“藥片雖小，注意事項可不少”之卡格列凈片

齊紅艷，北京市密云區(qū)鼓樓社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心主任藥師，執(zhí)業(yè)中、西藥師，MTM藥師。在中心負責(zé)藥事質(zhì)控、藥師課堂、用藥宣教等。中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腦心同治專業(yè)委員會鄉(xiāng)鎮(zhèn)專家組成員，北京市社區(qū)藥事管理委員會委員，密云區(qū)藥事質(zhì)控專家組成員。

在2023年10月刊中，我們?yōu)榇蠹医榻B了格列凈類的達格列凈，這一期將為大家介紹格列凈中的另一種代表藥物—卡格列凈。通過前期內(nèi)容，我們知道格列凈類的降糖本領(lǐng)和大禹治水“改堵為疏”的思路類似；不僅如此，格列凈類還有一個非常有趣的身世—和蘋果樹皮有關(guān)。

話說，在1835年，法國化學(xué)家Pertersen從蘋果樹皮里提取了一種叫根皮苷的物質(zhì)。等到了1886年，德國醫(yī)生Joseph Von Mering發(fā)現(xiàn)了它的尿糖效應(yīng)。又過了很久，2001年，美國科學(xué)家Bill Washburn研發(fā)出列凈類首個降糖藥—達格列凈。此后，科學(xué)家們又陸續(xù)研發(fā)出今天的主角卡格列凈，以及恩格列凈、艾托格列凈、恒格列凈等。

如果“深挖”一些藥物的身世，不只是格列凈類，還有些藥物的身世也和樹皮有關(guān)系，比如“大名鼎鼎”的阿司匹林。1828年，德國慕尼黑大學(xué)的J.Buchner教授從柳樹皮中分離出活性成分水楊苷；1852年，法國蒙彼利埃大學(xué)化學(xué)家C.F.Gerhart確定了水楊酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并合成乙酰水楊酸；1897年，德國一家制藥企業(yè)年輕的化學(xué)家Hoffmann發(fā)現(xiàn)了一種生產(chǎn)高純度乙酰水楊酸的方法，同時，這家企業(yè)為乙酰水楊酸取了個商標名—“阿司匹林”。

除此之外，還有奎寧。早在1631年，意大利傳教士Agostino Salumbrino從南美洲的秘魯人那里獲得了一種有效治療熱病的藥物—金雞納樹皮，并將之帶回歐洲用于熱病治療；不久，人們發(fā)現(xiàn)該藥對間歇熱具有明顯的緩解作用。1820年，法國化學(xué)家Pierre Joseph和藥學(xué)家Joseph Bienaime Caventou從金雞納樹皮中分離出了治療瘧疾的有效成分，并將之命名為“奎寧”。

這些有趣的身世確實可以增加我們茶余的知識和飯后的談資；不過，藥物嘛，安全應(yīng)該擺在第一位—那么，服用卡格列凈時都有哪些注意事項呢？今天，我們就簡單地了解一下。

注意一：降糖機制大不同

再次強調(diào)，格列凈類藥物的降糖思路不是直接或間接圍繞胰島素“打轉(zhuǎn)”，而是抑制腎臟對葡萄糖的重吸收、降低腎糖閾、促進葡萄糖從尿液中排出，以非胰島素依賴的方式降低血糖。

正常生理情況下，腎臟每天經(jīng)過腎小球濾過近160～180 g的葡萄糖到腎小管中（圖1），但濾過的葡萄糖全部會被重吸收（圖2）；當血糖濃度達到10 mmol/L（腎糖閾）時，葡萄糖就會漏到尿液中，而血糖濃度超過腎糖閾越多，從尿中排出的葡萄糖就越多。腎小管中的葡萄糖主要通過鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT）重吸收回到血液循環(huán)中。人類SGLT家族主要包括6個成員，即SGLT1～SGLT6，其在體內(nèi)廣泛分布。其中，SGLT2是該家族中的重要一員，主要分布在近端腎小管的管腔側(cè)細胞膜上，負責(zé)腎小管中90%葡萄糖的重吸收；另外10%的葡萄糖，則會通過分布在遠端腎小管的SGLT1重吸收。出于對腎臟葡萄糖排出的適應(yīng)，2型糖尿病患者的腎糖閾較非糖尿病患者高，導(dǎo)致重吸收葡萄糖量增加。格列凈類主要抑制SGLT2，使葡萄糖的重吸收下降（圖3），從而降低血糖。相比其他格列凈類對SGLT1的抑制作用較弱的特點，卡格列凈對SGLT1的抑制作用較強。

