基于骨筋肌三位一體中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展?

古麗娜孜·肉孜，穆妮熱·排爾哈提，海力里·麥麥提，買買提明·努爾買買提，阿衣努爾·買提斯迪克

新疆醫(yī)科大學(xué)維吾爾醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（primary osteoporosis，POP）作為全身性骨病，其特征為骨微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞、骨密度及骨質(zhì)量下降，臨床癥狀以疼痛為主，易骨折。有絕經(jīng)后與老年性骨質(zhì)疏松癥之分。隨著我國(guó)老齡化時(shí)代的到來，POP 降低了老年患者的生活品質(zhì)，因此早期防治尤為重要。目前臨床常用藥物有補(bǔ)充鈣劑藥物、維生素D、雌激素、阿法D3等。中醫(yī)學(xué)稱POP 為“骨痹”或“骨枯”，認(rèn)為主要因腎虛所致，其次為肝氣郁結(jié)、血瘀氣滯、脾虛等。中醫(yī)理論認(rèn)為，POP 雖為“骨病”，但其病程與“骨、筋、肌”三者密切相關(guān)。故筆者從“骨、筋、肌”之間的關(guān)系、發(fā)病機(jī)理，防治等方面論述，希望“骨、筋、肌”三位一體理論能為防治POP 提供新思路及應(yīng)用價(jià)值。

1 “骨、筋、肌”之間的關(guān)系

骨在中醫(yī)學(xué)中泛指全身骨骼，有撐持身體的作用?！鹅`樞》指出：“骨為干”，有主干，支架之意。“骨者，髓之府”，即骨髓有營(yíng)養(yǎng)骨骼的作用，“腎主骨”，指骨髓由腎精產(chǎn)生，營(yíng)養(yǎng)骨骼。中醫(yī)學(xué)中將筋膜、筋腱、經(jīng)絡(luò)等統(tǒng)稱為筋，《靈樞》云：“筋為剛”，《素問》云：“宗筋主束骨而利機(jī)關(guān)者也”，可知筋膜有裹束、連綴骨的作用。此作用把筋肉與骨、關(guān)節(jié)連為一體。筋又受肝血滋養(yǎng)，因此《靈樞》有云：“肝主身之筋膜”，即肝血虧虛可使筋骨失養(yǎng)。中醫(yī)學(xué)將肌肉稱為“分肉”，于外參與機(jī)體運(yùn)動(dòng)，抵擋外部侵害，于內(nèi)可保護(hù)臟器?！鹅`樞》云：“肉為墻”，肌肉中血液不僅營(yíng)養(yǎng)骨骼，也營(yíng)養(yǎng)肌肉自身，如血管破壞，則均失養(yǎng)。POP 患者中，肌肉力量在短時(shí)間內(nèi)明顯下降［1］。肌肉與骨骼擁有共同的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，相似的分子信號(hào)通路，共同的治療靶點(diǎn)。肌肉組織可產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素7、肌肉生長(zhǎng)抑制素等內(nèi)分泌因子，影響成肌、成骨［2］。同時(shí)骨骼細(xì)胞產(chǎn)生的部分因子如前列腺素E2、骨鈣素等對(duì)骨骼肌有調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)骨骼肌強(qiáng)度［3］。因此，肌肉減少癥可降低骨密度。脾胃運(yùn)化產(chǎn)生的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)為血液的來源，脾虛，則氣血無源，無法滋養(yǎng)臟器肌肉筋骨，故有“脾主身之肌肉”之說。但三者并非獨(dú)立作用，如外邪侵體，情志抑郁，在肝，肝氣郁結(jié)而致血瘀氣滯，筋骨失養(yǎng)；在腎，骨髓無養(yǎng)，骨骼無源滋養(yǎng)；在脾，五谷不消，血?dú)鉄o源，臟腑筋骨皆受影響?？梢?，三者相得益彰，彼此影響、制衡，形成整體。綜上，骨、筋、肌共同維持骨骼系統(tǒng)的穩(wěn)定。若一方失衡，則影響骨骼健康，導(dǎo)致POP發(fā)生。

2 “骨、筋、肌”與POP發(fā)病機(jī)理的關(guān)系

POP 是一種老年退行性疾病。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，其病機(jī)主要與內(nèi)分泌（雌激素缺乏、降鈣素、甲狀旁腺激素等）、營(yíng)養(yǎng)、廢用、遺傳和其他生活因素有關(guān)。中醫(yī)則把該病歸為虛勞的范疇，認(rèn)為腎陰不足，骨無以充；肝血匱乏，血脈瘀阻，骨無以養(yǎng)；年老脾虛，影響輸化五谷精微、統(tǒng)攝氣血。

