新型冠狀病毒奧密克戎變異株感染者核酸轉(zhuǎn)陰后中醫(yī)證候分布與演變規(guī)律研究*

姜楠 ，王凱 ，李曉丹 ，李亞?wèn)| ，鄭文科 ，田盈 ，劉曉敏 ，薛曉雪 ，倪道艷 ，張碩 ，周勝元 ，封繼宏 ，雒明池

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

新型冠狀病毒（以下簡(jiǎn)稱新冠病毒）的奧密克戎變異株自2021年11月首次被檢測(cè)出后，在世界各地傳播迅速，使全球新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱新冠肺炎）疫情再次加劇，感染及病死人數(shù)居高不下。既往的研究表明新冠病毒在侵入人體后可能導(dǎo)致多種并發(fā)癥和后遺癥，至今仍有數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的新冠病毒感染者持續(xù)受到各種慢性病癥的困擾[1]。2021年1月，奧密克戎變異株肆虐津城，因此，天津在開(kāi)展新冠肺炎患者救治工作的同時(shí)，為促進(jìn)新冠肺炎出院患者生理與心理的全面康復(fù)，啟用天津市第一中心醫(yī)院（水西院區(qū)）作為定點(diǎn)康復(fù)醫(yī)院，2022年1月26日天津市衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了《天津市新冠肺炎恢復(fù)期中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)方案（試行）》[2]，派遣專業(yè)的中醫(yī)康復(fù)團(tuán)隊(duì)，指導(dǎo)新冠肺炎出院患者進(jìn)行集中康復(fù)[3]。研究通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查的方法，收集天津首輪奧密克戎疫情全部430例感染者核酸轉(zhuǎn)陰后的臨床癥狀、舌象、理化檢查等，從證素及證候方面入手，對(duì)核酸轉(zhuǎn)陰后患者證素、證候的分布情況及演變規(guī)律進(jìn)行歸納總結(jié)，旨在明確奧密克戎變異株感染者核酸轉(zhuǎn)陰后的中醫(yī)證候特點(diǎn)，為規(guī)范開(kāi)展中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)，實(shí)現(xiàn)“早期康復(fù)、綜合康復(fù)、自我康復(fù)”的目標(biāo)而提供重要的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入天津在2022年1月8日—2022年2月7日期間感染奧密克戎變異株治愈后進(jìn)入定點(diǎn)康復(fù)醫(yī)院進(jìn)行康復(fù)的全部新冠肺炎患者共計(jì)430例。其中男191例（占比44.4%），女239例（占比55.6%）?；颊咧形荒挲g為36歲，0～17歲的未成年人114例（占比26.5%），18歲及以上的成年人316例（占比73.5%）。原新冠肺炎疾病分型參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[4]，有無(wú)癥狀感染者7例（占比1.6%），輕型205例（占比47.7%），普通型216例（占比50.2%），重癥2例（占比0.5%）。本研究已通過(guò)天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理審查批件號(hào)：2020-026-01），對(duì)患者臨床證候進(jìn)行觀察前均已征得患者或其法定監(jiān)護(hù)人的同意，全部430例患者均完成至少14 d的隨訪，觀察過(guò)程中無(wú)脫落。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[4]，結(jié)合流行病學(xué)史及臨床表現(xiàn)，具備病原學(xué)或血清學(xué)證據(jù)者確診為新冠肺炎。經(jīng)治療后復(fù)查至少兩次核酸陰性，符合定點(diǎn)救治醫(yī)院出院標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 中醫(yī)臨床癥狀收集 結(jié)合新冠肺炎急性期癥狀和文獻(xiàn)報(bào)道的臨床后遺癥[5-6]，制定中醫(yī)證候調(diào)查表，包括發(fā)熱、咳嗽、咯痰、咽部不適（咽癢、咽痛、咽部發(fā)緊等）、口干、氣短、胸悶、心慌、心煩、胸痛、身痛、頭暈、肢體麻木、頭痛、納差、腹脹、不寐、汗出、便秘、便溏、味覺(jué)異常、嗅覺(jué)異常、皮疹、瘙癢共計(jì)25個(gè)癥狀，由中級(jí)職稱及以上的中醫(yī)醫(yī)師完成對(duì)患者的中醫(yī)臨床癥狀收集，對(duì)于不具備表述能力的兒童及存在意識(shí)障礙患者的癥狀采集，按照其法定監(jiān)護(hù)人及責(zé)任醫(yī)護(hù)觀察記錄的癥狀為準(zhǔn)。

