度，尤其是區(qū)分出可以消退的早期纖維化和預(yù)后不良的晚期纖維化。為了解決上述問(wèn)題，新的方法、技術(shù)不斷涌現(xiàn)，包括MRI、超聲、血清學(xué)檢查等［6］。其中，MRI 具有無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)性高、可以全面反映臟器情況的優(yōu)點(diǎn)，并且近年來(lái)研究開(kāi)發(fā)的多種MRI 技術(shù)，在MAFLD 診斷分期方面都展示出一定的應(yīng)用價(jià)值。本文將對(duì)近年來(lái)MRI 診斷分級(jí)MAFLD 的性能、優(yōu)點(diǎn)和局限性進(jìn)行綜述。

一、肝臟脂肪定量

傳統(tǒng)的超聲成像是最常用的無(wú)創(chuàng)性肝脂肪變性成像方式，檢查成本低，便于推廣，但是受限于操作者的水平，且靈敏度較低。因此，在臨床實(shí)際應(yīng)用，尤其是對(duì)MAFLD 患者的縱向隨訪(fǎng)中，MRI 被認(rèn)為是無(wú)創(chuàng)定量肝臟脂肪含量最準(zhǔn)確的方法［7］。

1.氫-1 核磁共振波譜法（1H-MRS）

1H-MRS 既往被認(rèn)為是非侵入性定量評(píng)估患者肝臟脂肪含量的“金標(biāo)準(zhǔn)”。磁共振波譜（MRS）可以測(cè)量肝細(xì)胞中水和甘油三酯的質(zhì)子信號(hào)，通過(guò)測(cè)定脂峰與水峰的比值來(lái)定量肝脂肪變性的程度。此外，1H-MRS 還可以進(jìn)一步區(qū)分飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸的含量，有助于評(píng)估脂質(zhì)組成與發(fā)病率和預(yù)后的關(guān)系［8］。但是MRS 需要復(fù)雜的后處理程序，且采集時(shí)間長(zhǎng)，不適合臨床篩查。此外，肝臟脂肪分布不均勻，而MRS 難以了解整個(gè)肝臟脂肪的空間分布，也對(duì)其診斷的準(zhǔn)確性造成了影響。

2. 質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（PDFF）

PDFF 目前已廣泛應(yīng)用于肝脂肪變性的分級(jí)和肝臟脂肪含量的定量研究［7］。以化學(xué)位移為基礎(chǔ)，PDFF 反映游離甘油三酯的質(zhì)子密度占水及甘油三酯質(zhì)子密度的百分比，與病理脂肪變性分級(jí)存在高度相關(guān)性。PDFF 采集時(shí)間較短，一次掃描即可獲得全肝脂肪含量的分布情況。PDFF 可以準(zhǔn)確、敏感地評(píng)估肝臟脂肪的變化情況。McDonald 等（2018 年）研究證實(shí)，即使是輕度脂肪變性也可以被檢測(cè)出，為MAFLD 的早期診斷提供了一種有效的方法，而Lv 等（2018 年）研究進(jìn)一步表明其準(zhǔn)確性不受年齡、性別或BMI 的影響。因此，PDFF有望作為結(jié)局指標(biāo)，代替肝活檢，用于評(píng)估臨床患者肝臟脂肪含量的改變［9］。

PDFF 仍存在一定的不足之處。隨著肝臟脂肪含量的增加，PDFF 診斷的靈敏度和特異度降低，區(qū)分中、重度脂肪肝時(shí)的診斷效能不如區(qū)分輕度與中重度脂肪肝，且纖維化及鐵沉積也會(huì)降低PDFF 與病理評(píng)級(jí)的相關(guān)性［10］。

二、NASH 的診斷

目前肝活檢仍然是最終診斷NASH 的唯一方法［4］。盡管已經(jīng)有許多無(wú)創(chuàng)性診斷NASH 的發(fā)表，例如基于血清學(xué)檢查的CK-18、脂肪因子等，但是大多數(shù)方法成本高、程序復(fù)雜，靈敏度及特異度欠佳，且難以反映整個(gè)肝臟的具體情況［11］。近年來(lái)有許多基于MRI 的技術(shù)得到開(kāi)發(fā)，已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)中用于診斷NASH，有一定的臨床應(yīng)用潛力。

