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    血府逐瘀湯防治鼻咽癌患者急性放射性口腔黏膜炎的臨床療效觀察

    2023-03-04 07:53:22趙悅欣鹿紅劉婕王逸君陳樂君林洋宋威于大海
    中醫(yī)藥信息 2023年2期
    關(guān)鍵詞:黏膜炎血府逐瘀湯放化療

    趙悅欣,鹿紅,劉婕,王逸君,陳樂君,林洋,宋威,于大海?

    (1.南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210023; 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院,江蘇 南京 210029)

    鼻咽癌是臨床常見的頭頸部惡性腫瘤,放射治療是其主要治療手段[1]。由于部分口腔黏膜不可避免地受到一定劑量的照射,在放療過程中急性放射性口腔黏膜炎(radiotherapy-induced oral mucositis,RTOM)的發(fā)生率高達(dá)90%[2-3]。RTOM主要表現(xiàn)為口腔黏膜充血、糜爛,甚至潰瘍或出血。臨床癥狀有咽干、咽痛、吞咽疼痛、吞咽困難等,嚴(yán)重者甚至不能正常進(jìn)食。同步化療或靶向治療還會(huì)進(jìn)一步加重口腔黏膜炎的發(fā)生率及嚴(yán)重程度[4-5]。RTOM不僅影響患者的生活質(zhì)量,甚至?xí)袛嘀委煻绊懛暖煰熜?。因此,防治RTOM是提高鼻咽癌患者治療療效的關(guān)鍵。

    目前,對于急性RTOM,西醫(yī)缺乏有效的預(yù)防措施,主要處理手段為對癥、支持治療,如鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)支持、預(yù)防繼發(fā)感染等[6]。近年來,南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院放療科采用血府逐瘀湯防治急性RTOM取得了較好的效果,為進(jìn)一步證實(shí)該方的有效性,開展了前瞻性隨機(jī)分組研究,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

    1 臨床資料

    1.1 一般資料

    選擇2018年9月—2021年12月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院放療科收治并行根治性放療的鼻咽癌患者53例,其中47例納入研究。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為治療組24例和對照組23例。兩組患者一般情況見表1。兩組患者年齡、性別、腫瘤分期等情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05),具有可比性。

    表1 兩組患者一般資料比較

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

    根據(jù)鼻咽癌UICC/AJCC分期第8版[7]確定鼻咽癌臨床分期;根據(jù)RTOG急性放射性口腔黏膜損傷標(biāo)準(zhǔn)[8]確立放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)。

    根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]擬定RTOM血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥:吞咽疼痛、口干口渴、燒灼感、便干便秘;次癥:黏膜充血、水腫、面色晦暗。舌脈:舌質(zhì)暗,有瘀點(diǎn),苔黃,脈弦或澀。符合主癥1項(xiàng)加次癥2項(xiàng),結(jié)合舌脈即可診斷。

    1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

    ①年齡18~70歲;②經(jīng)病理證實(shí)為鼻咽部鱗癌,且臨床分期為局限期(T0~4N0~3M0);③ECOG評分為0~1分;④血常規(guī)及肝、腎功能正常;⑤符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);⑥簽署知情同意書。

    1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

    ①對本研究所用藥物過敏者;②患有其他腫瘤接受放療者;③長期合并有其他嚴(yán)重內(nèi)科系統(tǒng)疾病,如心、肝、腎功能障礙者;④患有精神障礙者。

    2 方法

    2.1 治療方法

    2.1.1 放療方案

    本次入組所有病例均予調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT),設(shè)備為美國瓦里安直線加速器(Ⅸ),60對MLC,6MV-X線,劑量率400 MU/min,所有患者均參照或融合磁共振影像確定并勾畫靶區(qū),靶區(qū)勾畫均符合專家共識[10]。放療劑量:原發(fā)灶的大體腫瘤靶區(qū)(GTVnx)劑量為(66.0~70.4)Gy/(30~32)次,頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(GTVnd)劑量為(66.0~70.0)Gy/(30~32)次。高危、低危臨床靶區(qū)劑量分別為60.0 Gy/(30~32)次和50.4 Gy/28次。

