臨床藥師參與1例兒童難治性肺炎支原體肺炎的抗感染治療實(shí)踐*

戢太陽，田先地，李志浩

（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 十堰 442008）

難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）是危重的兒童急性呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制主要與大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥、免疫損傷、氣道黏液高分泌及混合感染等有關(guān)[1-2］。近年來由于臨床濫用大環(huán)內(nèi)酯類藥物導(dǎo)致其耐藥菌株出現(xiàn)，嚴(yán)重威脅兒童生命健康。治療肺炎支原體感染的非大環(huán)內(nèi)酯類抗感染藥物主要包括喹諾酮類和四環(huán)素類，但均會影響兒童發(fā)育，使用受限[3］。RMPP患兒的抗感染治療方案需綜合考慮，多方參與，但目前臨床藥師參與兒童RMPP治療的相關(guān)文獻(xiàn)報道較少[4］。我院臨床藥師參與1例RMPP患兒抗感染治療方案的制訂及藥學(xué)監(jiān)護(hù)，取得較好效果，可為臨床藥師今后參與RMPP治療提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患兒，女，4歲，體質(zhì)量15 kg，因“發(fā)熱、咳嗽7 d”于2020年4月11日入院。入院前7 d患兒無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫（T）最高38.8℃，伴干咳，于當(dāng)?shù)卦\所就診，患兒家屬表示患兒曾予頭孢類藥物（具體不詳）靜脈滴注治療5 d，癥狀無好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入我院兒科。

患兒平素體健，無特殊病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。入院體格檢查，T 38.3℃，脈搏（P）112次/分，呼吸頻率（R）26次/分，血壓（BP）95/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神清、精神可，呼吸稍促，伴輕微喘息，無口唇發(fā)紺，咽部充血，雙肺可聞及哮鳴音及濕羅音。入院當(dāng)日血白細(xì)胞計數(shù)（WBC）8.78×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NEU%）75.6%，C反應(yīng)蛋白（CRP）11.88 mg/L，血清淀粉樣蛋白A（SAA）69.8 mg/L，降鈣素原（PCT）0.046 ng/mL。血呼吸道病原體IgM抗體：肺炎支原體（+），血肺炎支原體抗體滴度＞1∶160。呼吸道病毒抗原七項檢測陰性，胸部CT提示右肺上葉感染。入院診斷為肺炎支原體肺炎。

2 治療經(jīng)過

入院當(dāng)日予頭孢曲松+阿奇霉素方案抗感染，同時予甲潑尼龍1 mg/（kg·d）抗炎，布洛芬退熱、布地奈德聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入平喘，同時完善相關(guān)檢查。

入院第3天，患兒仍間斷發(fā)熱，且咳嗽、喘息未見明顯改善，給予鼻導(dǎo)管吸氧，甲潑尼龍劑量調(diào)整為2 mg/（kg·d），同時加用免疫球蛋白（總量1g/kg，分3天給予）。

入院第6天，患兒再次發(fā)熱，伴氣促加重、呼吸困難。吸氧下R 50次/分，P 120次/分。復(fù)查血常規(guī)，WBC 13.92×109/L，NEU%92.4%，CRP 162.2 mg/L，SAA＞200 mg/L，PCT 2.454 ng/mL，血清鐵蛋白525.5 ng/mL，血清乳酸脫氫酶483 U/L，血清G試驗及GM試驗陰性，結(jié)核桿菌斑點(diǎn)試驗（T-SPOT）陰性；復(fù)查胸部CT提示雙肺炎癥，病變較前進(jìn)展?；純貉仔苑磻?yīng)明顯增強(qiáng)，考慮病情加重并出現(xiàn)并發(fā)癥，轉(zhuǎn)入兒童重癥監(jiān)護(hù)室（PICU），給予無創(chuàng)呼吸支持治療，加用萬古霉素抗感染，繼續(xù)使用免疫球蛋白（總量1 g/kg，分2天給予）。