1.4 舌象采集 在靜息狀態(tài)下，患者取坐位或平臥位，將下頜放在固定位置上伸舌，舌尖略向下，使舌面充分暴露，由兩位高級(jí)職稱的中醫(yī)專家對(duì)舌象進(jìn)行判讀，在中醫(yī)證候調(diào)查表中記錄舌色（淡、淡暗、淡紅、紅、暗紅、絳、絳紫），舌形（胖、瘦、瘀點(diǎn)或瘀斑、齒痕、裂紋），苔色（白、黃、焦黃、灰黑、焦黑），苔質(zhì)（薄苔、厚苔、膩苔、剝苔、少苔、無(wú)苔），津液（滑苔、燥苔）等情況，并在征求患者同意后拍照存檔。

1.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 采集患者外周血，進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能等檢查，由天津市第一中心醫(yī)院（水西院區(qū)）完成。

1.6 證素診斷標(biāo)準(zhǔn) 以臟腑辨證、氣血津液辨證等中醫(yī)辨證診治體系進(jìn)行證候的綜合辨證，證素診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《證素辨證學(xué)》[7]制定。

1.7 證候分布及演變規(guī)律分析 將首次采集到感染者癥狀、舌象等中醫(yī)證候資料作為觀察第1天，并在第7、14天再次收集中醫(yī)證候資料，統(tǒng)計(jì)第1、7、14天各中醫(yī)臨床癥狀、舌象因子、病位證素、病性證素的頻數(shù)和頻率，分析證候分布特征及變化情況。應(yīng)用聚類分析方法對(duì)430例感染者核酸轉(zhuǎn)陰后首診觀察到的證素進(jìn)行歸納，再由兩位主任醫(yī)師對(duì)聚類分析結(jié)果進(jìn)行分析確認(rèn)其是否符合臨床實(shí)際。根據(jù)感染者恢復(fù)期應(yīng)用中藥情況，分為用藥組（178例）和非用藥組（252例），兩組均給予基礎(chǔ)康復(fù)治療包括對(duì)癥處理、呼吸訓(xùn)練、心理干預(yù)、康復(fù)功鍛煉等，用藥組在此基礎(chǔ)上給予清金益氣顆粒（備案號(hào)：津制藥備字Z20210029000）治療，由天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司樂(lè)仁堂制藥廠提供，連續(xù)服用2周，成人每日2次，每次15g口服，兒童每日2次，每次7.5 g口服，統(tǒng)計(jì)兩組第7、14天各證素的轉(zhuǎn)變情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用IBM SPSS Statistics 26進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，應(yīng)用系統(tǒng)聚類法對(duì)中醫(yī)證素進(jìn)行聚類分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)臨床癥狀分布及演變情況 將出現(xiàn)頻率小于10次的癥狀舍去，最后得到核酸轉(zhuǎn)陰后14個(gè)主要臨床癥狀，如表1所示。其中第1天最為常見(jiàn)的癥狀依次為：咳嗽、咽部不適、咯痰、乏力、口干、氣短、便秘、不寐、腹脹、納差、胸悶、心煩、汗出和頭暈；第7天時(shí)，14個(gè)主要臨床癥狀出現(xiàn)頻率均較前有所下降，咳嗽、咽部不適、咯痰等呼吸系統(tǒng)癥狀仍為最主要的癥狀；第14天時(shí)，乏力成為出現(xiàn)頻率最高的癥狀，隨后依次為咳嗽、咽部不適、咯痰、不寐、便秘、口干、氣短、納差、腹脹、心煩、胸悶等。

表1 430例新冠肺炎患者核酸轉(zhuǎn)陰后中醫(yī)臨床癥狀分布及演變情況Tab.1 Distribution and evolution of traditional Chinese medicine clinical symptoms in 430 patients with COVID-19 after nucleic acid turned negative 例（%）

