眼瞼刷上皮病變與干眼相關(guān)的研究進展

黃美婷,晏曉明

0 引言

眼瞼刷的主要功能是在每次瞬目時,與眼表接觸,重新涂布淚液形成完整的淚膜,維護眼表細胞的完整性。眼瞼刷區(qū)域與相鄰瞼結(jié)膜組織相比較為隆起,呈現(xiàn)“斜坡樣”表面。Korb等[1]于2002年首次提出“眼瞼刷上皮病變(lid-wiper epitheliopathy,LWE)”的概念,即發(fā)生在眼瞼刷部位的上皮細胞層的病理改變,并提出LWE可能是干眼的早期改變,且LWE的嚴重程度與干眼的嚴重程度相關(guān)。本文就LWE的病因和臨床進展以及LWE與干眼相關(guān)的研究進展進行綜述。

1 眼瞼刷上皮病變

1.1病因及發(fā)病機制眼瞼刷是瞼緣皮膚黏膜交界處區(qū)域之后的邊緣處瞼結(jié)膜[2],起于瞼板腺開口后方的復(fù)層鱗狀上皮由角化型向非角化型過渡處,止于瞼板下溝的上方。LWE的形成主要是由于眼瞼刷區(qū)域與眼面之間的摩擦增加,瞬目過程中對眼瞼刷區(qū)域上皮細胞產(chǎn)生“機械性微創(chuàng)傷”,導(dǎo)致LWE的形成,同時每次瞬目時,眼瞼刷的病變區(qū)域也會對角膜及結(jié)膜造成損傷,從而進一步加重LWE。雖然目前LWE形成的具體機制尚不明確,但常見病因包括配戴角膜接觸鏡、淚膜異常、瞬目異常、炎癥[3]。

1.1.1角膜接觸鏡針對有干眼癥狀的角膜接觸鏡配戴者進行的研究中,Korb等[1]發(fā)現(xiàn)LWE的患病率為80%,而在無干眼癥狀的非角膜接觸鏡配戴者中,LWE的患病率僅約8%。既往研究也發(fā)現(xiàn)配戴角膜接觸鏡組LWE的患病率比未配戴角膜接觸鏡組高[4],分析可能與配戴角膜接觸鏡后淚膜脂質(zhì)層分布不均勻?qū)е聹I膜不穩(wěn)定相關(guān)[5],也可能與角膜接觸鏡表面的摩擦力更大,對該區(qū)域造成的機械性損傷更嚴重相關(guān)[6]。

1.1.2淚膜異常Korb等[7]等提出,LWE的可能原因是LWE區(qū)域和眼表之間的潤滑不足導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降,進而增加了LWE區(qū)域的摩擦力。淚液是一種典型的具有固有動力學的多層薄流體。淚膜厚約7μm,由附著在眼表面的黏蛋白、蛋白質(zhì)、鹽、占淚液90%以上的水以及厚約100nm的脂質(zhì)層組成。脂質(zhì)層可以減少淚液蒸發(fā),也可促進淚膜彌散至眼表。目前基于眼瞼刷及角膜交界區(qū)的相關(guān)研究表明,每次瞬目后,脂質(zhì)層會重新彌散覆蓋至眼表,但并不會延伸至眼瞼刷區(qū)域[8],故推測脂質(zhì)層的質(zhì)或量欠佳,會通過降低淚膜穩(wěn)定性引起LWE,但目前關(guān)于脂質(zhì)層與LWE的研究較少,部分學者認為兩者并無明顯關(guān)系[3]。另有研究發(fā)現(xiàn),在淚液分泌量正常的情況下,仍然可以發(fā)生LWE,說明水液層缺乏并不是造成LWE的主要原因[4]。黏蛋白層主要是由杯狀細胞和角結(jié)膜上皮細胞分泌的分泌型糖蛋白和跨膜型糖蛋白組成,它們均參與眼表面的水合和潤滑,降低眼表摩擦力[9],故分泌黏蛋白不足或黏蛋白的組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,均會導(dǎo)致眼瞼刷區(qū)域與眼表面的摩擦增加,從而增加LWE的患病率。除了淚膜的三層結(jié)構(gòu)外,還需關(guān)注淚膜的滲透壓對LWE的影響,因為高滲透性的環(huán)境可刺激眼表上皮細胞產(chǎn)生炎癥性級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致眼表上皮細胞凋亡。Golebiowski等[10]研究發(fā)現(xiàn)LWE與淚液滲透壓呈正相關(guān),且McMonnies[11]發(fā)現(xiàn)下瞼LWE的嚴重程度較上瞼重,但下瞼在瞬目時的移動度較上瞼小,考慮主要原因并不是與瞬目移動時產(chǎn)生的摩擦相關(guān),而是與滲透壓升高引起的眼表損傷相關(guān)。

