葛根芩連湯治療2型糖尿病研究進(jìn)展*

蘇菲,張媛媛,關(guān)曉文,翟艷會(huì),肖露露,梁永林

甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000

糖尿病是一種典型的慢性代謝性疾病,主要表現(xiàn)為血糖的升高及全身多系統(tǒng)的并發(fā)癥[1]。近年來,其患病率持續(xù)增長,2021年國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的第10版《全球糖尿病地圖》數(shù)據(jù)顯示,全球約5.37億成年人(20～79歲)患糖尿病,患病率達(dá)到10.5%,預(yù)計(jì)到2045年,患病人數(shù)將增至7.83億[2]。糖尿病的幾大分型中,1型和2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)占較大比重[3],我國糖尿病患者更是以T2DM為主,占糖尿病人群的90.0%以上[4]。目前,西醫(yī)治療T2DM主要通過藥物療法、飲食療法及運(yùn)動(dòng)療法等改善患者的血糖狀況[5],緩解臨床癥狀,減少并發(fā)癥等[6],其中,藥物治療應(yīng)用最為廣泛,主要包括各類控制血糖的口服西藥和皮下注射胰島素[7]。口服藥物二甲雙胍因其療效和安全性優(yōu)于其他藥物而被廣泛應(yīng)用于臨床,被推薦為治療2型糖尿病的首選藥物[8],空腹及餐后血糖的降低主要通過抑制肝臟中糖的合成及釋放來實(shí)現(xiàn)[9]。但二甲雙胍臨床應(yīng)用存在消化道不良反應(yīng),雖減少藥量后不良反應(yīng)有所減輕,但少數(shù)患者在服用小劑量該藥物后,仍發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng),故應(yīng)慎重使用[10]。皮下注射胰島素更適用于T2DM后期血糖水平較高或合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥(如酮癥酸中毒等),經(jīng)口服藥物治療后血糖水平控制仍不理想[11],或者存在藥物治療禁忌證的患者,該方法降血糖效果顯著,但臨床易發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn),而且具有較大的依耐性,長期應(yīng)用具有局限性[12]。相對(duì)于西藥,中醫(yī)藥治療T2DM有其獨(dú)特優(yōu)勢,研究表明,葛根芩連湯治療T2DM效果較好[13],不良反應(yīng)小,可于臨床長期應(yīng)用[14]。本文對(duì)葛根芩連湯治療T2DM的應(yīng)用展開綜述如下。

1 T2DM的發(fā)病機(jī)制

1.1 T2DM的發(fā)病機(jī)制T2DM是由于胰島素抵抗、胰島素分泌不足或胰島β細(xì)胞損傷導(dǎo)致的糖脂代謝紊亂,受遺傳和環(huán)境的影響,以血中葡萄糖水平升高為生化特征的代謝綜合征[15]。胰島素抵抗是指由于多種原因?qū)е麦w內(nèi)胰島素代謝功能下降,胰島素水平升高[16],其編碼的蛋白質(zhì)對(duì)胰島素敏感的目標(biāo)組織(如脂肪組織、骨骼肌、肝組織等)的敏感性降低的效應(yīng)[17],這種效應(yīng)貫穿了T2DM的整個(gè)發(fā)展過程,是導(dǎo)致T2DM發(fā)生的主要原因。此外,有研究表明,調(diào)控β細(xì)胞的基因與T2DM相關(guān)[18],胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能障礙是T2DM發(fā)病的主要原因[19]。研究表明,炎癥因子與T2DM密切相關(guān),炎癥因子的激活存在于T2DM發(fā)生發(fā)展的全過程[20-21]。

