翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

江華維，劉 霞，王 艷，章敏慧，尹維丹，張利偉

（云南大學(xué)附屬醫(yī)院/云南省第二人民醫(yī)院/云南省眼科醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院眼科，云南 昆明 650021）

翼狀胬肉（Pterygium）是角膜鞏膜緣的結(jié)膜血管、上皮細(xì)胞等異常增殖生長(zhǎng)，而后侵襲角膜所致，是人群中常見(jiàn)的眼表疾病。在角膜組織被侵襲的過(guò)程中，可引起異物感、角膜散光、視力損害、美容以及眼球運(yùn)動(dòng)障礙等嚴(yán)重問(wèn)題[1]。該疾病的特征在于上皮細(xì)胞增殖、纖維血管生長(zhǎng)、慢性炎癥和顯著的細(xì)胞外基質(zhì)重塑等。翼狀胬肉患病率從沙特阿拉伯地區(qū)的0.074%到中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的53%不等[2-3]，其中全世界翼狀胬肉的綜合患病率為12%[3]，有研究表明[4]其患病率隨著年平均紫外線(xiàn)指數(shù)的增加而增加。紫外線(xiàn)輻射被認(rèn)為是導(dǎo)致翼狀胬肉形成的主要環(huán)境因素，此外還有氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)、抗細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖和免疫調(diào)控等機(jī)制[5-7]。

到目前為止，翼狀胬肉缺乏有效的藥物治療手段，手術(shù)切除仍是唯一有效的治療方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。翼狀胬肉的病因和發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，至今尚無(wú)一種公認(rèn)的理論。翼狀胬肉發(fā)生早期有效控制以及減少手術(shù)后復(fù)發(fā)是臨床需要迫切解決的問(wèn)題。進(jìn)一步完善對(duì)于翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，以期尋求新的治療靶點(diǎn)和治療方法，最大程度地預(yù)防和降低術(shù)后復(fù)發(fā)率具有較大的臨床意義。

1 紫外線(xiàn)和氧化應(yīng)激、光毒性

目前傾向于認(rèn)為翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展和紫外線(xiàn)的長(zhǎng)時(shí)間照射有關(guān)[8-9]，此外翼狀胬肉組織病理學(xué)特征與紫外線(xiàn)損傷后的皮膚類(lèi)似。紫外線(xiàn)輻射涉及多種生物學(xué)效應(yīng)，包括DNA 損傷，氧化應(yīng)激以及調(diào)控多種促炎細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和生長(zhǎng)因子等[10]。

紫外線(xiàn)輻射的有害影響可直接通過(guò)紫外線(xiàn)光毒性作用產(chǎn)生，也可以通過(guò)形成氧自由基間接產(chǎn)生。氧自由基由超氧陰離子、過(guò)氧化氫和過(guò)氧亞硝酸鹽等分子組成，可被超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等酶解毒。氧化應(yīng)激損傷是指氧自由基損傷細(xì)胞的DNA、蛋白質(zhì)以及脂質(zhì)，從而導(dǎo)致細(xì)胞失去正常生長(zhǎng)控制。8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷（8-hydroxy deoxyguanosine，8-OHdG）是評(píng)估DNA 損傷程度的敏感生物標(biāo)志物，通過(guò)對(duì)8-OHdG 的檢測(cè)可以評(píng)估體內(nèi)氧化應(yīng)激損傷以及修復(fù)的程度[11]。Josifovska 等[12]報(bào)道離體培養(yǎng)的翼狀胬肉細(xì)胞中8-OHdG 的表達(dá)水平較高，說(shuō)明其DNA 氧化損傷程度較嚴(yán)重。Elgouhary 等[13]研究發(fā)現(xiàn)翼狀胬肉樣本中超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶以及總抗氧化劑的酶活性性顯著低于正常結(jié)膜樣本。以上研究表明氧化應(yīng)激在翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，其表現(xiàn)在翼狀胬肉組織中抗氧化酶活性降低以及DNA 損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)增殖。

紫外線(xiàn)的光毒性是指紫外線(xiàn)輻射引起角膜緣干細(xì)胞功能受損，不能維持角膜緣微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，使得結(jié)膜血管和成纖維細(xì)胞等向角膜中心生長(zhǎng)。角膜緣干細(xì)胞的缺損可能與紫外線(xiàn)輻射引起的慢性炎癥、角膜上皮異常和Bowman’s 層破裂等有關(guān)，而上述因素均可能與翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[14-15]。