1.1.3瞬目異常正常人日常平均瞬目頻率為每分鐘10～22次[12],瞬目過程由兩個相對滑動的表面(眼瞼和角膜結(jié)膜復(fù)合體)相互移動組成,是淚膜作為潤滑劑的一個復(fù)雜的摩擦系統(tǒng)[13]。對于瞬目造成的眼表損傷,Cher[14]最先提出了“瞬目相關(guān)微創(chuàng)傷”的概念,將其定義為在長時間眼表病理條件下由瞬目引起的病理過程。此概念可以解釋各種瞬目相關(guān)的眼表疾病,如上方邊緣性角膜結(jié)膜炎、角膜緣干細胞缺乏和隱形眼鏡相關(guān)損傷[15]。完全瞬目可以通過上眼瞼的瞬目過程使結(jié)膜杯狀細胞黏蛋白及脂質(zhì)均勻分布在眼表。用力瞬目可對瞼板腺腺口有“擠壓”作用,增加眼表脂質(zhì)層厚度。而瞬目異常包括瞬目頻率變化及不完全瞬目,二者均會使淚液脂質(zhì)層變薄,并加重眼表炎癥。研究表明,在長時間閱讀過程中,當眨眼頻率顯著降低時,脂質(zhì)層會顯著變薄[12]。一項對大鼠眨眼抑制的研究發(fā)現(xiàn),增加眼表暴露時間會使角膜上皮細胞中氧化應(yīng)激標志物及基質(zhì)金屬蛋白酶-9濃度增加[16]。McMonnies[17]提出LWE的形成及加重與瞬目異常造成的眼瞼刷區(qū)域及眼表區(qū)域摩擦系數(shù)增加有關(guān),在不完全瞬目后的再次瞬目過程中,摩擦系數(shù)達到最大,因為在不完全瞬目后或長時間的瞬目間隔結(jié)束時,角膜上的淚液層是最薄的,潤滑性能最差,此期間如再進行一次瞬目運動,易造成瞬目相關(guān)的眼表損傷,而這種損傷所致的眼干等不適感會進一步影響瞬目頻率及不完全瞬目率,從而加重瞬目相關(guān)的損傷,雖然部分干眼患者表現(xiàn)為反射性的淚液增多,但仍會稀釋黏蛋白濃度,導(dǎo)致摩擦系數(shù)增加,故認為不完全瞬目及瞬目頻率下降會增加LWE的風險,并提出通過降低不完全瞬目率提高瞬目效率可能是今后治療的方向。

1.1.4炎癥Korb等[18]認為持續(xù)的“瞬目相關(guān)微創(chuàng)傷”可引發(fā)炎癥性級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致LWE發(fā)生。研究表明,在瞼緣上皮細胞[19]中發(fā)現(xiàn)了角化相關(guān)蛋白(聚絲蛋白、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶1和細胞角蛋白1/10),這些蛋白一般在病變的組織中表達,在正常眼表上皮細胞中不表達或僅輕微表達,故提出眼瞼刷區(qū)域可能處于“亞炎癥狀態(tài)”,容易受到損傷[20]。Morgan等[21]使用共聚焦顯微鏡觀察眼瞼刷,發(fā)現(xiàn)存在數(shù)個高反光點,認為這是某種炎癥細胞,白細胞的可能性大,同時發(fā)現(xiàn)配戴摩擦系數(shù)較高的角膜接觸鏡患者高反光點最高,配戴摩擦系數(shù)較低的角膜接觸鏡患者高反光點中等,而未配戴角膜接觸鏡的患者高反光點最低。Alzahrani等[20]發(fā)現(xiàn)在角膜接觸鏡相關(guān)的干眼患者中,眼瞼刷區(qū)域朗格漢斯細胞的數(shù)量顯著增高,提出炎癥在LWE的形成中起到了一定的作用。

1.1.5其他因素研究發(fā)現(xiàn),多次外翻上瞼會使得麗絲胺綠在眼瞼刷區(qū)域的染色區(qū)域變大,臨床表現(xiàn)為LWE加重,而在外翻上瞼的過程中眼瞼刷區(qū)域并未發(fā)生任何摩擦,理論上并不會加重LWE,該研究提示,其他因素可能會加重麗絲胺綠在眼瞼刷區(qū)域的染色。Efron[22]提出,加重LWE的染色機制可能包括黏蛋白染色、脂質(zhì)染色或由于機械操作引起的上皮細胞紊亂。多次翻轉(zhuǎn)上瞼會導(dǎo)致眼瞼刷區(qū)域的杯狀細胞分泌過量的黏蛋白,從而加重麗絲胺綠染色。此外,麗絲胺綠會使脂質(zhì)著染,因此瞼板腺開口處?？梢婝惤z胺綠染色,多次外翻后會出現(xiàn)促進脂質(zhì)分泌,脂質(zhì)擴散至黏蛋白分泌區(qū)域,使得麗絲胺綠染色加重。另有研究表明,眼瞼刷區(qū)域的上皮細胞對壓力比較敏感,對該區(qū)域進行一定程度的施壓會加重LWE染色[23]?？偠灾?目前LWE的發(fā)病機制尚未明確,主要是與眼瞼刷區(qū)域及眼表的摩擦力增加相關(guān),同時也不能忽視黏蛋白、炎癥及機械性損傷在LWE形成加重過程中的作用。