1.2 T2DM的病因病機(jī)T2DM早期屬中醫(yī)“脾癉”范疇,發(fā)展到后期與“消渴”類似[22]?！端貑枴て娌≌摗分凶钤绯霈F(xiàn)“脾癉”的相關(guān)描述:“帝曰:‘有病口甘者,病名為何?何以得之?’岐伯曰:‘此五氣之溢也,名曰脾癉。夫五味入于口,藏于胃,脾為之行其清氣,液在脾,令人口甘,此肥美之所發(fā)也’?！薄妒?jì)總錄》載:“有病口甘者,此五氣之溢也,名曰脾癉。夫食入于陰,長氣于陽,肥甘之過,令人內(nèi)熱而中滿,則陽氣盛矣。故單陽為癉,其證口甘,久而弗治,轉(zhuǎn)為消渴,以熱氣上溢故也?！爆F(xiàn)代臨床T2DM患者未出現(xiàn)“三多一少”癥狀,僅有血糖指標(biāo)的升高而被確切診斷[23],故從早期“脾癉”來論述。“脾癉”因過食肥甘厚膩之品,使脾胃運(yùn)化受阻,飲食物積于胃中郁而化熱,內(nèi)熱積于脾,從而使脾氣上溢于口,出現(xiàn)口甘的癥狀,日久影響精微物質(zhì)的輸布與運(yùn)化,表現(xiàn)為血糖等指標(biāo)的升高,發(fā)展為糖尿病,總的病機(jī)為“中滿內(nèi)熱”[24],具體病因有先天不足、飲食不節(jié)、情志不暢、勞逸失衡等[25-26]。

2 葛根芩連湯在T2DM中的應(yīng)用

2.1 葛根芩連湯的組成及功效葛根芩連湯出自《傷寒論》,由葛根、黃芩、黃連、炙甘草四味藥物組成,原方劑量為葛根半斤,黃芩三兩,黃連三兩,炙甘草二兩,主要用于“協(xié)熱下利”。其中,葛根味甘,歸脾經(jīng),可解表退熱,是君藥;黃連、黃芩為清熱燥濕的臣藥;炙甘草為佐使藥,調(diào)和全方,使諸藥相和,共奏清熱燥濕的功效。該方與濕熱蘊(yùn)結(jié),中滿內(nèi)熱之脾癉,即T2DM初期的病因病機(jī)相符,可用于T2DM的臨床治療。

2.2 葛根芩連湯的應(yīng)用

2.2.1 臨床應(yīng)用

2.2.1.1 降低血糖水平在臨床中,葛根芩連湯治療T2DM可顯著降低患者血糖水平,改善臨床癥狀。仝小林院士根據(jù)患者血糖升高程度的不同,應(yīng)用不同劑量的葛根芩連湯治療T2DM,結(jié)果顯示,其血糖水平及臨床癥狀均有顯著改善[27]。周笑漪[28]應(yīng)用葛根芩連湯聯(lián)合利拉魯肽治療肥胖T2DM,結(jié)果顯示,葛根芩連湯組血糖改善情況明顯優(yōu)于西藥組。付貴珍[29]應(yīng)用葛根芩連湯治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)型T2DM患者33例,發(fā)現(xiàn)其有類似腸促胰島素樣作用,可改善高血糖癥狀。李愛云等[30]研究顯示,小檗堿可以抑制肝臟糖異生,減少腸道細(xì)胞對(duì)糖的吸收,從而發(fā)揮降血糖作用,同樣,將葛根芩連湯應(yīng)用于濕熱型糖尿病,療效顯著[31]。熊興江[32]在臨床中多次應(yīng)用葛根芩連湯治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)型T2DM,結(jié)果表明,該復(fù)方不僅能有效降低患者的空腹血糖水平,且可明顯改善其臨床癥狀。

2.2.1.2 改善糖脂代謝糖尿病患者糖原合成、糖酵解及三羧酸循環(huán)減弱,肝內(nèi)的糖異生增加,擴(kuò)大了糖的來源,從而引起了血糖水平的升高[33-35]。同時(shí),大多數(shù)糖尿病患者也會(huì)出現(xiàn)脂類代謝異常,并且與低密度脂蛋白、三酰甘油和游離脂肪酸增加有關(guān)[36-38]。因此,提高糖脂代謝對(duì)治療糖尿病具有重要的作用。王彤雪[39]觀察復(fù)方葛根芩連湯治療T2DM合并非酒精性脂肪性肝病的臨床療效發(fā)現(xiàn),葛根芩連湯具有顯著的降血糖、調(diào)血脂,改善糖脂代謝等作用。范堯夫等[40]將葛根芩連湯用于T2DM合并非酒精性脂肪性肝病的治療中,結(jié)果顯示,葛根芩連湯可顯著改善患者的糖脂代謝,減輕胰島素抵抗,緩解臨床癥狀。