2 增殖和凋亡機(jī)制

在翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，其最重要的特征之一是增殖，結(jié)膜成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及新生血管等過(guò)度增殖、凋亡失控，向角膜中心生長(zhǎng)，故增殖和凋亡相關(guān)蛋白在翼狀胬肉的發(fā)生過(guò)程中有著重要作用。

2.1 Ki-67

Ki-67（Nuclear related antigen Ki-67）是一種核相關(guān)抗原，其功能主要與細(xì)胞分裂緊密相關(guān)，是測(cè)定細(xì)胞增殖的重要生物標(biāo)志物[16]。Mahesh 等[17]研究發(fā)現(xiàn)Ki-67 表達(dá)量隨著患者翼狀胬肉的持續(xù)時(shí)間增加而增加，但不隨嚴(yán)重程度增加而增加，在翼狀胬肉中發(fā)現(xiàn)高水平表達(dá)的細(xì)胞增殖標(biāo)志物，證實(shí)了細(xì)胞過(guò)度增殖在翼狀胬肉的進(jìn)展中起作用。李娟等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與正常結(jié)膜組相比，原發(fā)性翼狀胬肉組中Ki-67 表達(dá)量顯著增高，此外其在胬肉頭部表達(dá)量明顯高于體部和頸部。以上研究均支持了翼狀胬肉增殖特性的觀點(diǎn)。Tagami 等[19]發(fā)現(xiàn)結(jié)膜鱗狀細(xì)胞癌中血小板反應(yīng)蛋白1 的表達(dá)與ki-67 相關(guān)，并推測(cè)血小板反應(yīng)蛋白1 可能是該病的潛在分子靶點(diǎn)，此外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)Ki-67 可能是眼部惡性腫瘤分級(jí)的敏感標(biāo)志物[20]。而翼狀胬肉的局部轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)和高復(fù)發(fā)率均與腫瘤疾病特征類(lèi)似，其雖然是良性病變，但卻處于腫瘤轉(zhuǎn)化的病理途徑上[21]，故Ki-67 有沒(méi)有可能也是翼狀胬肉的生物標(biāo)志物呢?血小板反應(yīng)蛋白1 是否有可能成為翼狀胬肉的治療靶點(diǎn)呢?

2.2 PCNA

增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）是DNA 復(fù)制和修復(fù)過(guò)程中輔助DNA 聚合酶δ 的重要蛋白組分，它是一個(gè)同源三聚體，包含DNA 并沿其滑動(dòng)，是一種反映細(xì)胞增殖狀態(tài)的指標(biāo)[22]。

有研究[23]發(fā)現(xiàn)PCNA 中酪氨酸（Y211）的磷酸化缺失可降低PCNA 在增殖中的功能作用，引發(fā)DNA 復(fù)制停滯，嚴(yán)重時(shí)引起復(fù)制叉崩塌，進(jìn)而誘導(dǎo)抗腫瘤炎癥反應(yīng)，并抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等；而翼狀胬肉與腫瘤有相似特征，炎癥反應(yīng)、局部轉(zhuǎn)移和侵襲均與翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)，那該位點(diǎn)或許有可能成為翼狀胬肉的治療靶點(diǎn)。Das等[24]報(bào)道翼狀胬肉上皮細(xì)胞的PCNA、TERT 和Cyclin-D1 過(guò)表達(dá)，表明細(xì)胞增殖增加以及角膜緣微環(huán)境穩(wěn)態(tài)平衡紊亂，并推測(cè)翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展與角膜緣微環(huán)境異常有關(guān)。Liang 等[25]研究表明，與正常結(jié)膜樣本相比，翼狀胬肉樣本中PCNA 和Ki-67 的陽(yáng)性率顯著增加，然后通過(guò)TUNEL 分析，發(fā)現(xiàn)正常結(jié)膜上皮層全寬度可見(jiàn)凋亡細(xì)胞，而翼狀胬肉中主要見(jiàn)于上皮細(xì)胞外層；Ki-67 與細(xì)胞的增殖緊密相關(guān)，而PCNA 蛋白在DNA 復(fù)制和修復(fù)過(guò)程中起著重要作用，故猜測(cè)PCNA 和Ki-67 可能起協(xié)同作用，共同促進(jìn)了細(xì)胞過(guò)度增殖，在翼狀胬肉中發(fā)現(xiàn)高水平的細(xì)胞增殖和低水平的細(xì)胞凋亡，這證實(shí)了抗細(xì)胞凋亡和細(xì)胞過(guò)度增殖在翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