注意二：早餐前服效果好

格列凈類的服藥時間一般建議晨起服用。這是因為：

（1）增加療效。腎臟功能有晝夜節(jié)律性，表現(xiàn)為腎血流量、腎小球濾過以及腎小管的分泌和重吸收會在白天活躍、夜間抑制。依據(jù)晝夜節(jié)律性晨起服用，可以抑制白天重吸收葡萄糖活躍的SGLT2（可將SGLT2看作轉(zhuǎn)運葡萄糖的小船，這些小船白天頻繁轉(zhuǎn)運，夜間停運）。

（2）減少不良反應(yīng)。SGLT2每重吸收一個葡萄糖，同時也會重吸收一個Na+（SGLT2小船轉(zhuǎn)運一個葡萄糖的同時轉(zhuǎn)運一個Na+），葡萄糖和Na+是1∶1的關(guān)系。格列凈類占領(lǐng)SGLT2這艘小船后，阻止一個葡萄糖上船的同時，也阻止一個Na+上船—換而言之，其在促進排糖的同時也會促進排鈉，降低遠端腎小管液和間質(zhì)之間的滲透梯度，經(jīng)滲透性利尿，增加排尿。因此，如果晚上服用，會導(dǎo)致夜尿增多。

格列凈類建議晨起服用；具體到卡格列凈，則進一步要求在餐前服用。這是因為：我們在【注意一】中提到，卡格列凈對SGLT1的抑制作用較其他格列凈類強。由于SGLT1不只存在腎臟中，在腸道中也有分布。如果餐前服用，可抑制腸道中的SGLT1，使腸道葡萄糖吸收延緩，降低餐后血糖。

注意三：護腎也可腎損傷

1.保護腎臟

根據(jù)目前的研究，格列凈類的腎臟保護作用主要通過管球反饋來實現(xiàn)。2型糖尿病患者的SGLT2異?；钴S，會過度重吸收葡萄糖和Na+，此時致密斑感受器（其實就是鈉離子的感受器）感受到腎小管遠曲小管通過的Na+減少，進而反射性地使腎小球“高灌注、高壓力、高濾過”。而格列凈類能夠抑制腎小管中Na+和葡萄糖的重吸收，使得腎小管中的Na+和葡萄糖增多，這個信號被致密斑感受器探測到，通過管球反饋機制使得腎小球入球小動脈收縮，緩解腎小球的“三高”狀態(tài)，保護腎臟。

2.急性腎損傷和腎功能受損

格列凈類會使腎小球入球小動脈收縮，主動降低腎小球濾過率。少數(shù)患者服用后腎小球濾過率降低明顯，甚至出現(xiàn)降低過度，這種情況就有可能導(dǎo)致腎臟損傷。針對此，目前的防治措施主要包括：

（1）在開始卡格列凈治療前，應(yīng)評估腎功能，并在治療開始后定期進行評估。對于eGFR≥60 mL/（min·1.73m2）的患者，無需調(diào)整劑量；對于45≤eGFR＜60 mL/（min·1.73m2）的患者，日劑量調(diào)整為100 mg，同時建議進行更頻繁的腎功能監(jiān)測；如果eGFR低于或者持續(xù)低于45 mL/（min·1.73m2），不建議使用本品；eGFR低于30 mL/（min·1.73m2）的患者禁用本品，透析時禁用。

（2）關(guān)注可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭及合并用藥（如利尿劑、ACEI、ARB、NSAIDs）。

（3）若發(fā)生經(jīng)口進食減少（如急性疾病或禁食）或體液流失（如胃腸道疾病或暴露于高溫環(huán)境），考慮暫停本品治療。

（4）監(jiān)測患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的體征和癥狀，典型的如尿量減少，發(fā)現(xiàn)后立即停藥就診。

注意四：關(guān)注風(fēng)險有必要

格列凈藥物對保護心腎有益，除此之外還有減重、降壓、降尿酸、低血糖風(fēng)險低等優(yōu)點，適合用于2型糖尿病治療的任何階段，可以預(yù)防胰島β細胞功能的下降，且胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低及程度輕。但是，這類藥物也有不足之處：首先，服藥時需要關(guān)注是否有泌尿、生殖系統(tǒng)感染，低血糖，血容量不足與低血壓，酮癥酸中毒等不良反應(yīng)，及時采取相應(yīng)措施；其次，還要關(guān)注卡格列凈可能引起的骨折和截肢風(fēng)險。這里，針對骨折風(fēng)險、截肢風(fēng)險和過敏反應(yīng)做重點介紹。