2.1 腎精虛，骨筋肌無源以養(yǎng)《黃帝內(nèi)經(jīng)》有“骨者，髓之府”“腎主骨”之說，說明POP 病位在腎。《外科集驗(yàn)方》指出：“腎實(shí)則骨有生氣?！北姸嘀嗅t(yī)古籍中將腎虛列在骨痹的首位。說明腎精化生骨髓，濡養(yǎng)骨骼，腎精充裕，骨骼壯健?！鹅`樞·本神》篇云：“精傷則骨酸痿厥。”無論是何種原因?qū)е履I虛，均會(huì)影響髓血化生，導(dǎo)致POP 的發(fā)生。中醫(yī)學(xué)中的腎是對(duì)泌尿、生殖、內(nèi)分泌等系統(tǒng)的總稱。研究發(fā)現(xiàn)，腎虛患者可出現(xiàn)性激素水平降低，下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)控衰減，骨密度降低［4］。且骨細(xì)胞有內(nèi)分泌功能，可通過腎臟、甲狀旁腺等組織，影響鈣磷代謝，作用于骨［5］。Wnt/β-catenin信號(hào)通路在成骨細(xì)胞分化為骨的進(jìn)程中扮演重要角色［6］，最新發(fā)現(xiàn)一種新的骨代謝調(diào)節(jié)因子Crnde（結(jié)腸直腸腫瘤差異表達(dá)因子）也是通過此通路調(diào)節(jié)骨形成［7］。且此通路在腎臟的發(fā)育過程中起著重要的作用，Wnt 信號(hào)的一個(gè)分支Wnt/鈣，可能是腎臟正常發(fā)育所必需的［8］。可見骨骼與腎臟的關(guān)系非常密切。

2.2 肝郁氣結(jié)、血瘀不通，骨筋肌皆病肝郁氣結(jié)、血瘀不通是本病的促發(fā)因素?！吨T病源候論》中載：“肝主筋藏血，腎主骨生髓。虛勞損血耗髓，故傷筋骨?！标U述了過度疲勞虛弱可傷肝腎，耗損血液骨髓，筋骨失養(yǎng)。女子以肝為先天，女性一生中月經(jīng)、妊娠、哺乳都會(huì)損耗肝血。且女性絕經(jīng)后因激素水平波動(dòng)，情緒多不穩(wěn)定，可傷肝陰。老年女性易出現(xiàn)肝郁氣結(jié)癥狀，肝郁與POP 有著密切關(guān)系［9］。研究表明，肝郁證以神經(jīng)-內(nèi)分泌變化為中心，與身體免疫、消化、代謝等功能有關(guān)［10］，而這正是POP 的病因。中醫(yī)稱“肝腎同源”，即肝腎源于生殖之精；又同受腎精充養(yǎng)；精生血，血化精，筋骨的生發(fā)依賴精血濡養(yǎng)?！熬睂⒏文I連結(jié)起來。肝腎互補(bǔ)互制，腎陰可抑肝火，肝陰又滋養(yǎng)腎陰。而精血的物質(zhì)基礎(chǔ)為五谷水液之精華，源于脾。有專家認(rèn)為“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)”系統(tǒng)可解釋“肝腎同源”的機(jī)理［11］。

《素問·調(diào)經(jīng)論篇》曰：“經(jīng)脈者，所以行血脈而營(yíng)陰陽(yáng)，濡筋骨，利關(guān)節(jié)也。”骨骼的強(qiáng)健有賴于氣血所帶來的營(yíng)養(yǎng)。肝郁則血脈不通，腎虛則氣滯，脾虛則血?dú)鉄o源，終致血瘀，氣血瘀滯，骨組織失去營(yíng)養(yǎng)支持，可發(fā)生POP。不通則痛，這與POP 患者骨骼疼痛也有一定關(guān)系。老年人全身各系統(tǒng)功能降低，血脈瘀阻、肝腎精血不足，易引起血瘀，而致POP。機(jī)制可能為血細(xì)胞參數(shù)的變化引起骨內(nèi)微循環(huán)改變，從而影響骨細(xì)胞功能［12］。血瘀是病理性血管重構(gòu)最主要的病機(jī)［13］?？梢娧霾粌H可以影響骨代謝，而且可影響微循環(huán)，使?fàn)I養(yǎng)成分不能到達(dá)骨骼而發(fā)生POP。

