楊芳,陳友國,施秀,黃慧妙
(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科,江蘇 蘇州 215000)
卵巢癌是發(fā)生于卵巢的惡性腫瘤,其發(fā)病率僅次于子宮內(nèi)膜癌與宮頸癌,病死率卻居女性生殖惡性腫瘤首位[1]。卵巢上皮性腫瘤是一種常見的卵巢腫瘤,發(fā)病隱匿,多數(shù)患者確診時已為中晚期,嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[2]。雖然有很多新藥用于卵巢上皮性腫瘤減滅術(shù)后的維持治療,但部分患者的預(yù)后仍不樂觀[3]。研究表明,晚期卵巢上皮性腫瘤患者經(jīng)減滅術(shù)、放化療治療后,5年生存率仍不高[4]。因此,早期預(yù)測是改善卵巢上皮性腫瘤患者預(yù)后的重要前提。
目前,臨床多采用影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物評估卵巢上皮性腫瘤的預(yù)后,雖具有一定的臨床意義,但影像學(xué)檢查存在檢測時間長、延遲診斷等劣勢;腫瘤標(biāo)志物早期預(yù)測特異性不高,假陽性率較高[5],因此,尋求有效的指標(biāo)預(yù)測卵巢上皮性腫瘤患者的預(yù)后具有重要意義。隨著腫瘤發(fā)病機制研究的進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)炎癥與多數(shù)惡性腫瘤發(fā)病密切相關(guān),且部分炎癥指標(biāo)能夠提早反映細(xì)胞的惡變情況[6-7]。相關(guān)研究指出,血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)與乳腺癌[8]、胃癌[9]等多種惡性腫瘤關(guān)系密切。國外有研究表明,PLR、NLR 可能與卵巢癌患者的預(yù)后相關(guān)[10]。目前,國內(nèi)有關(guān)PLR、NLR 與卵巢上皮性腫瘤關(guān)系及術(shù)前PLR 聯(lián)合NLR 對卵巢上皮性腫瘤患者預(yù)后的預(yù)測效能的報道有限。鑒于此,本研究特回顧性分析行卵巢上皮性腫瘤減滅術(shù)患者的臨床資料,期望為提高患者預(yù)后的預(yù)測效能提供一定的科學(xué)依據(jù)。
回顧性分析2016年1月—2020年3月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院192 例行卵巢上皮性腫瘤減滅術(shù)患者的臨床資料。年齡25~76 歲,平均(49.81±6.73)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合中國卵巢癌規(guī)范診療質(zhì)量控制指標(biāo)(2022 版)的卵巢上皮性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11],且經(jīng)病理學(xué)確診;②均首次接受減滅術(shù)治療;③年齡≥ 18 歲;④臨床資料完整者;⑤初次減瘤手術(shù)均為R0;⑥對鉑類抗腫瘤藥物的敏感性較強。排除標(biāo)準(zhǔn):①自身免疫疾?。虎诩甭愿腥菊?;③處于妊娠期或哺乳期;④凝血功能異常者;⑤肝腎功能異常者;⑥因其他原因無法完成化療者;⑦合并其他類型惡性腫瘤者;⑧入院近2 周內(nèi)使用抗炎藥物者;⑨圍手術(shù)期因并發(fā)癥死亡者。本研究已取得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn),患者及家屬簽署知情同意書。
1.2.1 治療方法所有患者均接受卵巢上皮性腫瘤減滅術(shù)。常規(guī)鋪巾消毒,根據(jù)患者病情,術(shù)中合理切除雙附件、腹主動脈淋巴結(jié)、全子宮、盆腔腫瘤病灶、大網(wǎng)膜。術(shù)后根據(jù)患者病情選擇TC(卡鉑+紫杉醇)和TP 方案(順鉑+紫杉醇),21 d 為1 個周期,術(shù)后化療6 個周期,化療至患者無法耐受或疾病進(jìn)展則停止。
1.2.2 術(shù)前PLR、NLR 檢測記錄術(shù)前7 d 患者的血常規(guī)檢測結(jié)果,包括血小板計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)及中性粒細(xì)胞計數(shù),并計算PLR 與NLR。
1.2.3 收集患者的臨床資料包括年齡、病理類型、化療方案、臨床分期、合并高血壓、合并糖尿病、化療周期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分化程度、腫瘤最大直徑、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、產(chǎn)次、孕次、糖類抗原125(CA125)。
1.2.4 術(shù)后隨訪記錄術(shù)后隨訪2年內(nèi)患者的復(fù)發(fā)情況,病理穿刺結(jié)果顯示卵巢存在腫塊即可確診為復(fù)發(fā)[11]。根據(jù)患者是否復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組。
