放射性125I 粒子在肺腺癌EMT 及臨床治療中的作用

宋 飛 ，車(chē)佳音 ，黃 明 ，徐 丹 ，李紅陽(yáng) ，李定坤 ，向盈盈

（1）昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院微創(chuàng)介入科;2）屏邊苗族自治縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，云南 屏邊 661200;3）昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科，云南 昆明 650118;4）昆明市延安醫(yī)院口腔科，云南 昆明 650051）

肺癌是全球人群中發(fā)病率最高的腫瘤之一，在我國(guó)每年大約有40 萬(wàn)人死于肺癌。云南省肺癌平均發(fā)病率為0.04‰，位居全國(guó)肺癌發(fā)病率首位，因此提高肺癌的防治工作尤為重要[1]。臨床上肺癌根據(jù)病理類(lèi)型分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），NSCLC 約占肺癌患者總數(shù)的85%，NSCLC 病理學(xué)亞型又分為肺腺癌、肺鱗癌、肺大細(xì)胞癌，其中肺腺癌是肺癌常見(jiàn)的組織病理學(xué)亞型。臨床實(shí)踐中，許多患者確診肺腺癌時(shí)已為中晚期，或發(fā)生轉(zhuǎn)移，或體力評(píng)分差，錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)[2]。雖然靜脈化療是針對(duì)無(wú)法手術(shù)的中、晚期肺腺癌患者的主要治療手段，但藥物較強(qiáng)的毒副作用、腫瘤細(xì)胞化療藥物耐受以及患者耐受差大大地限制了其療效;多次的外放射治療，引起肺腺癌的遺傳或表觀遺傳學(xué)發(fā)生改變，從而產(chǎn)生腫瘤的放射線(xiàn)耐受，造成腫瘤放射治療后療效越來(lái)越差;分子靶向療法雖然是肺腺癌另外一種重要的全身治療方法，但是也有一部分患者基因檢測(cè)中沒(méi)有特異性的靶點(diǎn)，使得分子靶向治療效果欠佳。臨床工作中，發(fā)現(xiàn)中晚期非手術(shù)肺腺癌患者化療、靶向、免疫等全身治療聯(lián)合局部聯(lián)合放射性125I 粒子治療后，多數(shù)患者腫瘤達(dá)到PR，甚至部分患者腫瘤達(dá)到CR，具有較好的療效，因此125I 粒子引起了越來(lái)越多的關(guān)注，被廣泛應(yīng)用于臨床治療腫瘤[2]。但是對(duì)于125I 粒子為何對(duì)肺腺癌有如此良好的療效國(guó)內(nèi)外研究較少，僅研究結(jié)果認(rèn)為，作用機(jī)制可能與125I 放射性粒子對(duì)肺腺癌上皮-間質(zhì)樣 表型轉(zhuǎn) 化（epithelial-mesenchymal transformation，EMT）作用有關(guān)?，F(xiàn)將放射性125I 粒子在肺腺癌治療中的應(yīng)用及與肺腺癌與EMT 的關(guān)系進(jìn)行概述。

1 125I 粒子在肺癌的臨床應(yīng)用

手術(shù)切除是早期肺腺癌治療最重要的手段，對(duì)于中晚期無(wú)法手術(shù)的患者的臨床治療手段主要包括全身治療和局部治療，全身治療包括化療及分子靶向藥物治療，局部治療包括體外放射治療、消融、光動(dòng)力治療、125I 粒子等。其中放射性125I粒子近距離照射作為局部治療的手段之一，具有放射半徑小、靶向病灶特異性強(qiáng)、對(duì)周?chē)＝M織損傷小等獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。通過(guò)CT 的引導(dǎo)把放射性125I 粒子植入腫瘤表面、內(nèi)部及附近，利用125I粒子衰變過(guò)程中產(chǎn)生的X 射線(xiàn)和r 射線(xiàn)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的持續(xù)照射[3]，能夠殺死不同時(shí)期裂變的腫瘤細(xì)胞和腫瘤周?chē)ρ跫?xì)胞，因而該療法的手術(shù)安全性高，且易于操作。國(guó)內(nèi)外的研究表明放射性125I 粒子植入療法或125I 粒子植入聯(lián)合常規(guī)化療極大地提高了肺腺癌的局部控制率及總生存率，改善患者生存期及生活質(zhì)量[4]。Song 等[5]通過(guò)分析一線(xiàn)化療方案后仍為進(jìn)展期的肺腺癌患者，接受放射性125I 粒子植入治療后仍有較高的治療有效率，且治療過(guò)程未出現(xiàn)大咯血、腫瘤種植性轉(zhuǎn)移等并發(fā)癥。雖然放射性125I 粒子在臨床上治療腫瘤有較好的療效，但是關(guān)于其抑制腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移方面的機(jī)制研究較少。