2.3 Cyclin D1

細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1）主要促進(jìn)細(xì)胞增殖，通過(guò)結(jié)合并激活有絲分裂G1 期的細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6，隨后充當(dāng)有絲分裂傳感器，整合有絲分裂信號(hào)和細(xì)胞周期進(jìn)程，從而推動(dòng)G1 期進(jìn)入到S 期[26]。有報(bào)道稱(chēng)在翼狀胬肉上皮細(xì)胞中，Cyclin D1 以及PCNA 過(guò)表達(dá)，細(xì)胞增殖指數(shù)升高，提示細(xì)胞增殖增加[24]。一項(xiàng)cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（the cyclic AMP response elementbinding protein，CREB）在原發(fā)性翼狀胬肉中的表達(dá)及其與cyclin D1 的相關(guān)性的研究中，發(fā)現(xiàn)與正常結(jié)膜組相比，原發(fā)性翼狀胬肉組中CREB 和cyclin D1 的表達(dá)顯著增加，且二者呈顯著正相關(guān)[27]。以上研究表明細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的過(guò)表達(dá)與翼狀胬肉細(xì)胞增殖增加密切相關(guān)，這極大可能促進(jìn)了翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展。

2.4 P53

P53 是位于17 號(hào)染色體的抑癌基因，主要參與細(xì)胞的分化和凋亡，控制細(xì)胞的周期。P53 抑癌基因發(fā)生突變時(shí)，可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡失控。Mahesh 等[17]報(bào)道了P53 表達(dá)量隨著患者翼狀胬肉持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度的增加而增加，P53 在翼狀胬肉中表達(dá)增加并沒(méi)有引起細(xì)胞凋亡，或許是紫外線(xiàn)輻射對(duì)P53 基因具有致突變性，然后P53的這些正常機(jī)制功能在翼狀胬肉中失活了。此外Ljubojevi?等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在翼狀胬肉中P53 蛋白與Ki-67 蛋白的表達(dá)呈顯著正相關(guān)，翼狀胬肉Ki-67 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著高于正常結(jié)膜Ki-67 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，提示P53 和Ki-67 共同作用于翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展。所以P53 的異常表達(dá)可能促進(jìn)了細(xì)胞增殖，抑制了細(xì)胞凋亡，從而加速了翼狀胬肉的進(jìn)展。

2.5 Survivin

生存素Survivin 是凋亡抑制蛋白家族的成員，由142 個(gè)氨基酸組成，可直接作用于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase），通過(guò)抑 制Caspase-3 和Caspase-7 的活性來(lái)阻斷所有刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程；Survivin 一般只表達(dá)于活躍增殖的細(xì)胞中，且與促血管生成、細(xì)胞轉(zhuǎn)移、有絲分裂等密切相關(guān)[29]。

有一項(xiàng)研究[30]發(fā)現(xiàn)原發(fā)性和復(fù)發(fā)性翼狀胬肉組的抑癌蛋白P53 以及生存素Survivin 表達(dá)均顯著高于正常結(jié)膜組，但原發(fā)性翼狀胬肉組和復(fù)發(fā)性翼狀胬肉組的P53 和Survivin 表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并證實(shí)了Survivin 和P53 表達(dá)之間的顯著相關(guān)性。Survivin 過(guò)表達(dá)導(dǎo)致抗凋亡活性增加，誘導(dǎo)細(xì)胞過(guò)度增殖，在翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中發(fā)揮重要分子作用，提示翼狀胬肉可能是通過(guò)抗凋亡機(jī)制發(fā)生和進(jìn)展的，Survivin 或許可作為治療翼狀胬肉的靶點(diǎn)。

2.6 Bcl-2/Bax

B 細(xì)胞淋巴瘤2 蛋白（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）是人體內(nèi)由Bcl-2 基因編碼的抗凋亡蛋白，Bax 蛋白是由Bax 基因編碼的一種凋亡激活蛋白。Bax 與Bcl-2 同屬Bcl-2 蛋白家族，但二者作用截然相反，Bcl-2 抑制細(xì)胞凋亡，而B(niǎo)ax 則促進(jìn)細(xì)胞凋亡，Bax 可與Bcl-2 形成異二聚體，可降低Bcl-2 的抗凋亡作用，是否促進(jìn)或抑制細(xì)胞凋亡取決于兩蛋白的比例關(guān)系，若Bcl-2 過(guò)度表達(dá)，則此時(shí)Bcl-2 起主導(dǎo)作用，細(xì)胞凋亡被抑制，相反若Bax 過(guò)度表達(dá)，則促進(jìn)細(xì)胞凋亡。有研究[31]發(fā)現(xiàn)與正常結(jié)膜組織相比，翼狀胬肉上皮細(xì)胞的基底上皮層可見(jiàn)明顯的Bcl-2 表達(dá)，高表達(dá)的Bcl-2 可抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖。另外，有報(bào)道[32]稱(chēng)翼狀胬肉與正常結(jié)膜組相比，Bax 蛋白的表達(dá)量顯著降低，而B(niǎo)cl-2 蛋白的表達(dá)量顯著升高，則此時(shí)細(xì)胞凋亡被抑制，凋亡與增殖平衡穩(wěn)態(tài)被打破，這可能也是翼狀胬肉發(fā)生發(fā)展中重要的抗細(xì)胞凋亡機(jī)制。

