替羅非班治療急性缺血性腦卒中安全性及有效性Meta分析*

劉惠蓮，王 菊，王源江，王 埮

（海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 ?？?570102）

急性缺血性腦卒中（AIS）占我國腦卒中的69.6%～70.8%[1］，且腦卒中患者數(shù)量在未來可能會進一步增加[2］，會引起患者生存質(zhì)量及其家庭生活水平下降，社會醫(yī)保負擔加重等問題。因此，降低腦卒中發(fā)病率、致死率及致殘率刻不容緩。替羅非班是目前最常見的血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過與該受體結(jié)合，可有效抑制纖維蛋白原與血小板結(jié)合及動脈粥樣硬化部位的血小板聚集[3］。替羅非班在用于缺血性腦卒中前，已廣泛運用于急性冠脈綜合征的治療，且安全有效[4-5］。但其用于治療急性腦梗死的安全性及有效性尚存爭議。2020年，GONG等[6］的研究表明，替羅非班治療AIS會升高致命性出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，且不能改善預(yù)后，而同年李海洋[7］的研究結(jié)果表明，替羅非班治療不僅不會增加顱內(nèi)出血等不良事件的發(fā)生，還可改善預(yù)后。為全面評價替羅非班用于AIS的有效性與安全性，選擇相關(guān)隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索The Cochrane Library，Embase，Web of Science，PubMed，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2022年2月18日。英文檢索詞為“cerebral infarction（s）”“ischemic stroke（s）”“brain infarction（s）”“tirofiban”“aggrastat”，以主題詞+自由詞（未完全列出）進行檢索。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：文獻研究類型為RCT，語種僅限英文；符合中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會歷年AIS診治指南診斷標準；試驗組予替羅非班治療，對照組予常規(guī)藥物治療、靜脈溶栓治療或血管內(nèi)治療；結(jié)局指標包括顱內(nèi)出血、癥狀性出血轉(zhuǎn)化、90 d預(yù)后良好[改良Rankin量表（mRS）評分≤2分認為預(yù)后良好］、死亡。

排除標準：RCT方法有誤或Jadad評分＜4分；重復(fù)發(fā)表文獻；研究數(shù)據(jù)缺失或無法提取出且無法與原作者聯(lián)系；綜述類、回顧性研究、個案報道、動物實驗、單臂研究等。

1.3 資料提取及質(zhì)量評價

2名研究者通過閱讀標題、摘要及全文篩選文獻，當遇到有爭議文獻時，請第3名研究者評判是否納入研究，利用Excel表格收集納入文獻以下資料：作者、發(fā)表年份、國家、研究方法、治療劑量及給藥方式、是否盲法、是否分配隱藏、試驗組及對照組樣本量、分組依據(jù)、結(jié)局指標等。采用Jadad評分評價文獻質(zhì)量，并評估其偏倚風險。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學處理，異質(zhì)性分析采用χ2檢驗（檢驗水準為P=0.01），同時結(jié)合I2定量來判斷異質(zhì)性大小。當P＜0.1，I2≥50%時異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型；當P≥0.1，I2＜50%時異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。計數(shù)資料根據(jù)Mantel-Haenszel方法計算合并優(yōu)勢比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

共檢索獲得437篇文獻，最終納入5篇[8-12］。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 納入文獻基本特征

結(jié)果見表1。納入文獻發(fā)表于2010年至2022年，涉及患者1 095例，其中試驗組542例，對照組553例；有2篇[9，11］來自歐美國家，3篇[8，10，12］來自中國；描述隨機分配方法的有4篇[8-10，12］，主要為隨機數(shù)字表法和計算機生成法，有2篇[9-10］使用雙盲法，2篇[8，11］使用結(jié)果判讀盲法，2篇[10-11］進行分配隱藏；所有文獻結(jié)局指標數(shù)據(jù)完整，詳見表1（①為顱內(nèi)出血，②為癥狀性出血轉(zhuǎn)化，③為90 d預(yù)后良好，④為死亡）。納入的RCT均符合隨機對照原則，文獻質(zhì)量較高，詳見表2。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊對RCT文獻質(zhì)量進行評價，所納入文獻總體風險水平較低，詳見圖2（圖中“+”為低風險，“？”為未知風險，余為高風險）。

圖2 納入研究偏倚風險評估圖Fig.2 Bias risk assessment chart of the included studies

表1 納入文獻的基本特征Tab.1 The basic characteristics of the included studies

表2 納入RCT文獻的Jadad評分（分）Tab.2 Jadad score of included RCTs（point）

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 安全性

顱內(nèi)出血：有4篇文獻[9-12］報道，共納入738例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.94，I2=0，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組與對照組顱內(nèi)出血發(fā)生率相當[OR=1.08，95%CI（0.72，1.62），P=0.72］，詳見圖3。

圖3 顱內(nèi)出血的Meta分析森林圖Fig.3 Meta-analysis forest plots of intracerebral haemorrhage

癥狀性出血轉(zhuǎn)化：有3篇文獻[8-9，12］報道，共納入627例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.55，I2=0，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組與對照組癥狀性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率相當[OR=0.80，95%CI（0.21，3.01），P=0.74］，詳見圖4。