1.骨折風(fēng)險

骨折風(fēng)險與血容量不足有關(guān)，而與血容量不足相關(guān)的不良事件包括低血壓、直立性低血壓、脫水、頭暈和昏厥等。格列凈類可引起滲透性利尿—特別是老年患者，由于體液調(diào)節(jié)的改變和液體攝入量的減少，更容易發(fā)生格列凈類相關(guān)的血容量減少事件，同時接受袢利尿劑治療的患者尤其需要注意。血容量不足事件發(fā)生率隨腎功能的惡化而增加。血容量相對不足易導(dǎo)致體位性低血壓、體位性眩暈、昏厥等情況發(fā)生，增加意外跌倒風(fēng)險，進而發(fā)生骨折。針對此，目前的防治措施主要包括：

（1）在開始使用格列凈類之前，應(yīng)評估患者的血容量狀態(tài)，并糾正低血容量。

（2）對于腎功能下降者、老年人和基線收縮壓較低的患者，開始使用格列凈類時應(yīng)謹慎。

（3）監(jiān)測血壓，調(diào)整同時服用利尿劑和影響血壓藥物的劑量。

2.截肢風(fēng)險

主要體現(xiàn)為腳趾和足中部位的截肢風(fēng)險。下肢感染、壞疽和糖尿病性足部潰瘍是最常見的誘發(fā)因素；既往有截肢病史、外周血管病變和神經(jīng)病變的受試者，截肢風(fēng)險最高。針對此，目前的防治措施主要包括：

（1）在開始用藥前，應(yīng)考慮到患者病史中可能增加截肢風(fēng)險的因素，例如既往截肢史、外周血管病變和神經(jīng)病變以及糖尿病性足部潰瘍。同時，常規(guī)預(yù)防性足部護理非常重要。

（2）服藥后監(jiān)測是否出現(xiàn)以下體征和癥狀，如下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新發(fā)疼痛或觸痛、瘡或潰瘍。如果出現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)停服本品。

3.過敏反應(yīng)

在接受卡格列凈治療的患者中，有發(fā)生過敏反應(yīng)（包括血管性水腫和過敏反應(yīng)）的報告，過敏反應(yīng)通常出現(xiàn)在開始本品治療后的幾個小時至幾天內(nèi)。如發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)停止使用卡格列凈，同時立即就診。

注意五：這些指標需監(jiān)測

服用格列凈類后，需按照醫(yī)生要求監(jiān)測下列指標，包括腎功能、血容量、血常規(guī)、下肢體檢、血糖、體重、血壓等，必要時進行動脈血氣分析。

注意六：藥物相互作用少

格列凈類主要通過尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）代謝，極少或不經(jīng)細胞色素P450酶（CYP450）代謝，故與肝酶誘導(dǎo)劑／抑制劑幾乎無相互作用。同時，卡格列凈還是藥物轉(zhuǎn)運蛋白P-糖蛋白（P-gp）的弱抑制劑。因此，卡格列凈的藥動學(xué)藥物相互作用主要與UGT酶的誘導(dǎo)劑（如利福平）和P-gp的底物（如地高辛）有關(guān)。

1.利福平

利福平為多種UGT酶的非選擇性誘導(dǎo)劑，聯(lián)合使用卡格列凈與利福平，導(dǎo)致卡格列凈的藥時曲線下面積（AUC）下降達51%，而卡格列凈暴露降低可導(dǎo)致療效降低。因此，如果卡格列凈必須與UGT的誘導(dǎo)劑（如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋）聯(lián)合使用，對于耐受卡格列凈100 mg每天1次劑量、eGFR＞60 mL/（min·1.73m2）且需要額外血糖控制的患者，可考慮增加劑量至300 mg每天1次。對于eGFR為45～60 mL/（min·1.73m2），聯(lián)合使用UGT誘導(dǎo)劑且需要額外進行血糖控制的患者，可考慮其他降糖治療。

2.地高辛

當卡格列凈與地高辛聯(lián)合使用時，地高辛的AUC和平均峰濃度（Cmax）都會升高，升高幅度分別為20%和36%，則地高辛引起的不良反應(yīng)風(fēng)險增加。此時，應(yīng)對聯(lián)合使用卡格列凈和地高辛治療的患者進行藥物濃度監(jiān)測。

最后，不知道細心的朋友是否發(fā)現(xiàn)了：把每一段的標題連在一起，就是一首幫您記憶的順口溜哦！

降糖機制大不同，

早餐前服效果好。

護腎也可腎損傷，

關(guān)注風(fēng)險有必要。

這些指標需監(jiān)測，

藥物相互作用少。

（本系列待續(xù)）