2 EMT 與肺腺癌的關(guān)系

EMT 對(duì)正常發(fā)育和體內(nèi)平衡至關(guān)重要，導(dǎo)致上皮細(xì)胞標(biāo)記物（如E-cadherin）的顯著缺失和間質(zhì)標(biāo)記物（如Vimentin）的增加，其結(jié)果是遷移、侵襲潛能增強(qiáng)和細(xì)胞角蛋白的產(chǎn)生改變，研究表明肺腺癌EMT 與肺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移以及耐藥密切相關(guān)[6]。

EMT 的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其機(jī)理可能是由于腫瘤細(xì)胞與局部微環(huán)境的相互作用構(gòu)成復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)從而誘導(dǎo)自分泌和或旁分泌分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生EMT，而且微環(huán)境中的造血和內(nèi)皮細(xì)胞也積極直接參與肺內(nèi)腫瘤微環(huán)境的形成[7]。腫瘤的擴(kuò)散是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，發(fā)病機(jī)制包括一系列相互關(guān)聯(lián)、順序和選擇性的步驟，涉及遷移、侵襲、粘附、增殖和血管生成等過(guò)程。侵襲是轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)中最關(guān)鍵的一步，包含了一系列的生物活性，涉及到腫瘤細(xì)胞與周?chē)h(huán)境的相互作用，其機(jī)理可能是由于腫瘤細(xì)胞與局部微環(huán)境的相互作用構(gòu)成復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)從而誘導(dǎo)自分泌和或旁分泌分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生EMT，而且微環(huán)境中的造血和內(nèi)皮細(xì)胞也積極直接參與肺內(nèi)腫瘤微環(huán)境的形成。目前研究表明細(xì)胞發(fā)生EMT 的具體機(jī)制尚未非常清楚，主要涉及多種通路及基因，如TGFβ/Smad 通路、Wnt/β-catenin 通路、PI3K/AKT通路、Src 通路、IL-6/STAT3 通路、整合素通路、Notch 通路、Hedgehog 通路及SLUG、PTPN13、Ecad、N-cad 和TWIST 等基因等，其中TGF-β 是其誘導(dǎo)發(fā)生的關(guān)鍵因子，TGF-β 可以通過(guò)Smad途徑和非Smad 途徑參與腫瘤EMT 過(guò)程[8]。TGFβ/Smad 通路是EMT 重要的通路之一，TGF-β與胞膜上的TβRⅡ結(jié)合后，激活下游的Smad2/3，與胞漿內(nèi)Smad4 結(jié)合后形成Smad2/3/4 三聚體，再與細(xì)胞核內(nèi)的DNA 結(jié)合促使EMT 形成。TGFβ 還可以激活MAPK 非Smad 途徑，進(jìn)而激活下游ERK 促進(jìn)腫瘤EMT 發(fā)生。TGF-β/Smad 通路與其他通路相互交聯(lián)，如TGF-β 調(diào)節(jié) Wnt、PI3K、Notch、Src 等通路中的Snail、RhoA、Ras、Ski、SnON、β-Actin、AKT/PKB、Notch-1 等，從而共同調(diào)節(jié)腫瘤EMT。

