國內(nèi)上市新型口服抗凝藥預防非瓣膜性房顫卒中藥物經(jīng)濟學研究系統(tǒng)評價*

董衛(wèi)華，周 慧

（西安交通大學第一附屬醫(yī)院藥學部，陜西 西安 710061）

心房顫動（簡稱房顫）是最常見的心律失常，房顫患者卒中風險和致死性卒中發(fā)生率分別是非房顫患者的5倍[1］和2倍[2］?？鼓委熓欠款澲委煹闹匾侄?，傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林存在較多缺點，臨床應用受限。目前國內(nèi)已上市的新型口服抗凝藥（NOAC）有利伐沙班、阿哌沙班和達比加群（后文中NOAC，僅指此3藥），其以確切的療效和更高的安全性受到臨床重視。近年來，美國、英國、加拿大、法國、德國等國發(fā)表了較多關于NOAC預防房顫卒中的藥物經(jīng)濟學評價研究[3-7］，且研究結(jié)果多顯示NOAC比華法林更具經(jīng)濟學優(yōu)勢，而國內(nèi)的相關研究結(jié)果與國外并不完全一致，這可能與我國的醫(yī)療保障制度、經(jīng)濟發(fā)展水平、藥品價格制定與國外差異較大有關。本研究中結(jié)合文獻，對我國相關制度環(huán)境下NOAC與華法林及NOAC之間的藥物經(jīng)濟學進行系統(tǒng)評價，為我國衛(wèi)生政策的制訂、房顫治療的合理用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻處理

文獻檢索：計算機檢索PubMed，Embase，The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，以及中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）數(shù)據(jù)庫、維普（VIP）數(shù)據(jù)庫，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2021年11月30日。采用主題詞、關鍵詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式，根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進行調(diào)整。語種為中文或英文，英文檢索詞為“cost effectiveness”“cost benefit analysis”“cost utility”“cost”“pharmacoeconomics”“non-valvular atrial fibrillation”“Rivaroxaban”“Apixaban”“Dabigatran”“NOACs”“NVAF”，中文檢索詞為“成本效果”“成本效用”“成本效益”“最小成本”“藥物經(jīng)濟學”“經(jīng)濟學”“利伐沙班”“阿哌沙班”“達比加群”“新型口服抗凝藥”“心房顫動”“非瓣膜性心房顫動”。

文獻篩選：均為年齡＞18歲的非瓣膜性房顫（NVAF）患者，且其均口服抗栓藥華法林、阿司匹林、氯吡格雷或NOAC預防腦卒中。研究者所處地域為中國，成本計算基于采用中國環(huán)境，均為隨機對照試驗（RCT）。排除未使用模型或模型描述模糊，未進行敏感性分析，綜述、摘要、數(shù)據(jù)獲取不全文獻及重復文獻。

資料提?。河?名研究人員獨立提取文獻資料并交叉核對，遇到分歧則互相討論或咨詢解決。提取內(nèi)容包括，第一作者與發(fā)表年份、研究題目、發(fā)表雜志、研究角度、研究人群、干預方案與對照方案（均為口服抗凝藥物）、評價方法、采用模型、成本類型、效果/效用來源、貼現(xiàn)率、模擬時長、循環(huán)周期、成本、質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）、增量成本-效果比（ICER）、敏感度分析。

文獻質(zhì)量評價[8］：評估標準共包含6部分、24個條目。其中“題目與摘要”2條（題目、摘要）；“前言”1條（研究背景與目的）；“方法”14條（分別為目標人群與亞組、機構(gòu)位置、研究角度、對照、時間長度、貼現(xiàn)率、健康結(jié)果選擇、結(jié)果測量、基于結(jié)果偏好的測量評估、估算資源與成本、貨幣價格與換算、模型選擇、假設、分析方法）；“結(jié)果”4條（研究參數(shù)、增量成本與結(jié)果、不確定性描述、異質(zhì)性描述）；“討論”1條（研究結(jié)果、局限性、代表性及當前知識）；“其他”2條（資金來源、利益沖突）。由2位研究人員對納入文獻逐一對照評估，完全達標計2分，部分達標計1分，完全不達標計0分，有分歧之處討論解決。參照我國《藥物經(jīng)濟學評價報告質(zhì)量評估指南》的一級指標權(quán)重[9］，設定各部分權(quán)重系數(shù)：“題目與摘 要”0.074，“前 言”0.123，“方 法”0.382，“結(jié) 果”0.279，“討論與其他”0.142。評價總分=A×0.074+B×0.123+C×0.382+D×0.279+E×0.142，式中：A，B，C，D，E依次為前述各部分條目得分之和?？偡帧?5%時，報告具有一定參考價值；60%≤總分＜75%時，報告根據(jù)實際情況修改完善后有一定參考價值；總分＜60%時，報告無參考價值。