    2.1.2 化療方案

    根據(jù)患者腫瘤分期情況分別采用誘導(dǎo)化療加同期放化療方案或單純同期放化療方案。誘導(dǎo)化療采用TP方案:多西他賽75 mg/m2(或紫杉醇135~175 mg/m2)d1,順鉑75 mg/m2,d 1~3,靜脈滴注,1次/21 d,共2個(gè)周期。同期化療方案:順鉑100 mg/m2,靜脈滴注,1次/21 d。

    2.1.3 預(yù)防及藥物治療方案

    兩組患者從放療第1天開始至放療結(jié)束,每次進(jìn)食后用溫開水漱口,消除食物殘?jiān)?,避免刺激口腔黏膜,加重口腔黏膜反?yīng)。

    2.1.3.1 對照組

    從患者出現(xiàn)口腔黏膜炎癥狀時(shí),開始服用自制西藥漱口液:生理鹽水100 mL(中國大冢制藥有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H12020024) + 利多卡因0.1 g(河北天成藥業(yè)股份有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H13022313) + 地塞米松5 mg(辰欣藥業(yè)股份有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H37021969) + 重組人粒細(xì)胞刺激因子300 μg(杭州九源基因工程有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字S10980029)。每次10 mL,3次/d,其中1次在放療后含服,含漱10~15 min后將少量藥液緩慢咽下,療程至放化療結(jié)束后。

    2.1.3.2 治療組

    從放化療開始當(dāng)日起服用血府逐瘀湯,組方:桃仁9 g,紅花12 g,當(dāng)歸9 g,生地黃6 g,川芎10 g,赤芍15 g,牛膝9 g,桔梗10 g,柴胡10 g,枳殼15 g和甘草6 g。由江蘇省中醫(yī)院制劑室代煎。規(guī)格:200 mL/袋,2次/d,口服,療程至放化療結(jié)束后。治療組出現(xiàn)急性RTOM時(shí)可以給予對照組相同西藥治療。

    2.2 觀察指標(biāo)

    2.2.1 RTOM分級情況

    參照急性放射性口腔黏膜損傷標(biāo)準(zhǔn)。Ⅰ度:輕度疼痛,黏膜充血、紅斑;Ⅱ度:中度疼痛,能進(jìn)流質(zhì),片狀黏膜炎、炎性分泌物、水腫、潰瘍;Ⅲ度:重度疼痛,吞咽困難,黏膜融合纖維性黏膜炎、水腫、潰瘍;Ⅳ度:重度疼痛,不能進(jìn)食,黏膜潰瘍出血壞死。

    2.2.2 血流變及凝血指標(biāo)

    放療前后采集所有患者外周靜脈血各5 mL,分別檢測血流變及凝血指標(biāo)。

    血流變指標(biāo):血漿黏度(正常參考值3.36~4.32 μg/L)、全血高切黏度(正常參考值1.26~1.7 μg/L)。

    凝血指標(biāo):凝血酶時(shí)間(thrombin time,TT)、纖維蛋白原(frbrinogen,F(xiàn)IB)、D-二聚體(D-dimer,DD)。(正常參考值:TT為14.0~21.0 s;FIB為2~4 g/L;D-D < 0.50 g/L)。

    2.2.3 中醫(yī)癥狀積分

    參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》,選取與RTOM相關(guān)的中醫(yī)癥狀作為觀察指標(biāo)。本研究主要觀察吞咽疼痛、口干口渴、燒灼感、便干便秘等4個(gè)癥狀,制定中醫(yī)癥狀積分表見表2。每個(gè)癥狀條目按無、輕度、中度、重度4個(gè)等級分別計(jì)為0、1、2、3分。分值越高,代表口腔黏膜炎越嚴(yán)重。由于急性RTOM多在放射治療7~14 d以后出現(xiàn),且常持續(xù)到放療結(jié)束后2~4周,甚至更長時(shí)間。所以本次研究觀察兩組患者放療中、放療結(jié)束1后個(gè)月中醫(yī)癥狀積分的變化情況。