數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,比較采用t檢驗;計數(shù)資料以構(gòu)成比或率(%)表示,比較采用χ2檢驗;繪制受試者工作特征(ROC)曲線,以曲線下面積(AUC)評估預(yù)測效能;影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型,根據(jù)多因素Logistic 回歸模型中偏回歸系數(shù)賦值,構(gòu)建上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險評估模型。 模型評估的符合程度采用Hosmer Lemeshow(H-L)檢驗,以評估的判別效度記為區(qū)分能力。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
截至隨訪結(jié)束,192 例卵巢上皮性腫瘤患者復(fù)發(fā)74 例(38.54%)(復(fù)發(fā)組),其余118 例均未復(fù)發(fā)(61.46%)(未復(fù)發(fā)組)。
兩組患者的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織分化程度比較,經(jīng)χ2檢驗,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),復(fù)發(fā)組臨床分期Ⅲ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、低分化占比高于未復(fù)發(fā)組;兩組的CA125、PLR、NLR 比較,經(jīng)t檢驗,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),復(fù)發(fā)組CA125、PLR、NLR 高于未復(fù)發(fā)組。兩組的病理類型、化療方案、合并高血壓、合并糖尿病、腫瘤最大直徑、BMI、產(chǎn)次、孕次比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。
表1 兩組的臨床資料比較
以卵巢上皮性腫瘤術(shù)后是否復(fù)發(fā)為因變量(否= 0,是= 1),以臨床分期(Ⅰ、Ⅱ期= 0,Ⅲ期=1)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(否= 0,是= 1)、組織分化程度(中、高分化= 0,低分化= 1)、CA125(取實測值)、PLR(取實測值)、NLR(取實測值)為自變量,進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析,結(jié)果顯示:臨床分期Ⅲ期[O^R =2.724(95% CI:1.121,6.620)]、CA125 [O^R =3.480(95% CI:1.432,8.457)]、PLR [O^R =3.916(95% CI:1.611,9.516)]、NLR [O^R =4.204(95% CI:1.730,10.217)]為卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素(P<0.05)。見表2。
表2 卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素的多因素Logistic回歸分析參數(shù)
ROC 曲線分析結(jié)果顯示,術(shù)前PLR、NLR 及二者聯(lián)合預(yù)測卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感性為74.32%、67.57%和68.92%,特異性為66.10%、73.73%和91.53%,AUC 為0.707(95% CI:0.637,0.770)、0.737(95% CI:0.669,0.798)、0.795(95% CI:0.730,0.849)。見表3 和圖1。
表3 術(shù)前PLR、NLR及兩者聯(lián)合對卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測效能分析
圖1 術(shù)前PLR、NLR及兩者聯(lián)合預(yù)測卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線
將多因素Logistic 回歸分析結(jié)果中各危險因素的回歸系數(shù)(b)÷其中的最小值×2,四舍五入即為各獨立變量分值,建立卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險模型,臨床分期Ⅲ期、CA125、PLR、NLR分別記為2 分、2 分、3 分、3 分。根據(jù)ROC 曲線與評分標(biāo)準(zhǔn),計算風(fēng)險模型在不同分值下的特異性與敏感性,并計算約登指數(shù)(特異性+敏感性-1)。結(jié)果顯示,當(dāng)總分為4~6 分時,約登指數(shù)最高,風(fēng)險模型以5 分為臨界值,此時的特異性與敏感性較高,分別為66.2%和78.4%。見表4。
表4 風(fēng)險模型在不同分值下的特異性與敏感性
H-L 檢驗用于評估模型的符合程度,AUC 用于評估模型的判別效度,敏感性為75.64%(95% CI:0.615,0.832),特異性為86.84%(95% CI:0.717,0.875)、AUC 為0.812(95% CI:0.927,0.889),接近1,提示該模型具有良好的判別能力,即能更好地判別卵巢上皮性腫瘤術(shù)后是否復(fù)發(fā)。H-L 檢驗結(jié)果為0.097,提示該模型具有良好的符合程度。H-L 檢驗與AUC 值分析結(jié)果顯示,該模型能夠較好地預(yù)測卵巢上皮性腫瘤術(shù)后是否復(fù)發(fā)。見圖2。
圖2 卵巢上皮性腫瘤風(fēng)險模型的ROC曲線
