黃芪中藥制劑治療骨質(zhì)疏松癥療效及安全性的Meta分析

吳琪，云潔，陳倩，劉芯言

骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是一種常見于中老年人的骨代謝性疾病，表現(xiàn)為骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞，以易發(fā)生骨折為主要特征的退行性病變[1]。WHO報(bào)道，全球近2億人受OP疾病困擾，其發(fā)病率在老年常見病中已上升至第七位，且逐年上升。至2018年，我國OP患病率僅在50歲以上人群中就高達(dá)19.2%，其中低骨量人群占比達(dá)46.4%[2]。西醫(yī)治療OP的主要手段是使用骨吸收抑制劑、促進(jìn)骨形成的藥物等，但部分藥物長期或大劑量使用可能產(chǎn)生子宮增生、心血管反應(yīng)等副作用或增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。除上述毒副反應(yīng)外，骨質(zhì)疏松的西藥治療還存在周期長，價(jià)格高昂等缺點(diǎn)。近年來中藥黃芪治療OP有效性的研究逐漸增多，因此本研究建立科學(xué)準(zhǔn)確的文獻(xiàn)檢索策略，全面檢索收集較佳的臨床研究證據(jù)對含黃芪中藥制劑治療OP效果的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，以確定其對治療OP的有效性，以期為黃芪用于治療OP提供可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 選取標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：納入對象均符合骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)，性別、種族不限；完全隨機(jī)對照試驗(yàn)臨床研究，包括文獻(xiàn)明確提及運(yùn)用拋硬幣、計(jì)算機(jī)編碼等方法進(jìn)行隨機(jī)分組。排除標(biāo)準(zhǔn)：無法獲取全文資料；綜述、系統(tǒng)評價(jià)、評論、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類等非臨床研究文獻(xiàn)；非完全隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 干預(yù)措施 治療組以含有黃芪的中藥制劑(湯劑、丸劑、顆粒劑等)?？陕?lián)合其他療法：如常規(guī)對癥治療等；對照組給予不含黃芪的中藥制劑、西醫(yī)常規(guī)治療等。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率、骨密度(BMD)。次要結(jié)局指標(biāo)：疼痛評分、中醫(yī)證候評分、骨代謝生化指標(biāo)、安全性觀察。

1.4 檢索策略 檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、維普(VIP)、萬方(Wanfang)、PubMed、Cochrane圖書館、EMbase、Web of science數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均以各數(shù)據(jù)庫建庫時(shí)間至2022年9月。中文檢索詞為“黃芪、黃芪制劑、黃芪多糖”“骨質(zhì)疏松、骨密度、骨量減少、骨代謝等”“隨機(jī)對照試驗(yàn)、隨機(jī)、對照”，英文檢索詞以“Huangqi”“osteoporosis，postmenopausal osteoporosis”，“bone mass，bone density，bone metabolism”進(jìn)行檢索。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)Cochrane RCT的評估標(biāo)準(zhǔn)，由2名經(jīng)過的培訓(xùn)成員獨(dú)立評估。條目包括：隨機(jī)序列的生成(選擇偏倚)；分配隱藏(選擇偏倚)；實(shí)施者和參與者均實(shí)行盲法(實(shí)施偏倚)；評價(jià)結(jié)局是否采用盲法(測量偏倚)；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整(失訪偏倚)；選擇性發(fā)表(發(fā)表偏倚)；其他偏倚來源(其他偏倚)。評價(jià)指標(biāo)為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)和不清楚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager 5.4分析結(jié)果。二分量用優(yōu)勢比(OR，95%CI)，連續(xù)性變量用標(biāo)準(zhǔn)化差值(SMD，95%CI)表示。采用I2檢驗(yàn)納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)結(jié)果的異質(zhì)性，若納入的研究間存在異質(zhì)性則要進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。當(dāng)P＞0.05和I2＜50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)P＜0.05和I2＞50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若出現(xiàn)臨床異質(zhì)性過高且不可合并的結(jié)果，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 篩選流程及結(jié)果 檢索文獻(xiàn)共993篇，重復(fù)文獻(xiàn)221篇剔除后得772篇；排除綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、評論等437篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，得335篇；閱讀摘要及題目，剔除文獻(xiàn)230篇得105篇，剔除非RCT得57篇，通過閱讀全文得21篇，再剔除干預(yù)措施不符的2篇，結(jié)果最終納入的文獻(xiàn)共19篇，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本情況 本研究共包括19[5-23]篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，共1 373例患者，其中對照組683例，試驗(yàn)組690例患者。納入的患者基線方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。

