加味芍藥湯聯(lián)合美沙拉秦治療濕熱下注型潰瘍性結(jié)腸炎臨床研究

張曉宇，陳愛霞，劉曉儀

（河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院肛腸二科，石家莊 050000）

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是臨床常見的一種慢性非特異性的消化系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為腸道黏膜的炎癥反應，屬于炎癥性腸病中的一種，病變主要累及直腸和乙狀結(jié)腸的淺表黏膜層[1]。UC的臨床表現(xiàn)以腹痛、里急后重、黏液膿血便為主[2]，也可伴有不同程度的腸外損害，若不及時治療，可能出現(xiàn)腸穿孔等嚴重的并發(fā)癥，并且UC也存在病程長，容易反復，遷延難愈的特征。有調(diào)查表明，UC的發(fā)病率近年來呈逐漸上升的趨勢[3]，UC的病因目前尚未明確，有研究認為與免疫、感染以及遺傳、環(huán)境等因素存在關(guān)聯(lián)[4]。UC在西醫(yī)治療上一般以對癥處理為主，目前主要應用氨基水楊酸制劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇以及生物制劑來對其展開治療，但由于其出現(xiàn)的副作用相對較多、復發(fā)率較高、用藥維持時間長等特點，不能滿足臨床診療的需要[5]，且加重患者的負擔。中醫(yī)藥療法對于UC有較好的優(yōu)越性，不僅可以使患者臨床癥狀得到有效緩解，并且在療程足夠的前提下，患者腸道黏膜的修復水平可以得到明顯改善，長遠而言可以使復發(fā)率得到大幅減小，幫助患者改善生活品質(zhì)[6]，同時中醫(yī)藥治療在滿足療效的同時又兼顧個體化優(yōu)勢，是較好的選擇。美沙拉秦腸溶片是臨床上目前使用度較高的針對UC進行有效治療的氨基水楊酸類制劑，但是單一效果欠佳。研究所采用的加味芍藥湯具有清熱燥濕、調(diào)氣和血等功效，從濕熱論治，深入研究和討論加味芍藥湯與美沙拉秦相結(jié)合治療UC的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料

1.1 樣本量估算 本研究采用PASS 15．0計算樣本量，本研究為隨機對照研究，臨床療效是研究的最終方向，總有效率為本研究的主要結(jié)局指標，通過查閱文獻[7-8]可知，預計觀察組的總有效率為90%，對照組為68%，設定雙側(cè)α=0．05，把握度為90%，此外考慮到脫落、失訪等情況按照10%計算，本研究所用樣本含量計算公式如下：

最終可以得出觀察組和對照組研究對象最少為32例，總計64例。

1.2 臨床資料 選取2020年11月—2022年1月就診于河北省中醫(yī)院UC患者64例作為研究對象，并用隨機數(shù)字表法把該研究中的全部觀察對象隨機分為對照組以及觀察組兩組，各32例。觀察組男17 例，女 15 例，其平均年齡為（32．75±2．64）歲；對照組男 18 例，女 14 例，平均年齡為（33．23±1．78）歲，兩組年齡、性別無統(tǒng)計學差異，具有可比性。所有研究對象及其家屬均了解該項研究，并在研究開始前簽署知情同意書。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準 1）根據(jù)《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[9]和《世界胃腸病學組織關(guān)于炎癥性腸病診斷和治療的實踐指南（2010）》[10]中相關(guān)診斷標準，通過中醫(yī)辨證將患者診斷為濕熱下注證型，主證：腹痛、腹瀉，伴有黏液膿血便、里急后重等；次證：伴或不伴有肛門灼熱，口干口苦，身熱不揚；舌脈：舌紅，苔色黃，苔質(zhì)膩，脈象滑數(shù)或濡數(shù)。2）患者治療前未使用影響本研究療效的藥物。3）患者及其家屬了解該項研究工作，并在研究開始前簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 1）患者合并較為顯著的心腦血管疾病、肝腎功能不全等其他基礎(chǔ)疾病。2）對本次研究所用藥品過敏者。3）患者的依從性比較弱，以及患有各種精神系統(tǒng)方面的疾病。4）妊娠及哺乳期患者。

