雷公藤與男性生殖健康

史湘君

象形、指事、會(huì)意、形聲，為四種傳統(tǒng)造字法，瀚海萬千詞句無不經(jīng)此打造而出；細(xì)看那一個(gè)個(gè)漢字，仿佛能洞悉那背后的故事。中藥雷公藤就是，只看這名字，就知道一定不同凡響，讓人由不得想要進(jìn)一步了解。

眾所周知，雷公是神話傳說中掌管雷電的神明—取此名正可以顯示雷公藤之毒性極其強(qiáng)，提醒人們敬而遠(yuǎn)之。雷公藤又稱斷腸草，味苦、辛，性寒，有大毒，歸肝、腎經(jīng)，具有殺蟲解毒、消腫止痛、活血通絡(luò)、祛風(fēng)濕的功效，廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕免疫等相關(guān)疾病的治療。但是，由于其對(duì)男性的生殖系統(tǒng)存在較大影響，需高度關(guān)注。接下來，本文就對(duì)雷公藤的作用及功效、在風(fēng)濕免疫疾病治療中的應(yīng)用、對(duì)于男性生殖健康的影響、用藥注意事項(xiàng)及減毒方法等方面進(jìn)行介紹，希望能為進(jìn)一步加強(qiáng)雷公藤的安全用藥提供借鑒及參考。

一、雷公藤的作用及功效

雷公藤中含有多種化學(xué)成分，其中主要的活性成分包括：①三萜類化合物（如雷公藤內(nèi)酯和雷公藤酮），具有明顯的抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用；②生物堿（如雷公藤堿和氧化雷公藤堿），在一定劑量范圍內(nèi)具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的作用；③黃酮類化合物（如龍膽苷），具有抗炎、抗氧化和抗腫瘤活性。

雷公藤含有的三萜類化合物和龍膽苷等物質(zhì)具有明顯的抗炎作用，可有效緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等疾病的癥狀。同時(shí)，其能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，抑制免疫反應(yīng)過度活躍，對(duì)于治療自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）具有一定的效果。另外，雷公藤含有多種具有抗腫瘤活性的成分，能夠干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，促使腫瘤細(xì)胞凋亡；具有抗氧化、抗菌、降壓等作用，對(duì)于心血管疾病、皮膚病等也有一定的輔助治療作用。

二、雷公藤在風(fēng)濕免疫疾病治療中的應(yīng)用

雷公藤被廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕免疫類疾病的治療，通過抗炎作用、免疫調(diào)節(jié)作用、拮抗氧化應(yīng)激、減輕疼痛和改善關(guān)節(jié)功能，能夠有效減輕疼痛感知，緩解關(guān)節(jié)腫脹和僵硬，提高關(guān)節(jié)活動(dòng)度，改善患者的生活質(zhì)量。

1.風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性、進(jìn)行性的自身免疫性疾病，主要特征是關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。雷公藤可以調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)功能，減輕炎癥反應(yīng)，從而緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀。研究表明，雷公藤內(nèi)酯可以抑制T淋巴細(xì)胞的增殖和活化，并減少炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而改善風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀。

2.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類似，主要表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)炎癥、腫脹、僵硬等。雷公藤可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，抑制自身免疫反應(yīng)，從而減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀。同時(shí)，雷公藤還可以抑制慢性關(guān)節(jié)炎炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，減輕關(guān)節(jié)腫痛，促進(jìn)關(guān)節(jié)間隙的恢復(fù)。

3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為皮疹、關(guān)節(jié)炎、腎炎等。雷公藤通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，降低自身免疫反應(yīng)，可以緩解紅斑狼瘡患者的癥狀。研究表明，雷公藤內(nèi)酯可以抑制T淋巴細(xì)胞的增殖和活化，減少自身免疫反應(yīng)的發(fā)生，從而改善紅斑狼瘡患者的癥狀。

三、雷公藤對(duì)于男性生殖健康的影響

雷公藤生殖毒性的特點(diǎn)在于正常劑量下的服用就可能導(dǎo)致生殖毒性，這與其他中藥因禁忌證、用法用量不當(dāng)而引起的毒副反應(yīng)情況不同。雷公藤對(duì)男性生殖系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為精子活力下降、少精或無精、生育能力降低甚至不育等，長(zhǎng)期使用還可能導(dǎo)致睪丸萎縮、性欲減退。對(duì)女性的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)、卵子質(zhì)量下降、卵巢早衰等。