2.3 納入文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評價(jià) 納入的19篇文獻(xiàn)均為完全隨機(jī)對照試驗(yàn)，19篇文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)均完整，有1篇[8]進(jìn)行了分配隱藏，其他均未提及，結(jié)果見圖2。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率 共納入13項(xiàng)[5,8-9,11-15,17-20,22]結(jié)果P＝0.67，I2＝0%，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。OR＝4.01，95%CI(2.77，5.81)，P＜0.000 01，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明含黃芪中藥制劑治療可提高骨質(zhì)疏松治療的有效率，圖中所有菱形均位于無效線右側(cè)，說明該OR值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。

圖3 臨床療效森林圖

2.4.2 骨密度 共納入16項(xiàng)[5-7,9-12,14-18,20-23]研究提及了骨密度的比較，P＜0.000 01，I2＝95%，用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：MD＝0.10，95%CI(0.05，0.15)，P＝0.000 2，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明含黃芪中藥制劑可改善患者骨密度，達(dá)到預(yù)防和治療因骨量減少而引起的骨質(zhì)疏松的目的。其中糖尿病性骨質(zhì)疏松亞組P＝0.13＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明含黃芪中藥制劑治療短期內(nèi)可能并不能明顯改善糖尿病骨質(zhì)疏松患者的骨密度，或與納入相關(guān)研究較少有關(guān)，見圖4。

圖4 骨密度森林圖

2.4.3 疼痛評分 共納入6項(xiàng)[7，10，13，16-17，23]研究提及了疼痛評分的比較，P＜0.000 01，I2＝93%，用隨機(jī) 效 應(yīng) 模 型。 結(jié) 果 顯 示SMD＝-1.16，95%CI(-2.02，-0.29)，P＜0.000 01，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明含黃芪中藥制劑治療可有效緩解骨質(zhì)疏松患者的疼痛，見圖5。

圖5 疼痛評分森林圖

2.4.4 中醫(yī)證候評分 共納入5項(xiàng)[5，11，17，20，22]研究提及了中醫(yī)證候評分的比較，P＝0.09，I2＝71%，用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示MD＝-2.51，95%CI(-3.70，-1.33)，P＜0.000 1，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明含黃芪中藥制劑治療可有效緩解患者臨床癥狀，見圖6。

圖6 中醫(yī)證候評分森林圖

2.4.5 骨代謝生化指標(biāo) 共納入8項(xiàng)[5，7-9，11-12，16-17]研究提及了血鈣指標(biāo)的的比較，P＜0.000 01，I2＝96%，用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯MD＝0.17，95%CI(-0.15，0.35)，P＝0.06＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義；共 納 入6項(xiàng)[5，7-8，11-12，16]研 究 提 及 了 血 磷 指標(biāo)的比較，結(jié)果P＝0.000 5，I2＝78%，用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示MD＝-0.08，95%CI(-0.19，0.03)，I2＝0.14＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明口服含黃芪中藥制劑短期治療對骨質(zhì)疏松患者的血磷、血鈣濃度影響不明顯。