2.2 舌象因子分布及演變情況 將出現(xiàn)頻率小于10次的舌象因子舍去，最后得到17個(gè)主要舌象因子，如表2所示。其中第1天最為常見(jiàn)的舌象因子依次為：苔白、舌淡紅、厚苔、薄苔、舌邊有齒痕、舌胖、苔黃、膩苔、舌紅、燥苔、舌有裂紋、舌淡暗、舌淡、舌暗紅、舌瘦、舌絳；除外舌淡紅、苔白、薄苔這3項(xiàng)正常的舌象因子，在第7天時(shí)厚苔、膩苔、舌胖、舌邊有齒痕、苔黃、舌有裂紋出現(xiàn)頻率均較前有所上升；在第14天時(shí)舌淡紅、苔白、薄苔成為最主要的舌象因子，其次是舌胖、舌邊有齒痕，而厚苔、膩苔、苔黃、舌有裂紋、燥苔等出現(xiàn)頻率均較第7天時(shí)明顯下降。

表2 430例新冠肺炎患者核酸轉(zhuǎn)陰后舌象因子分布及演變情況Tab.2 Distribution and evolution of tongue image factors in 430 patients with COVID-19 after nucleic acid turned negative 例（%）

2.3 中醫(yī)證素分布及變化情況 將430例感染者核酸轉(zhuǎn)陰后的中醫(yī)臨床癥狀、舌象、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等進(jìn)行綜合分析，判斷其病位及病性證素，將出現(xiàn)頻率小于10次的證素（包括肌膚、筋骨、經(jīng)絡(luò)、腎、陽(yáng)虛、風(fēng)、燥等）舍去，如表3及表4所示。病位證素方面，第1、7、14天時(shí)按照頻率由高到低依次均為：脾、肺、心、大腸、胃、肝，第7天及第14天時(shí)各病位證素出現(xiàn)的頻率均較前有所下降。病性證素方面，第1天時(shí)按照頻率由高到低依次為：氣虛、熱、濕、痰、陰虛、氣滯、血虛、血瘀，第7天時(shí)熱和濕的頻率有所上升，余病性證素頻率均較前下降，第14天時(shí)濕的頻率較第1天有所上升，余病性證素頻率均較前下降，由高到低依次為：氣虛、濕、熱、痰、陰虛、氣滯、血瘀、血虛。

表3 430例新冠肺炎患者核酸轉(zhuǎn)陰后病位證素分布及演變情況Tab.3 Distribution and evolution of disease locaton syndrome elements in 430 patients with COVID-19 after nucleic acid turned negative 例（%）

表4 430例新冠肺炎患者核酸轉(zhuǎn)陰后病性證素分布及演變情況Tab.4 Distribution and evolution of disease nature syndrome elements in 430 patients with COVID-19 after nucleic acid turned negative 例（%）

2.4 證素聚類分析結(jié)果 對(duì)首診觀察到的頻率大于10次的病位及病性證素進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，聚類方法選擇瓦爾德法，距離測(cè)度方法選擇二值變量的平方歐氏距離，圖1所示為聚二類結(jié)果，聚類分析結(jié)果經(jīng)本研究團(tuán)隊(duì)專家討論，其中1類所列病位為脾、肺，病性為氣虛、陰虛、痰、濕、熱，體現(xiàn)了核酸轉(zhuǎn)陰后普遍存在的核心證候，2類所列病位為心、大腸、胃、肝，病性為氣滯、血瘀、血虛，體現(xiàn)了核酸轉(zhuǎn)陰后較為常見(jiàn)的兼證。

圖1 中醫(yī)證素聚類情況Fig.1 Cluster of traditional Chinese medicine syndrome elements

2.5 中藥干預(yù)對(duì)核酸轉(zhuǎn)陰后中醫(yī)證候演變的影響根據(jù)患者是否服用清金益氣顆粒，分為用藥組和非用藥組，統(tǒng)計(jì)兩組第7、14天各證素轉(zhuǎn)變情況（即該證素與第1天比較的新增例數(shù)、不變例數(shù)、減少例數(shù)），采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較，結(jié)果如表5及表6所示。第7天時(shí)與非用藥組比較，用藥組病位證素脾、肺，病性證素?zé)帷?、痰、陰虛、氣滯、血虛的頻數(shù)明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或 P＜0.01）。第14天時(shí)與非用藥組比較，用藥組病位證素脾、肺，病性證素氣虛、熱、濕、痰、陰虛的頻數(shù)明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或 P＜0.01）。