EMT 的程度決定了肺腺癌的惡性程度，在原發(fā)瘤或轉(zhuǎn)移瘤均可以發(fā)現(xiàn)EMT 活性升高。EMT使腫瘤細(xì)胞失去上皮極性，表現(xiàn)更強(qiáng)的侵襲活性[9]，發(fā)生EMT 的這部分細(xì)胞是腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSC）亞群-轉(zhuǎn)移性CSC，轉(zhuǎn)移性CSC 通過(guò)EMT 到達(dá)繼發(fā)部位后，接著發(fā)生間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn) 化（mesenchymal-epithelial transition，MET）程序恢復(fù)上皮表型完成轉(zhuǎn)移[10]。此過(guò)程稱(chēng)為EMT 和MET 逆轉(zhuǎn)化。EMT 指標(biāo)可以作為輔助治療的指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)肺癌患者預(yù)后。肺腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT 后獲得了新的特征，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的衰老和凋亡，使免疫監(jiān)視系統(tǒng)無(wú)法正常發(fā)現(xiàn)從而持續(xù)在體內(nèi)存活[11]。因此抑制肺癌細(xì)胞EMT 的檢查點(diǎn)，可以增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑（immune checkpoint blockers，ICB）的療效，從而提高藥物治療效果。

3 放射性125I 粒子與EMT 的關(guān)系

放射性125I 粒子在調(diào)控肺腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT的機(jī)理不甚清楚。僅有的研究表明，肺腺癌患者血清VEGF 水平可預(yù)測(cè)125I 粒子植入近距離放射治療肺腺癌的敏感性、治療效果及生存期[12]。125I粒子可 以逆轉(zhuǎn) NSCLC 細(xì)胞 N-Cadherin、Vimentin 以及E-Cadherin 的表達(dá)模式，提示125I粒子可以抑制EMT 的發(fā)生[13]，但該研究未就放射性125I 粒子抑制EMT 的分子機(jī)制進(jìn)行探討。針對(duì)放射性125I 粒子植入療法在臨床應(yīng)用日益廣泛的迫切需求，今后全面揭示并闡明放射性125I 粒子在調(diào)控肺腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT 過(guò)程中的作用及調(diào)控機(jī)理是當(dāng)今研究的重點(diǎn)和方向。

4 小結(jié)

雖然放射性125I 粒子在肺腺癌中臨床應(yīng)用很廣泛，但是仍然有很多問(wèn)題待解決，主要集中在以下3 個(gè)方面：（1）放射性125I 粒子與其他治療方式的聯(lián)合。臨床上報(bào)道有125I 粒子聯(lián)合抗PD-1 抗體治療[14-17]，125I 粒子聯(lián)合支氣管動(dòng)脈化學(xué)栓塞[18-21]，療效顯示聯(lián)合治療對(duì)晚期肺腺癌患者的PFS 和OS 都得到了延長(zhǎng)。但由于缺乏不同聯(lián)合治療方案之間的對(duì)比研究，哪種聯(lián)合方式能夠使患者最大的獲益，故該問(wèn)題還有待進(jìn)一步研究；（2）125I 粒子在肺腺癌治療中的劑量學(xué)。由于缺乏前瞻性隨機(jī)研究以及疾病和腫瘤位置異質(zhì)性等原因?qū)е轮萌肓Ｗ訒r(shí)缺乏標(biāo)準(zhǔn)處方劑量，粒子劑量學(xué)沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為劑量與局部控制（local control，LC）呈正相關(guān)，劑量越高，LC 越好。今后相信隨著TPS 系統(tǒng)、術(shù)前影像定位及3D 打印技術(shù)的不斷發(fā)展，標(biāo)準(zhǔn)劑量的制定會(huì)逐步完善：（3）EMT 調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，放射性125I 粒子如何調(diào)控肺腺癌細(xì)胞EMT，其涉及的具體通路以及相關(guān)調(diào)控因子仍需進(jìn)一步深入研究。