入院第10天，患兒氣促較前好轉(zhuǎn)，陣發(fā)性咳嗽次數(shù)減少，仍有間斷發(fā)熱。血常規(guī)，WBC 5.75×109/L，NEU%83.7%，CRP 82 mg/L，PCT 0.639 ng/mL。血呼吸道病原體IgM抗體：肺炎支原體（+），咽拭子肺炎支原體核酸及大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥基因突變位點(diǎn)（+）。全院會診后考慮耐藥肺炎支原體感染，告知其家長相關(guān)風(fēng)險獲益并征得同意后，停用之前所有抗感染藥物，更換為莫西沙星抗感染治療，2 d后患兒體溫恢復(fù)正常，咳嗽、咳痰改善，精神、食欲好轉(zhuǎn)，行纖維支氣管鏡檢查見雙肺支氣管黏膜炎性改變，較多黏性分泌物，予肺泡灌洗。

入院第15天，患兒肺泡灌洗液GM試驗（+），肺泡灌洗液涂片染色鏡檢、培養(yǎng)鑒定為煙曲霉；肺泡灌洗液呼吸道病毒核酸13項檢出肺炎支原體-DNA（+），痰培養(yǎng)檢出煙曲霉菌，復(fù)查胸部CT示雙肺感染灶有所吸收。遂加用伏立康唑片，甲潑尼龍減量為1 mg/（kg·d），余治療不變。

入院第20天，患兒病情明顯好轉(zhuǎn)，準(zhǔn)予帶藥出院?；純鹤≡浩陂g主要用藥情況見表1（qd為每日用藥1次；q6 h、q12 h分別為每6 h、12 h用藥1次；ivgtt為靜脈滴注，po為口服）。出院后予伏立康唑片（100 mg，12 h 1次）、阿奇霉素干混懸劑（150 mg，每日1次）口服序貫治療。出院6周后隨訪，患兒痊愈，預(yù)后良好。

表1 患兒住院期間主要用藥情況Tab.1 Main medication of the child during the hospitalization

3 討論

3.1 抗感染藥物選擇

本例患兒以肺炎支原體肺炎入院，經(jīng)阿奇霉素足劑量、足療程治療后效果欠佳。入院第10天，咽拭子肺炎支原體核酸及大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥基因檢測陽性，RMPP診斷明確?！秲和窝字гw肺炎診治專家共識（2015年版）》[5］、《中國兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范（2019年版）》[6］均指出，對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的RMPP患兒可酌情使用四環(huán)素類或喹諾酮類藥物。

鑒于我院無多西環(huán)素和米諾環(huán)素注射劑型，全院會診未考慮將四環(huán)素類納入該RMPP重癥患兒的首選藥物?！吨袊扇松鐓^(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》[7］推薦治療肺炎支原體感染優(yōu)選的喹諾酮類藥物有莫西沙星和左氧氟沙星。莫西沙星作為第4代喹諾酮類藥物，對肺炎支原體具有高敏感性，且相比左氧氟沙星具有抗菌譜更廣、半衰期更長、肺部組織濃度更高、更不易發(fā)生耐藥等特點(diǎn)[8］。

邢穎等[9］對于社區(qū)獲得性肺炎的隨機(jī)對照試驗研究結(jié)果顯示，莫西沙星在治療的痊愈率、有效率和細(xì)菌清除率方面均明顯優(yōu)于左氧氟沙星，兩者用藥后藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率無顯著差異。對于莫西沙星在兒童肺炎支原體肺炎中的應(yīng)用療效，楊梅等[10］的研究結(jié)果顯示，莫西沙星治療重癥肺炎支原體肺炎患兒臨床療效顯著（有效率接近90%），并可明顯縮短病程，改善預(yù)后。因此，臨床藥師在全院會診中建議換用莫西沙星行耐藥肺炎支原體的抗感染治療，臨床醫(yī)師采納該建議。