3 生長(zhǎng)因子

3.1 VEGF

VEGF 是眼科疾病中最常見(jiàn)的生長(zhǎng)因子之一，是一種重要的促血管生成活性的生長(zhǎng)因子，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有促有絲分裂和抗凋亡作用，增加血管通透性，促進(jìn)細(xì)胞遷移等。翼狀胬肉是一種纖維血管增生性病變，其細(xì)胞過(guò)度增殖、血管新生與VEGF 的高表達(dá)緊密相關(guān)。Dong 等[33]在翼狀胬肉組織中同時(shí)檢測(cè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、HIF-1α 以及VEGF 的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)與正常結(jié)膜相比，STAT3、HIF-1α、VEGF 在翼狀胬肉中高表達(dá)，其在晚期翼狀胬肉組織中的表達(dá)較靜止期翼狀胬肉組織更顯著。Elgouhary等[13]發(fā)現(xiàn)翼狀胬肉組織中抗氧化酶活性顯著降低和VEGF 水平顯著升高，提示氧化應(yīng)激和VEGF可能在翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。Martín-López 等[34]報(bào)道翼狀胬肉組織的血管網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞外基質(zhì)中高水平VEGF-A 的存在可能對(duì)該病理組織中的血管生成產(chǎn)生重大影響。VEGF 表達(dá)增加可誘導(dǎo)較多的新生血管，從而影響結(jié)膜細(xì)胞的正常代謝，促進(jìn)結(jié)膜細(xì)胞向角膜中心過(guò)度增殖生長(zhǎng)。Malozhen 等[35]在翼狀胬肉治療中使用抗VEGF 藥物作為輔助治療，發(fā)現(xiàn)其是減少術(shù)后炎癥、纖維血管增生和復(fù)發(fā)的安全方法，但這一療法并沒(méi)有得到廣泛認(rèn)可，后續(xù)仍需要驗(yàn)證。

3.2 TGF-β

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一個(gè)類(lèi)結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白家族，由TGF-β、激活素/抑制素和骨形態(tài)發(fā)生蛋白組成。TGF-β家族控制著許多細(xì)胞功能，包括增殖、凋亡、分化、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和遷移。在腫瘤的早期階段，TGF-β 通過(guò)抑制細(xì)胞周期進(jìn)程和促進(jìn)細(xì)胞凋亡而表現(xiàn)出腫瘤抑制作用；然而，在晚期階段，TGF-β 發(fā)揮腫瘤促進(jìn)作用，增加腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[36]?；蛟STGF-β 在翼狀胬肉早期和晚期的作用與腫瘤疾病相似。有研究發(fā)現(xiàn)酸性且富含半胱氨酸的蛋白質(zhì)（secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC）敲低后通過(guò)Smad2/3 通路減弱了TGF-β1 誘導(dǎo)的人翼狀胬肉成纖維細(xì)胞纖維化作用[37]。Bianchi 等[38]在翼狀胬肉上皮和間質(zhì)細(xì)胞中觀察到TGF-β 的適度表達(dá)，然而在正常結(jié)膜中TGF-β 的免疫標(biāo)記很弱。這或許是因?yàn)樵谝頎铈廊庵蠺GF-β 促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、遷移和血管生成等。