1.校正T1（cT1）

NASH 的病理學(xué)特征是脂肪變性合并炎癥和肝細(xì)胞損傷，可伴有纖維化。這些特征均可以引起T1值的改變，而僅利用T1值難以評(píng)估肝臟的炎癥情況。

cT1是近幾年開(kāi)發(fā)的技術(shù)，在識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)NASH 患者方面表現(xiàn)出巨大的潛力。基于炎癥和纖維化可以使T1值延長(zhǎng)，而鐵沉積會(huì)使T1值縮短，Banerjee 等（2014 年）利用T2*校正T1得到cT1，來(lái)校正鐵沉積對(duì)T1值的影響。Pavlides 等（2017 年）研究結(jié)果顯示，cT1值與肝細(xì)胞氣球樣變程度相關(guān)性較高，可以用于區(qū)分是否有高風(fēng)險(xiǎn)NASH，靈敏度和特異度分別為84%和82%，結(jié)合cT1和PDFF建立雙變量logistic 回歸模型，診斷效能可以進(jìn)一步提高［12］。一些研究也證明cT1可以預(yù)測(cè)慢性肝病患者的肝臟相關(guān)不良預(yù)后［13］。目前，已有一些臨床研究將cT1作為終點(diǎn)，用于評(píng)估多種慢性肝病的治療效果，并且可以與遺傳學(xué)結(jié)合，探究MAFLD 發(fā)生的潛在機(jī)制［14-15］。但是由于炎癥和纖維化都會(huì)引起T1值增加，當(dāng)纖維化程度較高時(shí)，cT1能否用于NASH 的診斷和炎癥活動(dòng)性評(píng)估尚存在疑問(wèn)［16］。

2. MR 彈性成像（MRE）

Qu 等［17］研究顯示，在已知或疑似MAFLD 且無(wú)肝纖維化的患者中，中重度小葉炎癥與肝臟剪切剛度升高和損耗模量升高相關(guān)。但是由于NASH可合并不同程度的纖維化，在有纖維化的NASH患者中，MRE 診斷NASH 的效能受到了影響。盡管Yin 等（2017 年）的動(dòng)物研究顯示測(cè)量阻尼比可以用來(lái)區(qū)分疾病早期的炎癥和纖維化，但是尚未在MAFLD 模型中得到驗(yàn)證。Alsaqal 等［18］結(jié)合MRE、PDFF 及生化標(biāo)志物（細(xì)胞角蛋白18、ALT和AST）建立診斷模型，比單獨(dú)應(yīng)用MRE 的診斷效能更佳，靈敏度和特異度分別達(dá)到74%和87%，具備區(qū)分 NASH 和NAFL 的潛在應(yīng)用價(jià)值。

3.其他方法

Bastati 等（2014 年）通過(guò)注射釓塞酸二鈉并獲取肝膽特異期與平掃的T1信號(hào)強(qiáng)度比值，發(fā)現(xiàn)NASH 患者的相對(duì)增強(qiáng)率明顯低于單純脂肪變性患者，但該方法特異度較低。

NASH 患者的肝細(xì)胞存在ATP 恢復(fù)受損、細(xì)胞膜分解代謝增加以及能量穩(wěn)態(tài)紊亂等改變。Abrigo 等（2014 年）利用磷譜（31P-MRS）評(píng)估了NASH 患者肝細(xì)胞代謝情況，其中α-核苷三磷酸/總磷酸鹽比值診斷NASH 的曲線(xiàn)下面積最高，為動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞代謝的改變提供了一種可能的方法。但是31P-MRS 需要專(zhuān)門(mén)的設(shè)備和復(fù)雜的后處理程序，目前還難以在臨床中推廣。