對(duì)于雷公藤生殖毒性的基礎(chǔ)研究，主要關(guān)注雷公藤多苷和雷公藤甲素等成分，而臨床研究則主要涉及雷公藤片、雷公藤多苷片和雷公藤水煎液等制劑。長(zhǎng)期服用雷公藤多苷會(huì)對(duì)生殖系統(tǒng)產(chǎn)生明顯的損傷作用。據(jù)國(guó)外研究報(bào)道，雷公藤多苷對(duì)生殖系統(tǒng)的毒性是可逆的，并且具有蓄積作用。來自國(guó)內(nèi)的研究則統(tǒng)計(jì)了雷公藤多苷引起生殖系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率，研究共納入5958例患者，其中976例出現(xiàn)了與生殖毒性相關(guān)的不良事件。女性主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、雌二醇水平降低等，而男性主要表現(xiàn)為精子活力下降等。進(jìn)一步的分析顯示，年齡越小、用藥時(shí)間越長(zhǎng)，不良事件發(fā)生率越高。

目前，已有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明：雷公藤甲素可以通過降低小鼠睪丸內(nèi)的PPAR受體水平，抑制睪丸組織中核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的表達(dá)，導(dǎo)致凋亡相關(guān)基因Fas-L和Bax的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而破壞睪丸超微結(jié)構(gòu)。雷公藤甲素通過減少健康大鼠附睪中的肉堿和唾液酸含量，改變附睪內(nèi)部環(huán)境，干擾精子線粒體內(nèi)ATP的產(chǎn)生，影響精子的成熟過程。在線蟲中，雷公藤甲素抑制him-5雄性個(gè)體的生育能力，通過抑制與精子生成通路相關(guān)的基因fer-1和folt-1的表達(dá)，影響精細(xì)胞的形態(tài)發(fā)育以及精子的形態(tài)和功能發(fā)育。

除了雷公藤多苷和雷公藤甲素，雷公藤內(nèi)脂醇可降低大鼠睪丸組織中Bcl-2和CREM的mRNA表達(dá)，同時(shí)增加Bax、Fas、Fas-L和caspase-3的mRNA表達(dá)，導(dǎo)致生殖細(xì)胞相關(guān)凋亡基因呈現(xiàn)不同程度的異常表達(dá)，進(jìn)而引起生精細(xì)胞凋亡。雷公藤內(nèi)脂醇還可通過阻礙睪丸組織的氧氣代謝和細(xì)胞對(duì)能量的利用，造成精子上皮細(xì)胞膜、支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞受損，同時(shí)伴隨著睪丸標(biāo)志酶β-G、G6-PD和LDH活性的減少，導(dǎo)致生精功能障礙。

雷公藤多苷可使Y染色體微缺失，導(dǎo)致相關(guān)基因Dzip1的表達(dá)下調(diào)，而生殖細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Fas和原癌基因c-jun的表達(dá)上調(diào)，同時(shí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因Wnt4的表達(dá)也上調(diào)，進(jìn)而損傷生殖基因染色體。還可通過降低睪丸組織內(nèi)甾體生成關(guān)鍵酶STAR、P450SCC、P450C17、3β-HSD和17β-HSD的表達(dá)，從而抑制睪酮合成的關(guān)鍵酶和總膽固醇表達(dá)水平來影響睪酮的合成。

四、雷公藤的用藥注意事項(xiàng)及減毒方法

雷公藤制劑主要通過口服給藥途徑使用，由于藥物的首過效應(yīng)，并且其水溶性較差，存在較大的蓄積作用，因此會(huì)產(chǎn)生較大的毒副作用，需要特別注意。

用于內(nèi)服時(shí)，常將雷公藤制劑煎湯或口服藥丸，一般每次用量在0.5～1 g；具體劑量需根據(jù)病情和個(gè)體差異確定。雷公藤多苷片一般每次2～4片，每日3次。外敷時(shí)，可將雷公藤制成藥膏或貼劑，涂抹或貼敷于患處。用于緩解局部關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀。

雷公藤常見不良反應(yīng)包括頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能損害等。對(duì)于存在肝腎功能損害的人群，以及孕婦、哺乳期婦女、兒童、老年人和有特殊疾病的患者，使用雷公藤片需格外謹(jǐn)慎。同時(shí)，也可通過中藥炮制、中藥及中成藥配伍、劑量控制、時(shí)辰藥理學(xué)及飲食調(diào)整等方法進(jìn)一步降低雷公藤的毒性。