4 炎癥和免疫機(jī)制

目前多數(shù)研究表明在翼狀胬肉組織中存在大量免疫細(xì)胞，這提示眼表炎癥和免疫調(diào)控在翼狀胬肉中扮演重要的角色。Awdeh 等[39]證實(shí)在翼狀胬肉中存在大量CD4 和CD8 淋巴細(xì)胞，而正常結(jié)膜對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，這也表明翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展是有免疫機(jī)制參與調(diào)控的慢性炎癥病變，并推測(cè)局部免疫調(diào)節(jié)劑可能會(huì)在該病治療中起到輔助作用。Turan 等[40]在對(duì)原發(fā)性翼狀胬肉和正常球結(jié)膜組織樣本進(jìn)行組織病理學(xué)分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性翼狀胬肉中的上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞顯著升高。除了眼表局部炎癥外，最近的研究還評(píng)估了翼狀胬肉與全身炎癥的關(guān)系，血液學(xué)炎癥指標(biāo)-中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率（neutrophil-to-Lymphocyte Ratio，NLR）是評(píng)估全身炎癥狀況的常用參數(shù)，Belviranli 等[41]報(bào)道稱(chēng)翼狀胬肉組NLR 顯著高于對(duì)照正常人組，這表明翼狀胬肉患者的NLR 增加可能是全身炎癥的指標(biāo)。人β-防御素在先天和適應(yīng)性免疫中起重要作用，主要在上皮細(xì)胞中表達(dá)以應(yīng)對(duì)感染，提供了抵御入侵微生物的第一道防線(xiàn)，Abubakar 等[42]研究發(fā)現(xiàn)與正常結(jié)膜組相比，翼狀胬肉組的人β-防御素1 和4 顯著高表達(dá)和上調(diào)，這也佐證了翼狀胬肉是有炎癥和免疫介導(dǎo)調(diào)控的病變，但具體的調(diào)控機(jī)制尚不清楚。

白細(xì)胞介素（interleukins，ILs）是一組分泌蛋白和信號(hào)分子，在炎癥中起著至關(guān)重要的作用，有大量研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素與翼狀胬肉發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Tiong 等[43]研究發(fā)現(xiàn)翼狀胬肉組的IL-17 和IL-23 均顯著高于正常結(jié)膜組。Zidi 等[44]在分析翼狀胬肉患者淚液和血清中IL-17A、IL-6、IL-10 和一氧化氮的表達(dá)情況時(shí)，發(fā)現(xiàn)所有患者淚液和血清中IL-6、IL-17A 和NO 的產(chǎn)生與翼狀胬肉中的炎癥浸潤(rùn)、NOS2、NF-κB 和Bcl-2 表達(dá)密切相關(guān)，其結(jié)果表明翼狀胬肉疾病的局部炎癥和抗凋亡過(guò)程之間存在一定關(guān)系，可導(dǎo)致組織損傷和細(xì)胞增殖增強(qiáng)。Yoo 等[45]在研究血清IgE與翼狀胬肉之間關(guān)聯(lián)時(shí)，發(fā)現(xiàn)翼狀胬肉患者的血清中IgE 顯著增加，并且血清總IgE 濃度升高與翼狀胬肉獨(dú)立相關(guān)。以上研究表明翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，炎癥免疫調(diào)控機(jī)制可能與細(xì)胞增殖和抗細(xì)胞凋亡共同影響翼狀胬肉的進(jìn)展。

5 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一個(gè)蛋白水解酶家族，參與細(xì)胞外基質(zhì)中各種蛋白質(zhì)的降解，對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的破壞和重塑有重要作用[46]。基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）與多數(shù)基質(zhì)金屬蛋白酶結(jié)合并抑制其活性。長(zhǎng)期以來(lái)，這兩組蛋白在翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制中的作用一直是研究的重點(diǎn)。翼狀胬肉細(xì)胞產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶具有溶解Bowman’s 層的能力，可促進(jìn)間質(zhì)成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)。Tsai 等[47]報(bào)道82 例翼狀胬肉標(biāo)本中MMP-9、MMP-10 和TIMP-1 的免疫陽(yáng)性率分別為35.4%、34.1%和72.0%，此外TIMPs 敲低的翼狀胬肉上皮細(xì)胞侵襲和遷移能力增強(qiáng)，這表明MMP-9 和MMP-10 可能促進(jìn)翼狀胬肉的形成，而TIMPs 抑制翼狀胬肉的侵襲和遷移。另外，Cui 等[48]研究發(fā)現(xiàn)人類(lèi)抗原R（hu-antigen R，HuR）對(duì)MMP-9 的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控有助于IL-1β 誘導(dǎo)的翼狀胬肉成纖維細(xì)胞遷移和侵襲。MMP 和TIMP 之間平衡破壞可能是翼狀胬肉發(fā)生和進(jìn)展的原因。

6 小結(jié)

翼狀胬肉是由多種機(jī)制參與的眼表疾病，確切發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，尚不明了。在該疾病的進(jìn)展中發(fā)現(xiàn)了許多增殖凋亡蛋白、炎性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和基質(zhì)金屬蛋白酶等，它們?cè)诙喾N生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮作用，并通過(guò)相互作用促進(jìn)翼狀胬肉的發(fā)生和發(fā)展。上述因子參與翼狀胬肉的確切機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，其潛在的分子治療靶點(diǎn)或許是未來(lái)新的有效治療方法，期待翼狀胬肉的預(yù)防、治療和降低復(fù)發(fā)在將來(lái)可以取得較大進(jìn)展。