2 方法

2.1 治療方法 觀察組給予加味芍藥湯口服，方組：黃連 9 g，黃芩 9 g，炒白芍 30 g，木香 15 g，厚樸15 g，苦參 18 g，秦皮 12 g，青黛 9 g，肉桂 9 g，白及6 g，地榆炭 15 g，炙甘草 6 g。取汁 400 mL，每次用量為200 mL，早晚飯后分服，并根據(jù)患者臨床伴隨癥狀進行臨證加減，痛甚者可加醋延胡索20 g，熱重者可加蒲公英15 g，馬齒莧15 g，大便次數(shù)多者可加芡實15 g，訶子18 g；美沙拉秦腸溶片（進口藥品注冊證號：H20171358）口服，每次 3 片（1．5 g），每日3次。對照組患者給予美沙拉秦腸溶片囑其口服，每次3片（1．5 g），每日3次。療程為8周。以上兩組患者基礎(chǔ)治療均相同，其中涵蓋了管控飲食、調(diào)節(jié)情緒、規(guī)律作息等。

2.2 療效標準 按照中國現(xiàn)行的試行版《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]當中明確指出的療效標準：顯效，表明臨床癥狀消退，通過電子結(jié)腸鏡檢查后可確認腸黏膜處于正常狀態(tài)，觀察3個月未見復發(fā)；有效，臨床癥狀基本上消失，且電子結(jié)腸鏡復查腸黏膜有輕度的炎性反應；無效，無論是臨床癥狀還是腸鏡檢查各項都沒有看到較為顯著的改善。

2.3 觀察指標

2.3.1 中醫(yī)證候積分（TCMSP） 依據(jù)中國現(xiàn)行的《胃腸疾病中醫(yī)癥狀評分表》[12]中腹痛、腹瀉、黏液血便、里急后重4個指標來評定TCMPS總積分（各項指標均為0～7分，總計28分），分別于研究開始前和8周治療結(jié)束后1周評定TCMPS總積分，得分越高則癥狀越重。

2.3.2 血清炎癥因子 分別在研究開始前、8周治療結(jié)束后1周于清晨取患者空腹靜脈血5 mL，采取抗凝處理后取上層血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測白介素（IL）-13、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

2.3.3 腸鏡檢查評分 電子結(jié)腸鏡檢查評分采用修正的Baron標準，以正常的黏膜分數(shù)為0作為參考標準；當黏膜充血并伴有血管模糊現(xiàn)象時評分記為為1分；在黏膜發(fā)生接觸性出血時則評定其分數(shù)為2分；有黏膜自發(fā)性的出血記為3分；如果黏膜中能夠看到大小規(guī)模不同的潰瘍時，則評分為4分，在研究開始前和結(jié)束治療1周后復查電子結(jié)腸鏡，分數(shù)越高則癥狀越嚴重[13]。

2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26．0對數(shù)據(jù)進行相關(guān)統(tǒng)計學分析。計量資料符合正態(tài)分布的選用均數(shù)±標準差（±s）來表示，組間比較采用配對t檢驗，組間對比采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）來表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者的臨床療效比較 研究結(jié)果顯示，觀察組的治療總有效率為90．63%，對照組的治療總有效率為65．63%。觀察組的總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。見表 1。

表1 對照組和觀察組臨床療效比較Tab.1 Comparison of the clinical efficiency between control group and observation group 例（%）

3.2 兩組患者的TCMSP比較 研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者的TCMSP評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），治療后觀察組與對照組 TCMSP 評分均降低，且觀察組的降低程度相比對照組更為明顯，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組患者TCMSP比較（±s）Tab.2 Comparison of the TCMPS score between control group and observation group（±s） 分

表2 兩組患者TCMSP比較（±s）Tab.2 Comparison of the TCMPS score between control group and observation group（±s） 分

注：與對照組比較，**P＜0.01；與治療前比較，##P＜0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 32 16.69±1.23 8.75±1.98##觀察組 32 16.84±1.53 6.19±1.82**##

3.3 兩組患者血清CRP、IL-13、TNF-α比較 研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的血清炎癥因子含量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組與對照組的血清炎癥因子含量均具有不同程度的降低，且觀察組降低程度相比對照組更為明顯，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，P＜0.01）。見表 3。

表3 兩組患者血清 CRP、IL-13、TNF-α 比較（±s）Tab.3 Comparison of the Serum CRP，IL-13 and TNF-α of patients between two groups（±s）

表3 兩組患者血清 CRP、IL-13、TNF-α 比較（±s）Tab.3 Comparison of the Serum CRP，IL-13 and TNF-α of patients between two groups（±s）