1.2臨床表現(xiàn)

1.2.1癥狀與診斷分級LWE臨床癥狀與干眼類似,可表現(xiàn)為眼部干澀感、異物感、燒灼感、眼癢、疼痛、眼紅、視疲勞、視物模糊、視力波動等[24]。Korb等[25]評估了檢測LWE的各種不同濃度的染料,最終推薦使用2%熒光素鈉和1%麗絲胺綠的混合物,臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)兩者可單獨應(yīng)用,且與聯(lián)合使用的診斷效能相當[23],既往研究也發(fā)現(xiàn)麗絲胺綠染色后LWE陽性率為81.2%,熒光素鈉染色后LWE陽性率為85.9%,表明兩者均可單獨作為LWE的染料[4]。目前越來越多的臨床試驗僅采用麗絲胺綠對LWE進行染色,但染色過程中需注意雖然眼瞼外翻暴露的時間不會影響LWE的評分,但2次及以上翻轉(zhuǎn)上眼瞼會加重LWE[26]。

目前LWE的嚴重程度分級方法較多,多數(shù)研究采用Korb等[18]評分法,即采用裂隙燈對LWE區(qū)域進行觀察,記錄眼瞼刷區(qū)域的水平長度和矢狀寬度,并對此進行評分。水平長度評分標準:染色<2mm為0分,2～4mm為1分,5～9mm為2分,≥10mm為3分;矢狀寬度評分標準:染色占眼瞼刷部位的比例<25%為0分,25%～<50%為1分,50%～<75%為2分,≥75%為3分。水平長度和矢狀寬度的平均分即為該染色得分;熒光素鈉和麗絲胺綠兩種染色方法的平均分為該患者LWE的最終評分。根據(jù)此評分進行LWE病變程度分級,分級標準:0.25～1.00分為1級(輕度);1.25～2.00分為2級(中度);2.25～3.00分為3級(重度)。但由于此評分具有一定的主觀性,目前已有學者開展對LWE的自動化分級,Kunnen等[27]通過特定的軟件對麗絲胺綠染色的LWE圖像進行分析,可以自動提取每個圖像的染色相對眼瞼面積的比例、染色強度等數(shù)據(jù),提高評分分級的客觀性及可重復(fù)性,客觀分析比主觀評分更準確,但客觀分析的成本更高,故在客觀性分析廣泛應(yīng)用之前,有學者提出了一種半客觀的評估方法,即眼瞼刷上皮病變圖形分級量表(photographic lid wiper epitheliopathy scale,PLWE)[28],輔助臨床醫(yī)生進行更準確且快速的評分。上述方法均為臨床活體染色后對LWE進行分析,但有研究提出上述分級方法無法反映LWE區(qū)域早期的潛在改變,在對LWE區(qū)域進行印跡細胞學檢查時發(fā)現(xiàn),上皮細胞形態(tài)異常與核異常的區(qū)域在臨床染色后并未出現(xiàn)相應(yīng)的改變[29],這提示后續(xù)如能進一步對印跡細胞學的LWE嚴重程度進行系統(tǒng)分級,或?qū)WE區(qū)域進行活體共聚焦顯微鏡的掃描分級[30],將更有利于評估眼瞼刷上皮的微觀早期改變。

1.2.2上LWE與下LWE的區(qū)別研究表明,下LWE的患病率和嚴重程度明顯高于上LWE,推測與重力、下眼瞼的瞼板腺分泌功能較差及數(shù)量較少、淚液滲透壓和眼瞼壓力等有關(guān)[31]。McMonnies[11]提出下瞼在每次瞬目時的位移較上瞼少,所以下LWE較重的主要因素是由于淚液滲透壓較高導(dǎo)致,但Yang等[32]研究觀察到下LWE在眼瞼刷區(qū)域的鼻側(cè)淚小點處更加嚴重,認為雖然下眼瞼垂直的運動較短,但其會反復(fù)在同一片角膜結(jié)膜區(qū)域進行水平鼻側(cè)運動,所以相比上眼瞼有更高的水平剪切力。此外,由于下眼瞼的脂質(zhì)分泌方向與重力的方向相反,使得下眼瞼的瞼板腺分泌脂質(zhì)更加困難。然而,印跡細胞學檢查的結(jié)論與上述臨床分級結(jié)論并不一致,一項對LWE區(qū)域的印跡細胞學檢查顯示上LWE較下LWE嚴重,認為這與上眼瞼在瞬目時向下運動的位移面積較大有關(guān)[6]。組織學測量是以微米為單位,而目前LWE的臨床分級是以毫米為單位,故考慮目前臨床LWE分級可能并不能充分區(qū)分在眼瞼邊緣觀察到的微小細胞學變化?？傊?上下LWE的嚴重程度不一致后續(xù)需要進一步完善組織學微觀的研究,進而分析上下LWE的主要成因。