1.2 數(shù)據(jù)處理

采用描述性方法總結(jié)分析納入文獻的特征與藥物經(jīng)濟學研究結(jié)果。當ICER低于所報告的支付意愿（WTP）值（為研究年份該國人均GDP的3倍）時，即有成本-效果優(yōu)勢；當參數(shù)在既定范圍內(nèi)變化可造成ICER高于WTP時，即為敏感。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

共檢索得文獻1 614篇，最終納入10篇，其中英文4篇，中文6篇。最早1篇發(fā)表于2014年。文獻篩選流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結(jié)果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 納入文獻基本特征

納入文獻的基本特征見表1。分別有7項、6項、4項、3項研究比較了利伐沙班、達比加群（150 mg）、達比加群（110 mg）、阿哌沙班相對華法林，各有1項研究對比了達比加群相對利伐沙班或華法林的經(jīng)濟學特征。僅有1項研究得到制藥企業(yè)支持完成[13］。

表1 納入文獻的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 模型選擇情況

10篇文獻均采用模型分析，模型的健康狀態(tài)共8個，包括缺血性卒中（IS）、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、系統(tǒng)性栓塞（SE）、出血性卒中（HS）、腦出血（ICH）、腦外出血（ECH）、急性心肌梗死（AMI）、微小出血（代表NVAF患者的主要臨床結(jié)果）。分別有5項、1項、2項、1項、1項研究中采用4個、5個、6個、7個、8個健康狀態(tài)。

2.4 文獻質(zhì)量評價

結(jié)果見表1。10項研究均具有一定參考價值（得分均大于75%），扣分項包括，摘要中未明確研究角度；估算成本的日期不明確；未說明模型選擇的原因；未展示模型結(jié)構(gòu)圖；未充分明確分析方法中處理缺失或異常數(shù)據(jù)的方法、對模型進行驗證或調(diào)整的方法等；研究參數(shù)的值、范圍、概率分布等未全面報告；未對所有輸入的模型參數(shù)進行敏感性分析（只分析部分參數(shù)）；中文文獻多未明確研究者的利益沖突。

2.5 藥物經(jīng)濟學評價結(jié)果

整個生命周期，10項研究中有9項顯示，NOAC比華法林的平均增量QALY為（1.31±1.46）年，其中，利伐沙班、達比加群、阿哌沙班增量QALY分別為（1.64±1.93）年、（1.39±1.36）年、（0.52±0.35）年，且總的增量成本高于華法林。1項研究表明，達比加群比利伐沙班的平均增量QALY為0.25年，且利伐沙班、阿哌沙班的總成本均低于華法林[10］。詳見表2（DONG等[13］的研究中，2016年計算成本時藥品價格采用其2018年數(shù)據(jù)，單因素敏感性分析結(jié)果通過情境分析得出）。

表2 NOAC用于預防NVAF患者卒中的成本-效果分析結(jié)果Tab.2 Results of cost-effectiveness analysis of NOAC used for the prevention of patients with NVAF and stroke