目前,臨床多采用減滅術(shù)來縮小難以切除的晚期卵巢上皮性腫瘤,不能手術(shù)者則接受化療[3]。大部分患者接受減滅術(shù)、化療后疾病可暫時緩解,但因卵巢上皮性腫瘤患者預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高,晚期卵巢上皮性腫瘤中位復(fù)發(fā)時間為18 個月,無進(jìn)展生存時間為3~5年,且復(fù)發(fā)患者鉑類耐藥率明顯增加,嚴(yán)重影響患者的生存率[12]。近年來,隨著貝伐單抗、靶向治療的逐漸推廣,早期卵巢上皮性腫瘤5年生存率有所提高,但晚期患者的預(yù)后仍然不容樂觀[13]。因此,尋求有效的敏感指標(biāo)用于預(yù)測卵巢上皮性腫瘤患者預(yù)后具有重要的臨床意義。
炎癥細(xì)胞與惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲及增殖密切相關(guān),炎癥為腫瘤細(xì)胞生長提供了良好的微環(huán)境[6]。研究指出,癌癥發(fā)生時會伴隨炎癥反應(yīng),血液循環(huán)中淋巴細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞增加,損傷與炎癥的持續(xù)作用會激活免疫系統(tǒng),大量炎癥細(xì)胞浸潤組織,增殖細(xì)胞在炎癥微環(huán)境下過度分裂生長最終引發(fā)癌癥[8]。PLR、NLR 作為機體常見的炎癥指標(biāo),通常在惡性腫瘤中明顯升高,可能原因為腫瘤通過分泌白細(xì)胞介素-1(IL-1)等骨髓生長因子,從而刺激單核細(xì)胞與粒細(xì)胞增生,表現(xiàn)為血小板與中性粒細(xì)胞增加,而惡性腫瘤患者通常存在免疫缺陷,表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少,因此兩者通常在惡性腫瘤中明顯升高[9]。
既往研究[14-15]表明,約70%左右的卵巢癌患者在就診時已為晚期,約75%以上的卵巢癌患者在初次治療完全緩解后會發(fā)展為復(fù)發(fā)性卵巢癌,而本研究中卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率僅為38.54%,明顯低于上述研究,可能與治療方案、患者數(shù)、病情嚴(yán)重程度等有關(guān)。本研究多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示,臨床分期Ⅲ期、CA125、PLR、NLR 為卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。分析其原因,PLR、NLR 升高表現(xiàn)為血小板、中性粒細(xì)胞相對增加,淋巴細(xì)胞減少,凝血系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)向腫瘤方向發(fā)展,且腫瘤分期越高,患者病情越重,復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯升高。國外有研究表明,術(shù)前檢測NLR 可能成為診斷卵巢腫瘤的一種有效、簡便方法,NLR 升高提示卵巢腫瘤預(yù)后不良風(fēng)險增加[16]。另有研究表明,術(shù)前NLR>5.25 是影響卵巢上皮性腫瘤患者總生存時間與無進(jìn)展生存時間的危險因素[17]。國外有研究表明,PLR、NLR 在評估卵巢上皮性腫瘤預(yù)后中具有重要價值[18]。國外有研究表明,PLR 與NLR 在預(yù)測卵巢癌中位生存時間中具有重要意義,且PLR=184,NLR=3.25 的預(yù)測效能更高[19]。國內(nèi)研究表明,PLR、NLR 升高是卵巢癌患者復(fù)發(fā)的獨立危險因素,會增加患者的復(fù)發(fā)危險[20]?;谏鲜鲅芯?,本研究分析二者聯(lián)合對卵巢上皮性腫瘤患者預(yù)后的預(yù)測效能,結(jié)果顯示,術(shù)前PLR、NLR 及兩者聯(lián)合預(yù)測卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC 值分別為0.707(95% CI:0.637,0.770)、0.737(95%CI:0.669,0.798)、0.795(95% CI:0.730,0.849),提示術(shù)前PLR 聯(lián)合NLR 對卵巢上皮性腫瘤患者預(yù)后具有良好的預(yù)測效能。PLR、NLR 通過血常規(guī)就可檢測,未增加患者額外的醫(yī)療費用,簡單方便、經(jīng)濟(jì)快捷,但在利用PLR與NLR 進(jìn)行卵巢上皮性腫瘤的早期預(yù)后評估時,因單一的敏感性與特異性無法達(dá)到聯(lián)合診斷的要求,因此應(yīng)聯(lián)合多個指標(biāo)進(jìn)行分析。
本研究結(jié)果顯示,風(fēng)險評估模型的AUC 為0.812(95% CI:0.927,0.889),HH-L 檢驗結(jié)果為0.097,取5 分為臨界值,該風(fēng)險模型的特異性與敏感性較高,建議臨床結(jié)合ROC 曲線與風(fēng)險模型得出的結(jié)果,對患者采取有效的措施進(jìn)行干預(yù)。
綜上所述,術(shù)前PLR、NLR 與卵巢上皮性腫瘤患者預(yù)后密切相關(guān),兩者聯(lián)合對患者的預(yù)后具有良好的預(yù)測效能,且基于危險因素構(gòu)建的風(fēng)險評估模型具有一定的預(yù)測效能,后期仍需加強該風(fēng)險模型的評價與驗證工作,并進(jìn)一步開展多中心、大樣本量的驗證以優(yōu)化模型的預(yù)測效能,實現(xiàn)卵巢上皮性腫瘤復(fù)發(fā)的早期預(yù)測。