1.中藥炮制減毒

為進(jìn)一步分析雷公藤的毒性，部分研究采用了清炒、蒸制、醋炙和酒炙等不同制作方法，并比較了其中的生物堿含量，結(jié)果表明：在降低雷公藤毒性方面，蒸制處理優(yōu)于清炒、醋炙和酒炙處理。相關(guān)研究使用雷公藤的蒸制品、甘草炮制品、萊菔子炮制品及生品來測(cè)定小鼠的半數(shù)致死量，并評(píng)估了其在增效作用方面的抗炎作用，包括二甲苯所致小鼠耳腫脹、角叉菜膠致大鼠足趾腫脹以及大鼠棉球肉芽腫的生成抑制作用，結(jié)果顯示：雷公藤萊菔子炮制品在降低毒性和增強(qiáng)抗炎效果方面效果最好，表現(xiàn)出顯著的減毒和增效作用。

2.中藥及中成藥減毒配伍

通過對(duì)雷公藤進(jìn)行中藥或中成藥的配伍應(yīng)用，能夠有效改善雷公藤的相關(guān)毒性，中藥成分包括益母草、雞血藤、王不留行、阿膠、牛膝、鹿角膠、巴戟、仙茅、熟地、甘草、淫羊藿、野山楂、肉蓯蓉，以及黃芩素、甘草酸、狗脊枸杞多糖、白黎蘆醇、生地黃乙醇提取物、菟絲子黃酮等。中成藥則包括麒麟丸、益腎健脾方、當(dāng)歸注射液、通脈大生片、新加歸腎丸、益腎飲、五子四物瓜石湯、補(bǔ)腎毓麟湯、當(dāng)歸芍藥散、六味地黃丸、逍遙丸等。

3.劑量控制

雷公藤制劑對(duì)生殖系統(tǒng)的損害主要與服用累積量有關(guān)。服用累積量與服藥時(shí)間和劑量成正比，因此患者需要適量服用，并注意藥物的累積量。如果療效不佳，不應(yīng)盲目增加服藥劑量或延長(zhǎng)服藥時(shí)間。部分學(xué)者認(rèn)為，長(zhǎng)期連續(xù)服用雷公藤可能導(dǎo)致兩種后果：一是由于緩慢蓄積的慢性毒性作用而造成生殖系統(tǒng)難以逆轉(zhuǎn)的損傷；二是產(chǎn)生耐受性或不良反應(yīng)，導(dǎo)致療效下降—據(jù)此，他們提出了間歇交替用藥、長(zhǎng)程小劑量用藥、采用新制劑和聯(lián)合用藥減輕毒副作用并增加藥效的用藥方案。也有研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者連續(xù)服用雷公藤約3個(gè)月后療效達(dá)到頂峰，之后療效難以進(jìn)一步提高；若連續(xù)服用4個(gè)月以上，療效反而有下降趨勢(shì)，但停藥1～2個(gè)月后重新再服用，則又能恢復(fù)治療作用。

4.時(shí)辰藥理學(xué)

雷公藤的時(shí)間節(jié)律性研究也表明，在同一劑量下24小時(shí)內(nèi)不同時(shí)辰給藥，會(huì)出現(xiàn)不同的中毒反應(yīng)，其中12：00給藥毒性最高，而20：00至次日8：00給藥毒性最低。這提示合理的用藥方法對(duì)預(yù)防雷公藤的毒副作用具有重要意義。

5.飲食調(diào)整

服用雷公藤期間，要注意清淡飲食，不宜食用辛辣、刺激性的食物，同時(shí)要保持規(guī)律的作息，避免過度疲勞。此外，在服用雷公藤期間，應(yīng)避免飲酒或吸煙等不良生活習(xí)慣，以減少不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

中醫(yī)藥是一座偉大的寶庫(kù)，吾輩固當(dāng)努力發(fā)掘，不可止步不前。盡管雷公藤對(duì)于男性及女性生殖功能存在相關(guān)毒副作用，但我相信：通過臨床及藥學(xué)人員的不斷努力，定能加強(qiáng)合理用藥，促進(jìn)用藥安全。

（基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目；項(xiàng)目編號(hào)：32300773）