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（IVIM）擴(kuò)散加權(quán)MRI 可以同時(shí)反映分子擴(kuò)散和微灌注情況。Troelstra 等［19］研究顯示，IVIM 與MAFLD 活動(dòng)度具有中等程度的相關(guān)性。通過(guò)IVIM 得到的灌注分?jǐn)?shù)有助于單純脂肪變性與早期NASH 的鑒別。這可能是因?yàn)楦渭?xì)胞氣球樣變使肝細(xì)胞體積增大，從而使肝竇腔縮小，同時(shí)血管周?chē)w維化也可以縮小肝竇腔，最終導(dǎo)致肝竇灌注減少。

PDFF 除有助于評(píng)估MAFLD 患者肝脂肪含量外，也可能與疾病活動(dòng)和進(jìn)展相關(guān)。研究顯示，PDFF 相對(duì)下降≥30%與MAFLD 活動(dòng)評(píng)分改善有關(guān)［20］。當(dāng)干預(yù)措施可能有抗脂肪變性作用時(shí)，PDFF 可被用作NASH 臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)。但是PDFF 并不能直接反映炎癥等病理改變，因此不適用于直接評(píng)估NASH。

Smits 等（2016 年）利用超順磁性氧化鐵MRI可以在動(dòng)物和人類(lèi)中檢測(cè)到庫(kù)普弗細(xì)胞攝取功能受損，從而反映NASH 的情況。但目前的方案要求在給藥72 h 后重復(fù)掃描，操作復(fù)雜，因此尚不適合實(shí)際應(yīng)用。

Donners 等［21］利用多參數(shù)預(yù)測(cè)建模算法，對(duì)來(lái)自常規(guī)MRI 的定量測(cè)量數(shù)值進(jìn)行分析，以此建立多因素預(yù)測(cè)模型，有助于區(qū)分正常肝實(shí)質(zhì)、肝脂肪變性、NASH 和肝硬化。但是尚未經(jīng)過(guò)多中心大規(guī)模研究的驗(yàn)證。

三、MAFLD 肝纖維化的診斷

隨著肝纖維化的進(jìn)展，MAFLD 患者肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)增加。因此，纖維化是評(píng)估MAFLD 患者預(yù)后的重要因素。基于超聲的瞬時(shí)彈性成像對(duì)排除進(jìn)展期纖維化具有良好的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，但對(duì)進(jìn)展期纖維化的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值不大，同時(shí)掃描的成功率也會(huì)受患者體型的影響［22］。而MRI 在診斷肝纖維化方面有許多優(yōu)勢(shì)，尤其是MRE。

1. MRE

MRE 利用特殊的裝置產(chǎn)生剪切波，通過(guò)測(cè)量剪切波在肝實(shí)質(zhì)中的傳播，得到肝臟的波形圖及彈性圖。MRE 掃描的成功率比超聲瞬時(shí)彈性成像高，觀察者間一致性好，且受肥胖、腹水的影響較小。

MRE 檢測(cè)纖維化的準(zhǔn)確性很高，Park 等（2017年）研究表明MRE 可以區(qū)分各個(gè)階段的纖維化。特別是對(duì)早期纖維化的患者，也有較高的診斷準(zhǔn)確性，有助于識(shí)別那些具有明顯纖維化風(fēng)險(xiǎn)的患者，以指導(dǎo)臨床進(jìn)行下一步的干預(yù)［22］。

而3D-MRE 的表現(xiàn)比2D-MRE 更加優(yōu)異，能夠?qū)Ω闻K進(jìn)行更全面的評(píng)估，診斷晚期肝纖維化的準(zhǔn)確性更高。雖然3D-MRE 的處理時(shí)間更長(zhǎng)，但仍然是一個(gè)非常有前途的工具，目前還需要進(jìn)一步研究來(lái)確定其在常規(guī)臨床實(shí)踐中的優(yōu)勢(shì)。