利伐沙班對比華法林：7項研究進行了比較，其中2篇研究[10-11］顯示，以3倍我國人均GDP為WTP閾值，利伐沙班較華法林更具有成本-效果優(yōu)勢。4篇研究顯示[14，16-17，19］，以3倍我國人均GDP為WTP閾值，華法林較利伐沙班具有成本-效果優(yōu)勢。1篇研究[12］顯示，以1倍城鎮(zhèn)居民可支配收入（36 396.00元）為WTP閾值，對城鎮(zhèn)醫(yī)?；颊?，利伐沙班為優(yōu)勢方案；以1倍農(nóng)村居民人均可支配收入（13 432.00元）為WTP閾值，對于新農(nóng)合患者，華法林為優(yōu)勢方案；對于自費患者，當WTP＜60 688.5元時，華法林為優(yōu)勢方案；大于該值時，利伐沙班為優(yōu)勢方案。

利伐沙班對比阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷：1項研究進行了比較[19］，對于CHADS2評分為3分的房顫患者，以3倍我國人均GDP為WTP閾值，阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷比利伐沙班更具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。

阿哌沙班對比華法林：4項研究進行了比較。其中1項研究顯示，以3倍我國人均GDP為WTP閾值，阿哌沙班比華法林具有絕對經(jīng)濟學優(yōu)勢[10］；3項研究認為[14-16］，以3倍我國人均GDP為WTP閾值時，阿哌沙班無經(jīng)濟學優(yōu)勢；2項研究認為，以3倍深圳GDP為WTP閾值時，阿哌沙班比華法林具有經(jīng)濟學優(yōu)勢[15-16］。

達比加群對比華法林：6項研究比較了達比加群（150 mg）與華法林的經(jīng)濟性，其中2項研究顯示，以3倍我國人均GDP為WTP閾值，達比加群（150 mg）比華法林更有經(jīng)濟學優(yōu)勢[10-11］；4項研究顯示無論是以3倍我國人均GDP為WTP閾值[14，16-17］，還是以城鎮(zhèn)醫(yī)?；颊?倍城鎮(zhèn)居民可支配收入、新農(nóng)合患者1倍農(nóng)村居民人均可支配收入為WTP閾值[12］，達比加群（150 mg）均無經(jīng)濟學優(yōu)勢。

4項研究比較了達比加群（110 mg）與華法林的經(jīng)濟性，其中2項研究顯示，以3倍我國人均GDP為WTP閾值，達比加群（110 mg）比華法林更有經(jīng)濟學優(yōu)勢[10-11］；2項研究顯示，無論是以3倍我國人均GDP為WTP閾值[16］，還是以（城鎮(zhèn)醫(yī)?；颊撸?倍城鎮(zhèn)居民可支配收入、（新農(nóng)合患者）1倍農(nóng)村居民人均可支配收入為WTP閾值[12］，達比加群（110 mg）均無經(jīng)濟學優(yōu)勢。

續(xù)表2 NOAC用于預防NVAF患者卒中的成本-效果分析結(jié)果Continued Tab.2 Results of cost-effectiveness analysis of NOAC used for the prevention of patients with NVAF and stroke

1項研究比較了達比加群（不分劑量）與華法林的經(jīng)濟性，以3倍我國人均GDP為WTP閾值，達比加群無經(jīng)濟學優(yōu)勢[18］。

達比加群對比利伐沙班：1項研究比較了達比加群與利伐沙班的成本-效果比[13］，以3倍我國人均GDP為WTP閾值，達比加群比利伐沙班更具有成本-效果優(yōu)勢。

2.6 敏感性分析結(jié)果

10項研究均進行了確定性敏感度分析，其中8項進行了單因素分析[10-12，14-18］，1項研究進行了單因素分析和雙因素分析[19］，1項研究進行了情境分析[13］；7項研究進行了概率敏感性分析[10-14，17，19］。其中5項單因素分析用颶風圖展示[10-11，14，17，19］，4項概率敏感性分析用成本-效果可接受曲線展示[11，14，17，19］，2項用散點圖展示[10-11］。

8項研究的基線結(jié)果比較穩(wěn)健，即所輸入?yún)?shù)在設定范圍內(nèi)變化均不能使ICER高于WTP閾值。2項研究的結(jié)果受個別參數(shù)的影響而敏感，其中1項研究的參數(shù)“缺血性卒中的風險比（阿哌沙班比華法林）”發(fā)生變化時，ICER將高于WTP閾值[10］；另一項研究的參數(shù)“利伐沙班的成本”降低至$123時，ICER低于WTP閾值[19］。