表5 430例新冠肺炎患者核酸轉(zhuǎn)陰后應(yīng)用中藥治療對(duì)病位證素演變的影響Tab.5 Effects of traditional Chinese medicine treatment on the evolution of disease locaton syndrome elements in 430 patients with COVID-19 after nucleic acid turned negative 例

表6 430例新冠肺炎患者核酸轉(zhuǎn)陰后應(yīng)用中藥治療對(duì)病性證素演變的影響Tab.6 Effects of traditional Chinese medicine treatment on the evolution of disease nature syndrome elements in 430 patients with COVID-19 after nucleic acid turned negative 例

3 討論

天津本輪疫情是新冠病毒奧密克戎變異株首次在中國(guó)本土社區(qū)傳播，與之前的幾種變異株相比，奧密克戎引起的急性疾病的嚴(yán)重程度較低。然而，奧密克戎感染引起新冠肺炎長(zhǎng)期癥狀的問(wèn)題仍不能被忽視。新冠肺炎長(zhǎng)期癥狀非常廣泛，主要包括呼吸系統(tǒng)癥狀、心理健康和認(rèn)知問(wèn)題、以及其他癥狀，女性、年輕人和少數(shù)族裔群體更容易有新型冠狀病毒肺炎長(zhǎng)期癥狀[8]。已有研究顯示奧密克戎感染病例中有4.5%的患者會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)期癥狀[9]，即在急性新冠肺炎開(kāi)始4周或更長(zhǎng)時(shí)間后出現(xiàn)新癥狀或癥狀持續(xù)存在。本研究結(jié)果顯示，在感染者剛進(jìn)入恢復(fù)期后，咳嗽、咽部不適、咯痰等呼吸道癥狀仍是最主要的癥狀，其次如乏力等軀體功能表現(xiàn)，便秘、腹脹、納差等消化系統(tǒng)表現(xiàn)，胸悶、氣短等心臟功能表現(xiàn)，不寐、心煩、頭暈等精神神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)也較為多見(jiàn)；至第14天，各臨床癥狀出現(xiàn)頻率均較前明顯下降，乏力（21.2%）成為出現(xiàn)頻率最高的癥狀，仍有超過(guò)10%的感染者遺留咳嗽、咽部不適、咯痰等呼吸道癥狀以及便秘、腹脹、納差等消化系統(tǒng)癥狀。因此，奧密克戎變異株感染者的病癥值得長(zhǎng)期關(guān)注，早期開(kāi)展中西醫(yī)綜合康復(fù)促進(jìn)其痊愈是非常必要的。

新冠肺炎屬中醫(yī)“疫病”范疇，既往的研究發(fā)現(xiàn)“濕毒郁肺”為其核心病機(jī)，其中醫(yī)證候特點(diǎn)是感染濕毒疫癘之氣，濕毒合邪，“濕、熱、毒、瘀、虛”為主要證候要素[10]。本輪天津疫情仍屬“濕毒疫”范疇，急性感染期多為濕毒郁肺證[11]。而進(jìn)入恢復(fù)期后，如本研究結(jié)果所示：常見(jiàn)的病位證素包括脾，肺、心、大腸、胃、肝，其中脾所占比例最高，達(dá)到74.2%；常見(jiàn)的病性證素包括氣虛、熱、濕、痰、陰虛、氣滯、血虛、血瘀，其中氣虛出現(xiàn)的頻數(shù)最高，占比73.3%，實(shí)性證素以熱、濕、痰多見(jiàn)，虛性證素以陰虛和氣虛為主；經(jīng)過(guò)聚類分析得到核酸轉(zhuǎn)陰后普遍存在的核心證候，即氣陰兩虛，兼夾痰濕郁熱，臨床多表現(xiàn)為咽部不適，咳嗽少痰，口干，乏力，氣短，舌淡少津，舌胖大，邊有齒痕等癥；至第14天時(shí)，病位證素占比最高的仍為脾，濕的頻率較前有所上升，余病性證素頻率均較前下降，脾虛濕盛成為最為主要的證候，臨床上以乏力、舌胖、邊有齒痕等癥最為多見(jiàn)。由此可見(jiàn)，在恢復(fù)期脾為主要的受邪之處，濕邪仍起到了關(guān)鍵的作用。濕為陰邪，脾為濕土之臟，故易傷于濕。脾為后天之本，主司運(yùn)化、升清降濁、營(yíng)養(yǎng)四肢。脾失健運(yùn)，氣血生化不足，四肢肌肉失于濡養(yǎng)，水谷精微不能上輸于肺，故見(jiàn)乏力、氣短之癥。同時(shí)脾虛則運(yùn)化水濕無(wú)力，痰濕內(nèi)生，濕性重濁，阻遏清陽(yáng)，故致乏力倦怠加重。濕性纏綿黏膩，易與其他邪氣雜合而為毒，膠結(jié)日久，極易郁而化熱，傷津耗氣，出現(xiàn)咳嗽少痰、口干、氣短等肺陰虧耗，脾虛氣弱之證。