    表2 中醫(yī)癥狀積分表

    2.3 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

    近期療效評價(jià)參考《實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECISE(1.1版)》[11],通過放化療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)鼻咽部MRI、頸部CT等相關(guān)影像學(xué)檢查及纖維鼻咽鏡檢查對入組患者進(jìn)行近期療效評價(jià)。完全緩解(complete response,CR):所有靶病灶完全消失;部分緩解(partial response,PR):靶病灶體積較前減少 ≥ 50%,維持時(shí)間超過1個(gè)月,且未出現(xiàn)新病灶;疾病進(jìn)展(progressive disease,PD):靶病灶體積較前增大 ≥ 25%或出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定(sstable disease,SD):病灶變化情況介于PR和PD之間且未出現(xiàn)新病灶。所有納入近期療效分析的病例均需完成放射治療。

    總有效率(response rate,RR)(%) = [(CR + PR)例數(shù)/總例數(shù)]× 100%

    2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分比表示,采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 結(jié)果

    3.1 兩組患者近期療效比較

    放化療后,治療組CR 20例(83.33%),PR 3例(12.50%),SD 1例(4.16%),PD 0例(0%),RR為95.83%;對照組CR 17例(73.91%),PR 4例(17.39%),SD 1例(4.35%),PD 1例(4.35%),RR為91.30%。治療組RR(95.84%)高于對照組(91.30%),但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見表3。

    表3 兩組患者放化療后近期療效比較

    3.2 兩組患者RTOM分級情況比較

    治療組Ⅲ度以上口腔黏膜炎發(fā)生率為20.83%,低于對照組的34.08%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見表4。

    表4 兩組RTOM分級情況比較

    3.3 兩組患者治療前后血流變指標(biāo)比較

    兩組治療后血流變指標(biāo)均較治療前明顯降低(P< 0.01),且治療后治療組高切血黏度、血漿黏度水平均較對照組顯著降低(P< 0.01)。見表5。

    表5 兩組患者血流變指標(biāo)比較( ± s,mPa·s)

    表5 兩組患者血流變指標(biāo)比較( ± s,mPa·s)

    注:與本組治療前相比,*P < 0.01;與對照組治療后相比,#P < 0.01。

    組別治療組血漿黏度2.09 ± 0.39 1.45 ± 0.41*#2.14 ± 0.31 1.93 ± 0.42*例數(shù)24對照組23時(shí)間治療前治療后治療前治療后高切血黏度4.71 ± 0.79 2.78 ± 0.53*#4.75 ± 0.90 4.10 ± 0.97*

    3.4 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)比較

    與治療前比較,治療組治療后凝血功能指標(biāo)FIB、D-D水平均明顯降低(P< 0.01);與對照組治療后比較,治療組治療后凝血功能指標(biāo)中的FIB、D-D水平明顯降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05,P< 0.01)。見表6。

    表6 兩組患者凝血指標(biāo)比較( ± s)

    表6 兩組患者凝血指標(biāo)比較( ± s)

    注:與本組治療前相比,*P < 0.01;與對照組治療后相比,#P < 0.05,##P < 0.01。

    組別治療組D-D(mg/L)1.06 ± 0.40 0.58 ± 0.14*##1.08 ± 0.43 0.81 ± 0.36例數(shù)24對照組23時(shí)間治療前治療后治療前治療后TT(s)17.20 ± 1.06 17.04 ± 1.16 17.51 ± 0.89 17.25 ± 1.04 FIB(g/L)4.64 ± 1.12 3.63 ± 0.78*#4.77 ± 1.34 4.23 ± 1.00

    3.5 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較

    放療后1個(gè)月,兩組吞咽疼痛、口干口渴、燒灼感、便干便秘中醫(yī)癥狀積分均較放療中降低(P< 0.01),且治療組中醫(yī)癥狀積分較對照組降低(P< 0.05,P<0.01)。見表7。

    表7 兩組患者放療中及放療后1個(gè)月中醫(yī)癥狀積分比較( ± s,分)

    表7 兩組患者放療中及放療后1個(gè)月中醫(yī)癥狀積分比較( ± s,分)