2.3 脾胃虛弱，骨筋肌皆失養(yǎng)《素問·痿論篇》云：“脾主身之肌肉。”脾運(yùn)化精微，統(tǒng)攝氣血，輸布?xì)庋⒂谌砦迮K，四肢肌肉筋骨，則強(qiáng)勁有力?！鹅`樞·經(jīng)脈》篇提到：“骨肉不相親，則肉軟卻；骨先死?！薄端貑枴ぬ庩?yáng)明論篇》亦云：“脾病……脈道不利，筋骨肌肉?！逼⑽柑撊鯐r(shí)，機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不足，無以滋養(yǎng)腎精，可使筋骨失養(yǎng)，即“骨肉不相親”，可引起POP。中醫(yī)脾系統(tǒng)可以說是整個(gè)消化系統(tǒng)及其功能的統(tǒng)一。研究發(fā)現(xiàn)，脾虛患者可出現(xiàn)交感神經(jīng)功能減退，迷走神經(jīng)興奮，下丘腦-垂體-甲狀腺軸受到影響，微循環(huán)功能下降［14］。楊彬彬等［15］通過代謝組學(xué)方式研究脾虛證患者，發(fā)現(xiàn)苯乙酰谷氨酰胺較正常人組低，即能量代謝低下。另有研究顯示，在去勢(shì)大鼠脾腎兩虛狀態(tài)下，細(xì)胞核因子κB 受體活化因子配基（human nuclear factorκB receptor activator ligand，RANKL）與骨保護(hù)素的改變較為明顯［16］。由此可知，脾虛可通過影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸、微循環(huán)、能量代謝、細(xì)胞因子等方式間接影響骨骼。

3 “骨筋肌”理論在治療中的作用

3.1 補(bǔ)腎益精如前所述，腎虛是本病主要病機(jī)，治療時(shí)，應(yīng)將補(bǔ)腎益精宜放在首位。在治療POP 方劑中，補(bǔ)腎陽(yáng)藥占47.8%%［17］。目前，補(bǔ)腎單藥中，菟絲子黃酮可調(diào)節(jié)β-catenin、OPG、RANKL等相關(guān)因子，通過Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，改善POP［18］。杜仲有效成分山奈酚可增強(qiáng)OVX 大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，此過程可能與Runx-2 與Osterix 等基因相關(guān)［19］。淫羊藿具有雌激素樣作用及抗氧化和清除自由基等藥理作用，可通過多個(gè)活性成分作用于多個(gè)靶點(diǎn)，來防治POP［20］。肉蓯蓉有效成分總苯乙醇苷的抗POP 作用主要通過調(diào)節(jié)氨基酸、脂肪酸、磷脂代謝等途徑來實(shí)現(xiàn)［21］。山萸肉可上調(diào)成骨細(xì)胞MC3T3-E1 中成骨誘導(dǎo)標(biāo)志物，使成骨細(xì)胞活化，還可增強(qiáng)雌二醇和mRNA表達(dá)，改善POP［22］。

補(bǔ)腎方劑里，六味地黃丸療效突出，具有滋陰補(bǔ)腎之功效。它可調(diào)節(jié)雌激素及其受體，促進(jìn)骨組織形成［23-24］。左歸丸，具有壯水之主，培左腎之元陰之功效，可通過上調(diào)腎鈣轉(zhuǎn)運(yùn)通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)和降低大鼠破骨細(xì)胞中TRPV5 蛋白的表達(dá)，而發(fā)揮POP 治療作用［25］。右歸丸為補(bǔ)益劑，可補(bǔ)腎陽(yáng)。其作用機(jī)制為增強(qiáng)皮質(zhì)骨生物力學(xué)，并可能通過MAPK 信號(hào)通路發(fā)揮作用［26］。蟲草補(bǔ)腎膠囊，可補(bǔ)腎益精，通過調(diào)控性激素水平，防治POP［27］。

3.2 滋陰調(diào)肝，活血化瘀《靈樞·天年》篇曰：“五十歲氣始衰，肝葉始薄?！敝赋雠K器功能衰退多從肝開始，結(jié)合文獻(xiàn)研究［28］及臨床證實(shí)，肝郁與骨質(zhì)疏松相互影響，互為因果。因此滋陰調(diào)肝在POP的治療中得顯尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，此法可降低高代謝狀態(tài)，平衡體內(nèi)激素，臨床療效肯定［29］。

另外，腎虛與血瘀可互為因果，活血化瘀藥在POP 治療中療效顯著。常用藥物有牛膝、川芎、骨碎補(bǔ)、丹參。王艷等［30］用川牛膝治療去勢(shì)大鼠后發(fā)現(xiàn)其具有抑制骨量丟失，改善骨生物力學(xué)特性的骨保護(hù)作用。骨碎補(bǔ)總黃酮治療POP的Meta分析，發(fā)現(xiàn)其可提高大鼠骨密度水平及部分骨代謝血液指標(biāo)，由相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮重要調(diào)控作用［31-32］。丹參及其有效成分丹參酮ⅡA 等可使間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，加速成骨［33］。