3.2 莫西沙星用于患兒的安全性及劑量

喹諾酮類藥物因在藥物研發(fā)和評估的早期階段中對幼年動物關(guān)節(jié)和軟骨的損傷，臨床對其應(yīng)用于患兒一直較謹(jǐn)慎[11］。但是，近年來越來越多的人類研究顯示，尚無明確證據(jù)表明喹諾酮類藥物影響兒童骨關(guān)節(jié)的生長發(fā)育，也無證據(jù)表明其會造成負(fù)重關(guān)節(jié)的軟骨損害[12-14］。因此，有研究推測，物種差異可能是影響關(guān)節(jié)損傷的一個重要因素[15］，但仍需開展長期、大樣本的流行病學(xué)研究支持。國外研究顯示，莫西沙星口服或靜脈給藥（平均療程22 d）所致ADR占總ADR的9.9%，主要包括膽紅素升高（1.0%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（2.3%）和QT間期延長（6.0%），但未見關(guān)節(jié)和軟骨損害發(fā)生，該研究認(rèn)為，雖然該藥ADR相對較多，但并非導(dǎo)致提前停藥的主要原因，定期檢測并在感染性疾病專家的指導(dǎo)下用于患兒較安全[16］。楊梅等[10，17］報道的兩項研究中均給予患兒靜脈滴注莫西沙星10 mg/（kg·d），每日1次（單日最大劑量400 mg），患兒用藥期間均未出現(xiàn)該藥物ADR，說明短期使用莫西沙星較安全。

對于該患兒的莫西沙星用量，臨床藥師查閱循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，參考國外藥品說明書中兒童用藥劑量，并參考莫西沙星治療兒童耐藥結(jié)核病的劑量推薦[18］及相關(guān)文獻(xiàn)報道[19-20］，同時考慮到我院相應(yīng)藥品規(guī)格，醫(yī)師與藥師共同商議后決定暫給予每次60 mL（約6.4 mg/kg），每日1次，靜脈滴注，療程根據(jù)患兒病情發(fā)展及時調(diào)整。患兒使用2 d后，體溫恢復(fù)正常，咳嗽、咳痰等癥狀趨于緩解。該例患兒使用莫西沙星屬超藥品說明書用藥，臨床藥師積極協(xié)助醫(yī)師，完成了相關(guān)備案工作，并與其家屬進(jìn)行了充分溝通并獲得其知情同意。

3.3 莫西沙星ADR監(jiān)護(hù)

臨床藥師應(yīng)告知護(hù)士，在給患兒使用莫西沙星時應(yīng)緩慢滴注，避免配好的藥液受日光暴曬。注意監(jiān)測莫西沙星常見ADR，如胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、頭痛、頭暈、失眠等；以及嚴(yán)重ADR，如光敏反應(yīng)、肌腱炎和肌腱破裂、QT間期延長及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等。一旦患兒出現(xiàn)不適，注意及時停藥。密切監(jiān)測患兒治療期間的體溫變化，及時復(fù)查感染相關(guān)指標(biāo)及細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果以評估療效。該例患兒在抗感染治療方案調(diào)整2 d后，體溫恢復(fù)正常，治療10 d后好轉(zhuǎn)出院，說明莫西沙星治療兒童RMPP效果較好?；純河盟幤陂g未發(fā)生與抗感染藥物相關(guān)ADR，說明莫西沙星短期使用較安全。莫西沙星對兒童軟骨是否有遠(yuǎn)期影響，依賴于長期隨訪資料，從近兩年的隨訪資料來看，該患兒生長發(fā)育正常，未出現(xiàn)軟骨及關(guān)節(jié)相關(guān)損傷，但仍需長期數(shù)據(jù)進(jìn)一步評估。

3.4 小結(jié)

目前，兒童使用喹諾酮類藥物治療的經(jīng)驗及臨床對其用藥后潛在不利影響的了解較少。本研究中納入1例對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的RMPP患兒，臨床藥師參與確定其抗感染藥物和用量，充分考慮到兒童藥物代謝動力學(xué)和藥物效應(yīng)動力學(xué)的特殊性，確定了最佳的抗感染治療方案，協(xié)助醫(yī)師完成了該例超藥品說明書用藥的備案工作并獲得患兒家屬知情同意，用藥過程中對ADR進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，保障了患兒用藥安全有效。本研究為喹諾酮類藥物在兒童中安全、合理使用提供了證據(jù)支持，對兒童RMPP的抗感染治療有一定的指導(dǎo)意義。但本研究也存在局限性，如僅為個案報道，又因暫無兒童RMPP系統(tǒng)性治療方案的指南可供參考，臨床藥師僅結(jié)合該患兒病情并綜合國內(nèi)外循證級別較高的指南及相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析后給出個體化治療方案。對于兒童RMPP的治療需多學(xué)科協(xié)作，今后仍需開展更多大樣本的臨床研究來積累臨床治療經(jīng)驗和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。