2. 擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）

由于膠原蛋白沉積，分子擴(kuò)散受到限制，纖維化肝組織的表觀彌散系數(shù)（ADC）通常明顯低于正常肝組織，ADC 值隨纖維化評(píng)分的增加而減小。有研究將DWI 用于纖維化分期、檢測(cè)治療反應(yīng)以及患者隨訪(fǎng)中，但是仍然存在一些不足之處。首先，DWI 用于肝纖維化分期的診斷效能一般［23］。其次，b 值的選擇會(huì)對(duì)DWI 的診斷效能造成影響，而不同中心采用的掃描方案可能不同，而導(dǎo)致不同研究報(bào)道的ADC 診斷截?cái)嘀挡煌?，正常范圍和異常范圍有一定重疊。另外，除了纖維化可以影響ADC 值，還存在很多其他的混雜因素（如脂肪變性、水腫、炎癥等）都影響了DWI 在MAFLD患者纖維化分期診斷中的進(jìn)一步應(yīng)用［24］。

3.旋轉(zhuǎn)坐標(biāo)系下自旋-晶格弛豫時(shí)間（T1ρ）

T1ρ 對(duì)蛋白質(zhì)溶液和生物組織中的大分子-水相互作用十分敏感。肝纖維化的病理改變特點(diǎn)為膠原蛋白、蛋白聚糖等大分子的沉積，可能影響游離質(zhì)子的運(yùn)動(dòng)，從而導(dǎo)致組織弛豫時(shí)間的改變，因此，T1ρ 有潛力成為評(píng)價(jià)肝纖維化的生物標(biāo)志物。Xie 等（2017 年）的研究也證實(shí)T1ρ 在檢測(cè)肝功能、肝纖維化和肝硬化方面的潛力。但是，Wáng 等（2017 年）認(rèn)為T(mén)1ρ 延長(zhǎng)可能不是由纖維化本身引起的，而是由纖維化伴行的其他因素引起，如膽汁淤積、細(xì)胞損傷和炎癥等，各種因素的組合最終導(dǎo)致了T1ρ 的變化，而這些過(guò)程如何導(dǎo)致T1ρ 升高還需要進(jìn)一步研究。Zhao 等［25］在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，T1ρ 的縮短可能與脂肪含量有關(guān)。Xie 等（2018 年）在NASH 兔模型中發(fā)現(xiàn)肝臟T1ρ 值與炎癥活動(dòng)之間存在高度相關(guān)性，但Li 等（2018 年）在人類(lèi)研究中沒(méi)有觀察到相關(guān)性。由于MAFLD 中病理變化復(fù)雜，因此，還需要更多的研究來(lái)明確肝纖維化和炎癥活動(dòng)對(duì)T1ρ 值的影響。

四、小 結(jié)

綜上所述，近年來(lái)MRI 在無(wú)創(chuàng)性評(píng)估MAFLD方面取得了顯著進(jìn)展，為MAFLD 患者的診斷和分期提供了多種方法。與肝活檢相比，MRI 具有定量評(píng)價(jià)全臟器、取樣變異性小、重復(fù)性好、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)用于評(píng)價(jià)肝臟脂肪含量時(shí)，1H-MRS和PDFF 都具備很高的靈敏度和特異度，尤其是PDFF，其更適合用于患者肝脂肪變性的評(píng)估和隨訪(fǎng)。而在診斷和分級(jí)NASH 方面，盡管有多種技術(shù)都顯示出一定的可行性，但是仍然存在診斷效能欠佳、難以區(qū)分混雜因素的問(wèn)題，其中cT1展示出巨大的應(yīng)用潛力，可以較好地篩查出高風(fēng)險(xiǎn)NASH 患者，但仍然需要進(jìn)一步研究來(lái)評(píng)估cT1區(qū)分纖維化和炎癥的能力。MRE 在肝纖維化的檢測(cè)和分期方面具有較高的準(zhǔn)確性，但是額外的裝置和后處理軟件使其較難常規(guī)用于臨床，目前更適用于篩查出哪些需要肝活檢的患者。此外，結(jié)合多種成像技術(shù)進(jìn)行評(píng)估，可能是指導(dǎo)管理MAFLD患者更好的方法，未來(lái)還需要進(jìn)一步的研究來(lái)明確這些多參數(shù)MRI 方法的靈敏度和特異度，以及評(píng)估預(yù)后的潛力。