2.2.1.3 改善胰島功能琚楓等[41]通過應(yīng)用小柴胡聯(lián)合葛根芩連湯加減探討其對(duì)T2DM患者的臨床預(yù)后及胰島功能的影響,結(jié)果表明,葛根芩連湯對(duì)糖尿病患者的胰島功能有明顯的改善作用,對(duì)其血糖水平有一定的抑制作用。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),葛根芩連湯具有降血糖、改善胰島功能的功效[38,42]。研究表明,葛根芩連湯用于T2DM的臨床治療,可明顯改善患者胰島功能。

2.2.2 實(shí)驗(yàn)研究

2.2.2.1 改善胰島素抵抗提高胰島素的耐受性和胰島素敏感性是降低糖尿病高危人群發(fā)病率,提高其生存質(zhì)量的關(guān)鍵因素[43]。研究顯示,葛根芩連湯可通過上調(diào)cAMP結(jié)合蛋白質(zhì)等的表達(dá)促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1的分泌,抑制NCI-H716的增殖并促進(jìn)其凋亡,以改善Wistar大鼠高血糖狀況[44]。章常華等[45]建立了地塞米松誘導(dǎo)L6大鼠骨骼肌細(xì)胞胰島素抵抗模型,研究葛根芩連湯及主要組分對(duì)大鼠血糖的影響發(fā)現(xiàn),葛根芩連湯能顯著提高大鼠L6胰島素抵抗模型的糖消耗,并能有效控制糖代謝,對(duì)糖尿病有顯著的預(yù)防和治療作用。隋淼等[46]研究發(fā)現(xiàn),葛根芩連湯能通過調(diào)控SIRT1/FoxO1信號(hào)通路改善高脂誘導(dǎo)小鼠肝臟胰島素抵抗。李穎萌等[47]觀察發(fā)現(xiàn),運(yùn)用葛根芩連湯治療T2DM大鼠80 d后,T2DM大鼠血清胰島素敏感性指數(shù)明顯增高,空腹胰島素抵抗指數(shù)明顯下降,說明葛根芩連湯具有明顯的改善胰島素抵抗作用。葛根素、黃芩苷、黃芩素、小檗堿等是葛根芩連湯的重要成分[48]。有研究顯示,葛根具有降低胰島β細(xì)胞水平的作用,可以提高胰島素的耐受性,保護(hù)β細(xì)胞[49];葛根素可以增強(qiáng)糖尿病大鼠的胰島素敏感性[50];黃連中的有效成分小檗堿能改善靶組織的胰島素抵抗[51],促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素,增加胰島素敏感性,改善T2DM大鼠的血糖水平[52],同時(shí),黃連素還能促進(jìn)胰高血糖素樣肽1的分泌,從而使胰島素水平升高,胰島β細(xì)胞數(shù)目增加,達(dá)到降血糖效果[53]。程麗娜等[54]研究發(fā)現(xiàn),甘草酸通過調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪酸的合成,提高胰島素的耐受性,起到降低血糖的作用,同時(shí),黃連素和黃連堿在藥根堿和表小檗堿等的協(xié)同作用下發(fā)揮降糖的作用[55]。

2.2.2.2 調(diào)節(jié)糖脂代謝熊淑平等[56]發(fā)現(xiàn),葛根芩連湯可降低KK-Ay小鼠的體質(zhì)量以及空腹胰島素、三酰甘油、血清總膽固醇和胰島素含量,升高高密度脂蛋白含量,具有調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用。葛根芩連湯組成中各單體藥物成分的部分藥理作用也可以用于T2DM的治療。研究發(fā)現(xiàn),葛根具有良好的治療糖尿病作用,葛根單獨(dú)應(yīng)用以及與降血糖藥或胰島素聯(lián)合應(yīng)用,均可以顯著降低T2DM大鼠的血糖水平[57-58]。袁媛等[59]研究發(fā)現(xiàn),葛根素可通過促進(jìn)胰島素的表達(dá)、提高胰島素敏感性、抑制胰島β細(xì)胞凋亡、抑制蛋白質(zhì)糖基化進(jìn)程、調(diào)節(jié)糖脂代謝等起到降低血糖的作用。研究發(fā)現(xiàn),黃芩苷通過抑制糖異生,發(fā)揮降血糖作用,黃芩素具有抑制蛋白激酶C和多元醇通路等作用,從而延緩糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生[60-61]。甘草中的有效成分光甘草定可調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取,達(dá)到調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂等作用[62]。李津等[63]研究發(fā)現(xiàn),葛根芩連湯可以降低糖尿病模型大鼠三酰甘油、總膽固醇及空腹血糖水平,升高高密度脂蛋白膽固醇水平,調(diào)節(jié)糖脂代謝。

