高壓氧治療急性大腦中動(dòng)脈閉塞型腦梗死的單中心隊(duì)列研究

楊國強(qiáng)，李群，張龍，吳小燕

陸軍第七十一集團(tuán)軍醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇徐州 221000

腦梗死是顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞引起的供血區(qū)域腦組織缺血缺氧而產(chǎn)生的一系列臨床癥狀[1]，其中大腦中動(dòng)脈閉塞型腦梗死是常見類型之一，其主要臨床表現(xiàn)為偏癱、偏身感覺障礙及失語等癥狀[2]，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。血管介入治療和靜脈溶栓等手段為常用治療方法[3-4]，但大部分患者由于時(shí)間窗限制，只能選擇保守治療，因此抗血小板及降脂治療仍是腦梗死治療的基石。

高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）療法是指患者通過吸入氧艙中高壓的純氧，提高血液含氧量，從而改善組織缺氧，促進(jìn)組織修復(fù)的一種方法[5]。大量基礎(chǔ)研究表明，HBO 可減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載、減輕缺血組織氧化應(yīng)激損傷[6-7]，促進(jìn)缺血區(qū)域側(cè)支循環(huán)形成及血栓的吸收[8]。本研究旨在探討HBO 治療對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞型腦梗死患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2017 年1 月至2021 年6 月在陸軍第七十一集團(tuán)軍醫(yī)院就診的大腦中動(dòng)脈閉塞型腦梗死患者473 例，男298 例、女175 例，年齡47～79 歲，平均（63.74±5.18）歲；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分5～15 分，平均（12.41±2.91）分。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80 歲；②經(jīng)影像學(xué)確診的大腦中動(dòng)脈閉塞型腦梗死患者；③發(fā)病24h 內(nèi)，患者拒絕靜脈溶栓、血管內(nèi)治療，或經(jīng)多模影像評(píng)估表明患者并非靜脈溶栓、血管內(nèi)治療適應(yīng)證者；④ NIHSS 5～15 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血患者；②妊娠期和哺乳期婦女；③接受血管內(nèi)治療或靜脈溶栓者；④中國醫(yī)學(xué)會(huì)高壓氧分會(huì)制定的《HBO 治療適應(yīng)證與禁忌證》中所述的所有HBO 治療禁忌證[9]。本研究獲得陸軍第七十一集團(tuán)軍醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2017-006）。

1.2 資料收集

包括入組患者的年齡、性別、發(fā)病至入院時(shí)間、腦血管病危險(xiǎn)因素、實(shí)驗(yàn)室檢查、卒中患者癥狀嚴(yán)重程度。

1.3 分組及治療方法

根據(jù)入組患者是否使用HBO 治療分為HBO 組（n=159）和對(duì)照組（n=314），對(duì)照組患者予常規(guī)藥物阿司匹林腸溶片（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20171021，生產(chǎn)單位：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：0.1g/片）或硫酸氫氯吡格雷（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20123116，生產(chǎn)單位：樂普藥業(yè)公司，規(guī)格：75mg/片）口服，1 次/d，1 片/次；同時(shí)予丁苯酞氯化鈉注射液（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20100041，生產(chǎn)單位：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100ml/瓶），每次1 瓶，2 次/d，連續(xù)治療15d；HBO 組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予HBO 治療，加壓30min，減壓30min，治療壓力0.2MPa，穩(wěn)壓期間吸純氧30min 兩次，間歇10min吸艙內(nèi)空氣，每次治療持續(xù)130min，每天1 次，連續(xù)治療15d。

1.4 有效性、安全性指標(biāo)

治療第90d采用改良Rankin量表評(píng)分（modified Rankin score，mRS）評(píng)估，mRS≤2分為良好功能預(yù)后，并統(tǒng)計(jì)90d內(nèi)各組患者的病死率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；等級(jí)資料和非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較

473 例大腦中動(dòng)脈閉塞型腦梗死患者中，HBO組和對(duì)照組患者分別有159 例（33.6%）和314 例（66.4%），兩組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較

2.2 兩組患者的有效性及安全性比較

HBO 組良好功能預(yù)后率明顯高于對(duì)照組（P<0.05），HBO 組病死率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。其中，HBO 組2 例患者死于墜積性肺炎，1 例患者死于卒中后外傷，3 例患者死因不詳；對(duì)照組1 例患者死于顱內(nèi)出血，4 例患者死于墜積性肺炎，1 例患者死于缺血性卒中復(fù)發(fā)，其余5 例患者死因不詳。