3.3 健脾補(bǔ)氣，濡養(yǎng)骨筋肌《素問·太陰陽(yáng)明論篇》：“今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣。”脾虛則運(yùn)化五谷精微受滯，骨筋肌無以滋養(yǎng)，則易得POP。健脾在POP 治療中不可或缺。使用率較高的中藥有黃芪、山藥、人參、黨參、白術(shù)等［16］。文獻(xiàn)匯總發(fā)現(xiàn)，黃芪有效成分可降低破骨細(xì)胞功能，促進(jìn)成骨，調(diào)節(jié)骨代謝，并有促進(jìn)類骨素分泌、調(diào)節(jié)激素水平等作用［34］。人參可通過調(diào)節(jié)RUNX2 蛋白、Wnt/β-catenin 信號(hào)通路、護(hù)骨素、破骨細(xì)胞分化因子等調(diào)節(jié)骨代謝，防治POP［35］。

補(bǔ)腎健脾方可補(bǔ)腎強(qiáng)腰、滋補(bǔ)脾肺，其通過TRAF6、c-Src、Nfactl 蛋白影響破骨細(xì)胞，從而減少骨量丟失［36］。補(bǔ)腎健脾活血方可加強(qiáng)堿性磷酸酶活性，骨保護(hù)素、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、骨橋蛋白表達(dá)增強(qiáng)［37］。

4 小結(jié)

4.1 骨筋肌相互作用，形成整體POP 病機(jī)與骨、筋、肌密切相關(guān)，三者之間的平衡影響了整個(gè)疾病的全過程。POP 的發(fā)病過程中：腎主骨，腎虛則無精養(yǎng)骨；肝主筋，肝腎同源，互補(bǔ)互制，肝郁或腎虛，皆影響精血生成，精血虧虛，骨筋肌如秋之枯木；脾主肌，脾虛，血?dú)鉄o源，另，虛則氣行無力，血行靠氣，無氣則血瘀。血瘀則不利于骨骼充養(yǎng)?？梢娭嗅t(yī)將機(jī)體視為整體，以“骨、筋、肌”三位一體，從肝、腎、脾等各臟器入手，治療從而獲得肯定的療效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明：下丘腦-垂體-靶腺軸可通過性腺、腎臟、甲狀腺這些內(nèi)分泌通路來影響骨骼，且肌肉骨骼的共同Wnt/β-catenin 信號(hào)通路、RANK 系統(tǒng)將骨骼、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)緊密聯(lián)系起來。MA 等［38］研究發(fā)現(xiàn)，骨肉關(guān)系失衡，使OPG/RANK/RANKL 系統(tǒng)受到的有效刺激相應(yīng)減少，骨吸收明顯大于骨形成。脂聯(lián)素作為脂肪組織產(chǎn)生的重要脂肪因子，可通過血液循環(huán)激活腺苷酸活化蛋白激酶，從而抑制p38MAPK 通路，最終抑制破骨細(xì)胞形成和骨吸收功能［39-40］。Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，與肌肉再生有關(guān)，并調(diào)控成骨細(xì)胞。骨細(xì)胞可通過分泌Wnt3a、前列腺素、骨硬化素來調(diào)控此通路［41-42］。胰島素樣生長(zhǎng)因子1 作為多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，廣泛分布于各個(gè)組織中，可激活PI3K/Akt 通路，調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，改善骨代謝［43］。另有研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌線粒體通過凋亡信號(hào)通路，可使成骨細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致POP［44-45］。這些機(jī)制把骨筋肌、肝腎脾都聯(lián)系起來，相互影響、制約，形成整體。這證明了中醫(yī)學(xué)的整體觀，說明人是一個(gè)有機(jī)的整體，各臟器功能既獨(dú)立分工又密切聯(lián)系，單個(gè)臟器受損，往往會(huì)牽涉其他臟器功能，最終引起POP。

4.2 辨證論治，綜合治療為主中醫(yī)藥防治POP從整體出發(fā)，辨證論治，以補(bǔ)臟器為主。青少年時(shí)期應(yīng)加強(qiáng)鍛煉，強(qiáng)健身體，有研究示，青少年時(shí)期積累的骨密度可影響老年時(shí)的骨密度含量［46］；中年時(shí)期要注意生活方式，切勿暴飲暴食，起居無常，傷及臟腑平衡；中老年人或多或少均有骨質(zhì)疏松的發(fā)生，此時(shí)因適度鍛煉，辨證論治，綜合治療，避免POP過快發(fā)生。

5 不足與展望

目前，中醫(yī)藥防治POP 的研究取得了很好的成績(jī)，但尚有不足，例如對(duì)POP 病機(jī)、臨床分型及分期無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，雖然有些中藥研究已達(dá)分子、基因水平，但是作用靶點(diǎn)、作用機(jī)制及有效成分還不是很清楚。因此可進(jìn)行更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖倦S機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，為防治POP 提供明確的依據(jù)和指導(dǎo)，同時(shí)監(jiān)測(cè)免疫指標(biāo)、骨損害及相關(guān)基因表達(dá)，加強(qiáng)對(duì)中藥作用機(jī)制的研究。