2.2.2.3 調(diào)節(jié)腸道菌群腸道菌群是一種微生環(huán)境,能夠保持體內(nèi)的動(dòng)態(tài)平衡,在這種微生環(huán)境中,腸道中的微生物可以互相制約,而不會(huì)對(duì)人體造成損傷。研究顯示,T2DM患者的腸道細(xì)菌中缺少產(chǎn)丁酸菌,腸內(nèi)微生物菌群存在一定程度的失調(diào)[64]。有研究表明,糖尿病模型小鼠腸道中乳桿菌屬和雙歧桿菌屬的數(shù)量明顯降低,腸道菌群平衡被破壞[65-66]。章常華等[67]研究發(fā)現(xiàn),葛根芩連湯可顯著調(diào)節(jié)腸道乳桿菌屬的數(shù)量,改善腸道菌群紊亂。王燁[68]使用葛根芩連湯灌胃糖尿病模型大鼠發(fā)現(xiàn),腸道菌群紊亂明顯改善。

2.2.2.4 抑制炎癥因子近年來大量研究表明,糖尿病是一種炎性疾病,表現(xiàn)為慢性、低度、持續(xù)的炎癥反應(yīng),尤其是在脂肪、肝臟、胰腺組織的炎癥反應(yīng)伴隨著糖尿病的發(fā)生發(fā)展。研究表明,炎癥因子是胰島素抵抗的始動(dòng)因素[69-70]。周莉萍等[71]研究發(fā)現(xiàn),葛根芩連湯加減能顯著改善T2DM大鼠海馬組織內(nèi)白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB) p65蛋白的表達(dá)水平,抑制炎癥因子的釋放。閆忠紅等[72]應(yīng)用葛根芩連湯治療T2DM大鼠發(fā)現(xiàn),其可通過抑制炎癥因子釋放調(diào)節(jié)糖代謝,改善胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn),黃芩苷能通過激活P38MAPK等通路,抑制炎癥因子表達(dá),黃連的有效成分小檗堿能抑制腫瘤壞死因子-α及游離脂肪酸的釋放,從而改善胰島素抵抗[73-74]。由此可見,葛根芩連湯在T2DM的臨床應(yīng)用和基礎(chǔ)研究中均有顯著效果,對(duì)T2DM的防治有積極意義。

3 結(jié)語

綜上所述,運(yùn)用葛根芩連湯治療T2DM臨床療效顯著。實(shí)驗(yàn)研究表明,葛根芩連湯通過改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)糖脂代謝、調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制炎癥因子表達(dá)等機(jī)制,控制血糖水平,緩解T2DM病情。葛根芩連湯具有清熱燥濕的功效,應(yīng)用于T2DM的治療中,能達(dá)到顯著改善血糖水平及緩解臨床表現(xiàn)的目的。但目前的研究仍存在以下不足:葛根芩連湯在T2DM的應(yīng)用中,缺乏統(tǒng)一規(guī)范的療效判定標(biāo)準(zhǔn)及大量的臨床樣本,其具體的分子生物學(xué)機(jī)制也尚不明確。此外,葛根芩連湯原方中“兩”的劑量歷來沒有統(tǒng)一的規(guī)范,以往的臨床應(yīng)用與研究中,各醫(yī)家對(duì)其具體劑量的使用均有不同,主要從臨床經(jīng)驗(yàn)入手來確定其具體用量,缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性,不便于臨床規(guī)范應(yīng)用。今后,應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)探討葛根芩連湯治療T2DM的具體機(jī)制,并建立統(tǒng)一規(guī)范的療效判定標(biāo)準(zhǔn)和劑量使用標(biāo)準(zhǔn),充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療T2DM的優(yōu)勢,為提高療效及擴(kuò)大臨床應(yīng)用補(bǔ)充有利依據(jù)。