1.3治療方式由于LWE形成的機制尚不明確,故LWE相關(guān)的治療研究較少,且治療LWE的方向主要是通過改善上述病因,從而減少眼表與眼瞼刷區(qū)域的摩擦力。目前的研究分為兩大類:(1)由研究者直接評估某些治療對LWE的改善作用;(2)在使用某些療法治療干眼或瞼緣炎的過程中觀察LWE的改善程度。Itakura等[33]發(fā)現(xiàn)瑞巴匹特可通過增強抗炎特性,促進結(jié)膜杯狀細胞分泌黏蛋白,從而改善LWE。另有研究發(fā)現(xiàn)局部使用糖皮質(zhì)激素[34]及脂質(zhì)型人工淚液[35]等均可改善LWE。由于LWE與瞼緣炎癥相關(guān),既往關(guān)于治療瞼緣炎的研究發(fā)現(xiàn),患者局部使用抗炎抗菌的眼膏或外用蓖麻油可明顯改善LWE[36-37]。由于相關(guān)研究較少,上述藥物的確切療效有待進一步驗證。

此外,Golebiowski等[38]研究發(fā)現(xiàn)在使用智能手機60min內(nèi),不完全瞬目率顯著增加;Kam?y等[39]發(fā)現(xiàn)長期使用視頻終端的患者,不完全瞬目率增加同時瞬目頻率減少,而這兩項改變也會加重LWE,故在藥物治療的基礎(chǔ)上還需重視瞬目訓練。目前針對瞬目訓練的主要方式包括使用眨眼眼鏡、借助電腦和手機軟件進行眨眼練習提醒等[40]。

2 LWE與干眼的關(guān)系

Shiraishi等[31]發(fā)現(xiàn)干眼相關(guān)指標[Shcirmer試驗、熒光素淚膜破裂時間(fluorescein tear film breakup time,FTBUT)等]在LWE組和無LWE組患者間無明顯差異,表明盡管LWE患者可能伴隨干眼,但干眼可能不是LWE的唯一危險因素。Korb等[18]發(fā)現(xiàn)在有干眼相關(guān)癥狀但常規(guī)干眼檢查為陰性的患者中76%患有LWE。晏曉明等[4]研究也發(fā)現(xiàn)有干眼相關(guān)癥狀但常規(guī)檢查陰性的患者中86.3%診斷為LWE,且LWE的患病率在無干眼癥狀組較低,在有干眼癥狀組但常規(guī)干眼檢查陰性的患者中較高,在干眼確診組中最高。上述研究結(jié)果可解釋臨床上部分癥征分離“pain without stain”的患者,說明在干眼體征出現(xiàn)之前,LWE即可伴隨干眼癥狀出現(xiàn),即LWE可作為干眼的早期敏感指標。晏曉明等[4]研究還發(fā)現(xiàn)LWE的嚴重程度與干眼的嚴重程度呈正相關(guān),說明LWE可作為干眼加重或緩解的一項指標。

目前關(guān)于干眼的診斷標準均不一致,2020中國干眼專家共識關(guān)于干眼的診斷標準為FTBUT≤5s或非接觸淚膜破裂時間(non invasive break up time,NIBUT)<10s或Schirmer Ⅰ試驗(無麻醉)≤5mm/5min,或5s

3 小結(jié)

LWE的概念被提出已有20a,目前關(guān)于LWE的研究主要是從臨床應(yīng)用診斷方面進行優(yōu)化,從初期的主觀評分逐步趨向自動化評分,不斷提高可重復(fù)性及準確性。但目前臨床上LWE的應(yīng)用并不普遍,且忽視了其作為早期干眼診斷指標的重要性。后續(xù)研究中可進一步對LWE的亞型進行分析,如點狀、條狀、簇狀等不同亞型,從而研究不同類型LWE特殊的發(fā)病機制及病理變化。此外,LWE治療的相關(guān)臨床研究較為欠缺,今后可進一步評估不同治療方案對LWE的療效,同時評估LWE與干眼癥狀及指標的關(guān)系,幫助部分“癥征分離”患者及早得到適當治療,在早期打破干眼的惡性循環(huán),建立一個更健康的眼表環(huán)境。