注：與對照組比較，**P＜0.01；與治療前比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別 例數(shù)對照組 32時間節(jié)點 CRP（mg/L） IL-13 pg/mL） TNF-α（pg/mL）治療前 25.34±2.67 31.81±3.88 33.75±3.53 32觀察組 32 治療前 24.63±2.69 31.75±4.37 34.16±3.48 32 治療后 13.93±2.44**##11.50±3.81**##17.38±3.56**##治療后 16.56±3.27# 19.18±3.03# 21.78±2.75#

3.4 兩組患者電子結(jié)腸鏡檢查評分比較 研究結(jié)果顯示，觀察組與對照組在治療前腸鏡檢查評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，觀察組與對照組電子結(jié)腸鏡檢查評分均下降，且觀察組降低程度相比對照組更為明顯，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表4。

表4 對照組和觀察組電子結(jié)腸鏡檢查評分比較（±s）Tab.4 Comparison of the electronic colonoscopy score between Control group and observation group（±s） 分

表4 對照組和觀察組電子結(jié)腸鏡檢查評分比較（±s）Tab.4 Comparison of the electronic colonoscopy score between Control group and observation group（±s） 分

注：與對照組比較，**P＜0.01；與治療前比較，##P＜0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 32 3.09±0.77 1.59±0.79##觀察組 32 3.03±0.82 1.03±0.64**##

3.5 兩組患者不良反應報告 觀察組出現(xiàn)1例用藥后稀軟便的情況，對照組出現(xiàn)1例用藥后惡心、胃脘不適的癥狀，兩組患者的不良反應均較輕微，調(diào)整用藥后癥狀均自行改善，未影響后續(xù)進一步治療，兩組患者均未見肝腎功能、血尿常規(guī)等指標異常情況。

4 討論

科學研究證實，在UC的病理進展過程中，血清細胞因子發(fā)揮了重要作用，其中造成UC發(fā)病的關(guān)鍵性機制之一是抗炎細胞因子和促炎細胞因子兩者的平衡被打破[14]。IL-13、CRP、TNF-α 能夠促進機體內(nèi)白細胞的激活，釋放氧自由基，推動炎癥反應的發(fā)生[15]，此外 IL-13、CRP、TNF-α 的血清含量也和UC發(fā)生病變以及嚴重程度之間存在正向關(guān)聯(lián)。UC患者長期使用激素或免疫抑制劑易出現(xiàn)股骨頭壞死、內(nèi)分泌紊亂以及機會性感染等嚴重并發(fā)癥，增加原發(fā)病的治療難度。UC病變嚴重者也可引發(fā)中毒性巨結(jié)腸，這也是導致結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的危險因素之一，UC患者患結(jié)直腸癌的風險是正常人群的5倍[16]，在臨床上也越來越受到醫(yī)學工作者的重視。