表2 兩組患者的有效性和安全性分析

3 討論

急性大腦中動(dòng)脈閉塞型腦梗死是致殘率較高的腦血管疾病之一，盡管血管內(nèi)治療和靜脈溶栓可實(shí)現(xiàn)血管再通，但由于患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)水平、醫(yī)療條件等限制，大部分患者錯(cuò)過血管內(nèi)介入和靜脈溶栓的時(shí)間窗，因此，保守治療仍是目前腦梗死治療的基石，如何提高保守治療患者的預(yù)后，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)仍是當(dāng)前腦血管病治療的難題之一。

本研究旨在探討藥物聯(lián)合HBO 治療急性大腦中動(dòng)脈閉塞型腦梗死患者的療效，結(jié)果顯示，HBO 組患者的良好功能預(yù)后率（50.9%）明顯高于單純藥物治療患者（40.4%），說明HBO 治療能明顯改善患者的預(yù)后。HBO 治療是指患者在高于一個(gè)大氣壓的環(huán)境中吸入100%純氧治療疾病的過程[10]。目前認(rèn)為HBO 主要通過以下幾種機(jī)制改善缺血性腦卒中：①抑制炎癥反應(yīng)。腦梗死后，外周血中大量中性粒細(xì)胞浸潤于梗死灶與缺血半暗帶周圍，中性粒細(xì)胞釋放髓過氧化物酶促進(jìn)局部炎癥反應(yīng)。Miljkovic-lolic等[11]研究發(fā)現(xiàn)，HBO 治療可顯著減少中性粒細(xì)胞浸潤，降低腦內(nèi)髓過氧化物酶水平，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)；另有研究表明，HBO 可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤壞死因子α 及白細(xì)胞介素-1β 的產(chǎn)生[12]，從而減輕腦梗死后炎癥反應(yīng)。②減輕血腦屏障損傷。血腦屏障的損傷導(dǎo)致梗死灶周圍腦水腫加重、膠質(zhì)細(xì)胞活化等，既往研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死后HBO 治療可抑制黏蛋白-5 的表達(dá)，促進(jìn)血腦屏障完整性[13]。③促進(jìn)梗死區(qū)域神經(jīng)元存活。Yin 等[14]研究發(fā)現(xiàn)HBO治療可抑制腦梗死后半胱氨酸蛋白酶-3 的表達(dá)，同時(shí)HBO 組梗死灶存活神經(jīng)元較對(duì)照組明顯增多，表明HBO 治療可促進(jìn)腦梗死后神經(jīng)元存活。④抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死后，早期的HBO 治療可減輕腦組織內(nèi)丙二醛及一氧化氮水平[15]，減輕脂質(zhì)過氧化，從而減輕腦缺血再灌注損傷。

目前關(guān)于高壓氧對(duì)腦梗死患者的治療仍存在爭議。Rusyniak 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，HBO 治療并不能改善腦梗死患者的90d 功能預(yù)后，甚至良好功能預(yù)后率低于正常組。導(dǎo)致本研究與既往研究結(jié)果差異的原因可能有以下幾個(gè)方面：①患者的選擇。既往研究納入患者僅通過NIHSS 評(píng)分篩選，因此入組患者不僅包括前循環(huán)腦梗死患者，也包含后循環(huán)腦梗死患者。后循環(huán)腦梗死患者多合并呼吸、循環(huán)等系統(tǒng)問題，HBO 治療的配合度、耐受能力均差于前循環(huán)腦梗死患者，本研究選擇大腦中動(dòng)脈閉塞型腦梗死患者進(jìn)行臨床觀察；②氧療次數(shù)。上述研究的HBO 組僅在確定入組后進(jìn)行一次HBO 治療，而本研究中，HBO 組予以連續(xù)15d 氧療，因此能產(chǎn)生更明顯的腦保護(hù)效果；③患者嚴(yán)重程度的選擇。本研究NIHSS評(píng)分為5～15 分的患者，除外NIHSS>15 分的重癥患者及NIHSS<5 分的輕型患者，因此HBO 治療更易觀察到療效，既往研究選擇NIHSS 評(píng)分0～22 分的患者，可能存在重癥患者難以耐受、輕型患者癥狀改善輕微的情況。

本研究中，HBO 組2 例患者死于墜積性肺炎，1例患者死于卒中后外傷，3 例患者死因不詳；對(duì)照組1 例患者死于顱內(nèi)出血，4 例患者死于墜積性肺炎，1 例患者死于缺血性卒中復(fù)發(fā)，其余5 例患者死因不詳。由于部分患者死因不詳，因此本研究仍無法明確HBO 組是否有患者死于高壓氧嚴(yán)重并發(fā)癥，但兩組患者的90d 全因病死率無明顯差異，因此，說明HBO 治療在急性大腦中動(dòng)脈閉塞型腦梗死患者中應(yīng)用仍是安全的。

綜上所述，早期使用HBO 治療急性大腦中動(dòng)脈閉塞型腦梗死患者能改善其預(yù)后，且安全性較好。