根據(jù)上述觀察到的感染者核酸轉(zhuǎn)陰后的中醫(yī)證候特點(diǎn)，康復(fù)團(tuán)隊(duì)將中藥制劑清金益氣顆粒作為主要的藥物康復(fù)方法。清金益氣顆粒是由張伯禮院士團(tuán)隊(duì)在總結(jié)武漢、石家莊、天津抗疫康復(fù)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上研制而成。該方由人參、麥冬、五味子、茯苓、半夏、玄參、蒼術(shù)、陳皮、甘草片、柴胡、升麻、黃芩片、馬鞭草、蘆根等組成，以培補(bǔ)中氣，養(yǎng)陰生津之藥為君，其后又以升散、芳香、淡滲、溫燥之藥，因勢(shì)利導(dǎo)，發(fā)越郁閉之邪，具有益氣養(yǎng)陰，健脾和中，清熱祛濕的功效[12]，在既往的新冠肺炎康復(fù)研究中展現(xiàn)了確切的療效及良好的安全性[13]，已在《天津市新冠肺炎恢復(fù)期中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)方案（試行）》中針對(duì)新冠肺炎恢復(fù)期被推薦使用。在集中康復(fù)期間，根據(jù)病情處方用藥，共有178例感染者自愿服用了清金益氣顆粒進(jìn)行康復(fù)，結(jié)果顯示第7天時(shí)與非用藥組比較，用藥組病位證素脾、肺，病性證素?zé)?、濕、痰、陰虛、氣滯、血虛的頻數(shù)下降，證素轉(zhuǎn)變情況進(jìn)行組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），第14天時(shí)與非用藥組比較，用藥組病位證素脾、肺，病性證素氣虛、熱、濕、痰、陰虛的頻數(shù)下降，證素轉(zhuǎn)變情況進(jìn)行組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），表明清金益氣顆粒十分契合新冠肺炎患者核酸轉(zhuǎn)陰后之病機(jī)，能夠顯著改善氣陰不足，痰濕郁熱之證候，并且能夠加快對(duì)氣滯、血虛等兼證的改善。反觀非用藥組病位證素脾及病性證素濕的頻率均有所上升，提示在自然病程演變過(guò)程中濕邪重濁黏膩，如油入面，最難盡祛，可能是導(dǎo)致后遺癥狀持續(xù)的重要病機(jī)，后期持續(xù)給予健脾化濕治療可能對(duì)于減少后遺癥狀、促進(jìn)患者痊愈具有重要的意義。

綜上所述，奧密克戎變異株感染者雖然臨床癥狀較輕，但后遺癥狀仍值得被長(zhǎng)期關(guān)注。氣陰兩虛，兼夾痰濕郁熱是感染者核酸轉(zhuǎn)陰后普遍存在的核心證候。清金益氣顆粒能夠顯著改善氣陰兩虛、脾虛失運(yùn)、余邪未盡之證候，在核酸轉(zhuǎn)陰后及時(shí)應(yīng)用可以促進(jìn)患者的康復(fù)。