圖4 癥狀性出血轉(zhuǎn)化的Meta分析森林圖Fig.4 Meta-analysis forest plots of symptomatic hemorrhage transformation

死亡：有4篇文獻[8-9，11-12］報道，共納入883例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.22，I2=32%，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組死亡率明顯低于對照組[OR=0.46，95%CI（0.24，0.88），P=0.02］，詳見圖5。

圖5 死亡的Meta分析森林圖Fig.5 Meta-analysis forest plots of death

2.3.2 有效性

有4篇文獻[8-10，12］報道，共納入851例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.18，I2=38%，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組90 d預(yù)后良好的發(fā)生率明顯高于對照組[OR=1.37，95%CI（1.02，1.85），P=0.03］，詳見圖6。

圖6 90 d預(yù)后良好的Meta分析森林圖Fig.6 Meta-analysis forest plots of 90-day good prognosis

3 討論

腦卒中是世界人口第二大死因，也是我國人口主要的死因，雖然近10年我國腦卒中的死亡率未升高，但患病率及發(fā)病率卻在逐年升高。隨著我國人口老齡化問題的進一步加重，我國衛(wèi)生系統(tǒng)面臨著巨大的壓力[2］。對AIS制訂有效的治療方案，降低腦卒中發(fā)病率、致死率及致殘率刻不容緩。

目前，治療AIS的有效藥物為溶栓類藥物，常見的代表藥物為阿替普酶及尿激酶[13-14］，該類藥物主要通過早期溶解纖維蛋白開通血管，但由于溶栓時間窗及各種禁忌證限制，能進行溶栓治療的患者較少，即使進行溶栓治療，其血管再通率也僅約為46%，其中還有14%～34%的患者會出現(xiàn)再閉塞[15-16］，且有顱內(nèi)出血及其他部位出血等不良反應(yīng)，但在時間窗內(nèi)進行靜脈溶栓患者的獲益仍較未進行靜脈溶栓患者大。腦血管介入治療有多種術(shù)式，常見的有動脈溶栓術(shù)、機械取栓術(shù)、血管成形術(shù)、支架植入術(shù)等，可直接開通血管，但因上述術(shù)式常引起內(nèi)皮細胞損傷、斑塊脫落，導(dǎo)致繼發(fā)血栓形成，易引起血管再閉塞（發(fā)生率為22%～34%）[17-18］；動脈粥樣硬化是急性腦梗死的主要病因，其發(fā)病機制與血小板聚集、內(nèi)皮細胞破壞密切相關(guān)，使用抗血小板聚集藥物可預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生，我國主要使用阿司匹林腸溶片及鹽酸氯吡格雷片治療，但由于存在氯吡格雷抵抗，影響了療效。

GPⅡb/Ⅲa受體大范圍分布于血小板表面，在血小板聚集和血栓形成中不可或缺[3］。替羅非班主要的作用靶點為該受體，因其具有高度特異性、高效性、半衰期短、可逆性抑制等特點，成為該類受體阻斷劑最常見藥物[4］。有研究認為，替羅非班除抑制血小板聚集外，還能促使血管內(nèi)皮細胞向其他損傷處遷移和增殖，從而修復(fù)損傷的血管[19-20］。替羅非班最早應(yīng)用于急性冠脈綜合征，且已被證實安全有效，為能有更寬的時間窗、更好的療效、更低的顱內(nèi)出血風險來恢復(fù)腦灌注，一些探索性研究以替羅非班單獨治療或與靜脈溶栓或血管內(nèi)治療聯(lián)合治療AIS。

有研究表明，替羅非班治療AIS可提高患者3個月內(nèi)的預(yù)后[21］，有研究表明，動脈粥樣硬化性閉塞在成功再通后可能更容易再閉塞[22-23］，在動脈粥樣硬化性閉塞的患者中，炎性反應(yīng)和血小板聚集可導(dǎo)致后續(xù)的缺血事件，替羅非班還有額外的抗炎作用，這可能有助于預(yù)防后續(xù)的缺血事件[24］。SEITZ等[25］也證明，替羅非班可減少AIS患者在阿替普酶誘導(dǎo)溶栓后腦梗死體積的50%。STRAUB等[26］還報道，替羅非班可減少梗死體積，并可促進阿替普酶誘導(dǎo)溶栓后的有效再灌注?？梢?，替羅非班降低死亡率及改善預(yù)后可能與預(yù)防血管再閉塞及縮小梗死面積相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，替羅非班治療AIS不會升高患者顱內(nèi)出血及癥狀性出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，且可顯著降低死亡率，還可改善患者的長期預(yù)后。本研究納入文獻質(zhì)量較高，異質(zhì)性較低，結(jié)果較穩(wěn)健。但仍存在一些局限性，在檢索數(shù)據(jù)庫時可能存在檢索策略不完善，導(dǎo)致部分文獻缺漏，可能引起文獻納入偏倚；本研究中納入文獻過少，偏倚風險評估結(jié)果欠準確，可能導(dǎo)致異質(zhì)性增加影響結(jié)論。因此，上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究進一步驗證。