    注:與本組放療中相比,*P < 0.01;與對照組放療1個(gè)月后相比,#P < 0.05,##P < 0.01。

    便干便秘1.83 ± 0.63 0.83 ± 0.63*#1.91 ± 0.51 1.26 ± 0.68*組別治療組對照組時(shí)間放療中放療后1個(gè)月放療中放療后1個(gè)月吞咽疼痛1.62 ± 0.57 0.54 ± 0.58*##1.95 ± 0.47 1.47 ± 0.66*口干口渴2.29 ± 0.69 0.91 ± 0.50*##2.43 ± 0.58 1.78 ± 0.51*燒灼感2.62 ± 0.49 0.87 ± 0.61*#2.65 ± 0.48 1.34 ± 0.64*

    4 討論

    研究發(fā)現(xiàn),放射性口腔黏膜炎的發(fā)生機(jī)制主要在于血管內(nèi)皮細(xì)胞與口腔黏膜上皮細(xì)胞的損傷[12]。由于血管內(nèi)皮細(xì)胞比口腔上皮細(xì)胞對輻射更為敏感[13-15],所以血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)首先受到損傷并導(dǎo)致微血管通透性增高,引發(fā)組織細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的充血、腫脹等形態(tài)結(jié)構(gòu)損傷,進(jìn)而導(dǎo)致微循環(huán)障礙,最終出現(xiàn)紅斑、潰瘍,引發(fā)急性放射性口腔黏膜炎。所以,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及改善微循環(huán)障礙是防治放射性口腔黏膜炎的關(guān)鍵。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,放射線作為外來之邪,輻射到口腔,損傷黏膜,使脈絡(luò)受損,瘀阻不通,血溢脈外,進(jìn)而致潰瘍生于口腔[16]。因此,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微血管受損和微循環(huán)障礙,與傳統(tǒng)中醫(yī)的血瘀證分別作為放射性口腔黏膜炎的病因、病機(jī),彼此是相互吻合的。

    應(yīng)用活血法治療各種血瘀證的有效性已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的反復(fù)驗(yàn)證。本研究采用清代醫(yī)家王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》中的名方血府逐瘀湯,研究證實(shí)本方可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)并改善其功能[17-18],臨床上應(yīng)用血府逐瘀湯治療心腦血管疾病可收到良好的效果[19-22]。方中桃仁、紅花、川芎、赤芍活血化瘀、通利血脈;生地黃、當(dāng)歸養(yǎng)血活血;桔梗、枳殼、牛膝、柴胡升降有度、調(diào)暢氣機(jī);甘草調(diào)和諸藥。現(xiàn)代藥理學(xué)表明,活血化瘀類中藥可以抗血小板聚集、擴(kuò)張血管[23-24],從而達(dá)到改善微循環(huán)障礙的目的,另外還能提高機(jī)體免疫功能,尤其在抑菌、抗病毒及炎癥反應(yīng)方面[25-27]。

    本研究中,血府逐瘀湯顯著降低了治療組Ⅲ度及以上放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)血府逐瘀湯治療后患者的血流變指標(biāo)、凝血指標(biāo)均明顯降低,證實(shí)血流變及凝血系統(tǒng)參與了放射性口腔黏膜炎的發(fā)生過程,且其水平可能與放射性口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度相關(guān)。同時(shí)治療組患者中醫(yī)臨床癥狀改善明顯,治療耐受度提高,其機(jī)制可能為本方可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞并改善微循環(huán)障礙,從而減輕口腔毛細(xì)血管及黏膜的損傷和放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率。

    綜上所述,在鼻咽癌患者放射治療過程中應(yīng)用血府逐瘀湯,可以減輕口腔黏膜損傷程度,提高治療有效率,從而延長患者生存期,改善生活質(zhì)量。本研究的不足之處是樣本量偏小,隨后將擴(kuò)大樣本量繼續(xù)臨床研究,進(jìn)一步探討本方防治急性放射性口腔黏膜炎的機(jī)制,為中醫(yī)藥在放療減毒方面的應(yīng)用提供新思路。

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