中醫(yī)治療UC具有獨特的優(yōu)勢，通過辨病與辨證相結(jié)合的方法來治療疾病，并且能夠通過對患者機體的整體調(diào)節(jié)，來改善全身的健康狀況，具有個體化優(yōu)勢。中醫(yī)認為UC在本質(zhì)上可以被規(guī)劃到“痢疾”“泄瀉”等范圍之中?；颊咭蚓貌《鴵p害脾胃，正氣漸虛，脾胃漸弱，從而導致運化無力；邪氣漸盛，濕邪內(nèi)生，日久化熱，濕熱在腸道當中郁結(jié)，與氣血互相搏結(jié)，從而導致其最終失調(diào)，證屬虛實夾雜，此病纏綿難愈，反復發(fā)病，久則造成機體氣血虧虛。本研究所用的加味芍藥湯源于《素問病機氣宜保命集》，由其中的“芍藥湯”化裁而來，其組方由黃連、厚樸、青黛、黃芩、白芍、木香、苦參、秦皮、地榆炭、白及、肉桂、炙甘草組成。其中，黃芩和黃連均為苦寒之品，其歸入大腸經(jīng)，具有較好的清熱解毒及涼血的功效，以驅(qū)除致病之因，共為君藥；白芍能和營養(yǎng)血、緩急止痛，和當歸配伍，能夠體現(xiàn)“行血”的作用，使“便膿自愈”，還能夠防止?jié)駸嵝岸竞膫幯?，木香、厚樸能行氣導滯，可以使得后重自除，共為臣藥；苦參入大腸、膀胱經(jīng)，具有清熱燥濕止痢的功效，秦皮收澀止痢，青黛性寒，入肝經(jīng)，可以起到?jīng)鲅?、清熱解毒的作用，白及具有收斂止血、消腫生肌的功效，地榆炭涼血止血，肉桂性溫熱，不僅能夠助白芍、當歸增強其養(yǎng)血和營的功效，同時能夠制約本方的苦寒之性，共為佐藥；炙甘草調(diào)和諸藥，與白芍相配伍，又能夠緩急止痛，亦為佐使藥。諸藥合用，共奏清熱除濕，調(diào)氣和血的功效，使?jié)袢崆澹隳撟杂，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃連、黃芩均具有良好的抑制炎癥因子的作用，木香對于腸道菌群失調(diào)狀態(tài)具有一定的改善作用，能夠平衡機體Th1/Th2細胞因子的水平[17]?？鄥A能夠激活TNF信號通路，并對炎癥反應起到抑制的效果，此外其還有著清除氧自由基、抑菌抗炎以及調(diào)節(jié)免疫等作用[18]。青黛主要含靛玉紅等吲哚類生物堿，有研究發(fā)現(xiàn)[19]，青黛能夠緩解由硫酸葡聚糖（DSS）誘導的UC小鼠所產(chǎn)生的炎癥反應還有因為氧化應激反應所導致的細胞凋亡，能夠?qū)δc道黏膜起到一定的保護作用。不僅如此，白及還具有加快創(chuàng)面愈合和促進止血的功用，白及的止血作用與其含有的膠質(zhì)有關(guān)。

通過本研究可以發(fā)現(xiàn)，加味芍藥湯和美沙拉秦腸溶片均能夠有效降低患者的血清炎癥因子水平，且觀察組較對照組降低炎癥反應的程度更加明顯。從胃腸疾病中醫(yī)癥狀評分來看，觀察組與對照組均能有效降低UC患者的TCMPS評分，且觀察組降低程度較對照組更為明顯。

美沙拉秦腸溶片是西醫(yī)常用的治療潰瘍性結(jié)腸炎的一類氨基水楊酸制劑，但是長期單一服用可能影響胃腸道健康，出現(xiàn)惡心、嘔吐等情況，對肝腎功能產(chǎn)生負擔。研究所采用的加味芍藥湯具有清熱除濕，調(diào)氣和血的功效，不僅能夠緩解患者的臨床癥狀，更能從中醫(yī)辨證的角度，改善患者體質(zhì)，祛邪的同時能夠扶助正氣?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！闭龤庠诎l(fā)病的過程中占主導地位，決定了在臨床治療疾病過程中要保養(yǎng)正氣與祛邪兼顧。UC作為一種慢性、易反復發(fā)作的疾病，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠?qū)C進行分期、分型的個體化診斷及治療，提高臨床的治療效果。中藥西藥聯(lián)用能夠使“辨證”與“辨病”相結(jié)合，優(yōu)勢互補，獲得優(yōu)于單用其中一種方法的治療效果。因此可以說明中西醫(yī)聯(lián)合治療，不僅能夠迅速緩解患者的的臨床癥狀，而且能夠改善患者對于疾病焦慮情緒，加之中藥的配合使用，能夠祛邪外出，增強人體正氣，改善體質(zhì)，做到標本兼顧。因此，加味芍藥湯聯(lián)合美沙拉秦治療UC，能夠緩解UC患者的臨床癥狀，有效抑制炎癥反應的發(fā)生與進展，減少疾病的復發(fā)，改善腸道黏膜修復水平，提高治療效果。

通過本研究可以說明，加味芍藥湯聯(lián)合美沙拉秦中西醫(yī)結(jié)合治療濕熱下注型潰瘍性結(jié)腸炎患者比單一服用美沙拉秦腸溶片總有效率更高，能夠有效改善患者的臨床癥狀，提高腸道黏膜修復水平，減少疾病的復發(fā)。但由于本研究也面臨樣本量相對較少的狀況，也對研究所用藥物是否存在協(xié)同作用缺少較為直接的高質(zhì)量臨床試驗來進一步驗證，因此加味芍藥湯聯(lián)合美沙拉秦腸溶片的藥效機制也值得更深入的探討，希望減少UC在臨床的復發(fā)率，從而改善患者的生活質(zhì)量。