2.4.6 安全性觀察 共納入6項(xiàng)[9-11,13，16，21]研究提及了不良反應(yīng)，P＝0.06，I2＝52%，因此用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示MD＝0.57，95%CI(0.19，1.65)，P＝0.30＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中吳倩等[11]、張磊[9]、楚永杰等[21]的研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為輕微的胃腸道反應(yīng)。而王海燕等[13]、陳衍堯等[10]、呂金柱等[16]的研究中對照組不良反應(yīng)為肌酐輕度增高、皮疹、肌痛等，因此含黃芪中藥制劑的安全性優(yōu)于西藥和仙靈骨葆膠囊等中成藥。

2.5 發(fā)表偏倚 發(fā)表偏倚對納入分析的文獻(xiàn)大于10篇以上者進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，以骨密度為例，李賀等[18]和鐘鉆儀等[6]的研究對偏倚風(fēng)險(xiǎn)影響較大，剔除后MD＝0.05，95%CI(0.03，0.08)，P＜0.000 1，異質(zhì)性降低，I2＝72%，見圖7。

圖7 骨密度漏斗圖

3 討論

3.1 含黃芪中藥制劑對骨質(zhì)疏松患者疼痛、骨代謝、骨密度等的影響及其作用機(jī)制 本研究結(jié)果顯示，單獨(dú)或聯(lián)合使用含黃芪中藥制劑能夠有效改善患者疼痛、臨床癥狀、骨密度等。中醫(yī)骨質(zhì)疏松癥的主要病因是脾腎兩虛，與血瘀相關(guān)，故治療上多以補(bǔ)腎健脾為主，兼以益氣活血[24]。黃芪作為傳統(tǒng)中藥材，具有補(bǔ)正氣、壯脾胃等功效[25]?，F(xiàn)代藥學(xué)研究表明，黃芪含有多種活性成分，包括黃芪多糖、多種氨基酸等[26]，不僅可以抗感染、保護(hù)肝腎等，還可以抗骨質(zhì)疏松生物活性[27]。有實(shí)驗(yàn)表明黃芪對可以使骨細(xì)胞分化成熟的重要標(biāo)志物堿性磷酸酶（ALP）高表達(dá)，促進(jìn)骨形成[28]，同時(shí)黃芪多糖可通過下調(diào)骨折風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)(OSI)及RANKL/OPG抑制骨吸收[29-30]。吳倩[11]的研究表明黃芪多糖(APS)可以改善2型糖尿病胰島素抵抗大鼠胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。張珊珊[8]的研究表明含黃芪制劑益腎壯骨合劑對老年2 型糖尿病有明顯的降血糖作用。歐莉等[7]的研究表明黃芪配伍熟地為主藥，可以提高體內(nèi)雌激素(E2)和降鈣素(CT)水平，從而促進(jìn)機(jī)體對鈣的吸收和骨內(nèi)鈣的沉積。本文研究顯示黃芪中藥制劑對骨代謝生化指標(biāo)(血鈣、血磷)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，說明患者的骨量減低可能不伴有骨軟化，或是對照組和治療組患者血鈣、血磷在治療后均有改善，但短期內(nèi)不明顯。通過此次研究表明含黃芪中藥制劑對各種原因引起的骨質(zhì)疏松均具有較好的治療作用，可以有效促進(jìn)疾病康復(fù)，值得繼續(xù)研究推廣。

3.2 研究的局限性 納入研究一般特征有差異，如納入文獻(xiàn)樣本量的大少，納入患者的中醫(yī)證型及耐受程度、每次干預(yù)的時(shí)間以及干預(yù)的療程以及含黃芪中藥制劑多為中藥復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，黃芪用量等的不同都會使研究的異質(zhì)性增加。

4 小結(jié)

綜上所述，含黃芪中藥制劑能有效促進(jìn)骨質(zhì)疏松患者的康復(fù)，緩解疼痛。但納入的隨機(jī)對照研究還存在諸如缺乏嚴(yán)格的研究設(shè)計(jì)和樣本量不足等問題，后續(xù)研究，應(yīng)對黃芪的用量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化研究，以便篩選出適宜的藥物配伍、合理的治療周期等，為今后的應(yīng)用提供更可靠的證據(jù)。