3 討論

3.1 藥物經(jīng)濟學評價結(jié)果

2014年至2019年的7項研究采用3倍我國人均GDP作為WTP閾值，結(jié)果NOAC相比華法林均無成本-效果優(yōu)勢；2020年的1項研究分別采用城鎮(zhèn)、農(nóng)村居民可支配收入為WTP閾值，分別得出了利伐沙班為城鎮(zhèn)醫(yī)?；颊?、華法林為新農(nóng)合患者的優(yōu)勢方案；而2021年的2項研究結(jié)果與之完全不同，表明利伐沙班、達比加群、阿哌沙班均比華法林更具有成本-效果優(yōu)勢。原因較多，如我國人均GDP逐年上升、藥品價格逐年下降、醫(yī)療服務項目價格調(diào)整、貼現(xiàn)率值得采納等，但藥品價格下降可能是最重要的因素，因為近年來隨著國家藥品集中采購制度的逐步實施，NOAC的價格逐漸大幅下降，顯著影響了治療方案的總成本。

3.2 WTP閾值

本研究中設計WTP閾值時，不僅納入3倍我國人均GDP值，還納入經(jīng)濟發(fā)展水平較高的北京、上海、深圳的3倍人均GDP值[15-16，19］，以及城鎮(zhèn)農(nóng)村居民人均可支配收入[12］。關于WTP閾值的確定，《中國藥物經(jīng)濟學指南（2020版）》指出，我國尚無關于增量分析中QALY值的統(tǒng)一標準，一般采用世界衛(wèi)生組織（WHO）對于產(chǎn)出指標為傷殘調(diào)整生命年的經(jīng)濟學評價推薦意見，即：ICER＜人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP，增加的成本可接受；ICER＞3倍人均GDP，增加的成本不值得。我國經(jīng)濟發(fā)展不平衡，各地人均GDP差異較大，若評價全國范圍內(nèi)的衛(wèi)生決策服務，建議仍采用全國水平的人均GDP，如果評價某地區(qū)的衛(wèi)生決策服務，可采用本地區(qū)的人均GDP[20］。將居民人均可支配收入作為WTP閾值是一種新的嘗試，但尚待商榷和驗證。

3.3 臨床數(shù)據(jù)來源與貼現(xiàn)率

納入研究的臨床數(shù)據(jù)（如轉(zhuǎn)移概率）大多來源于大型國際多中心RCT研究，如RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE及XANTUS試驗，部分研究采用上述試驗中的中國人群或亞洲人群數(shù)據(jù)，以保證結(jié)果的適用性。所有文獻均采用了貼現(xiàn)率進行貼現(xiàn)，5項研究采用3%、2項研究采用3.5%、3項研究采用5%作為貼現(xiàn)率。關于貼現(xiàn)率的采納值，《中國藥物經(jīng)濟學指南（2020版）》建議采用每年5%的貼現(xiàn)率進行分析，同時在0～8%之間對貼現(xiàn)率進行敏感度分析[20］。

3.4 質(zhì)量評價

本研究采用國際藥物經(jīng)濟學與結(jié)果研究學會（ISPOR）發(fā)布的衛(wèi)生經(jīng)濟評估報告綜合標準（CHEERS清單），作為所納入藥物經(jīng)濟學研究報告的質(zhì)量評價項目內(nèi)容，同時參考我國《藥物經(jīng)濟學評價報告質(zhì)量評估指南》設定一級指標的權(quán)重，再根據(jù)權(quán)重進行總分計算，避免了無權(quán)重系數(shù)計算得分造成質(zhì)量評價結(jié)果的不科學與不合理，使質(zhì)量評價結(jié)果更可靠。但采用CHEERS清單+權(quán)重計分的質(zhì)量評價方法仍存在局限，即注重于各項報告內(nèi)容的齊備而忽略了報告質(zhì)量。如“強烈建議提供研究參數(shù)表”，但對參數(shù)的來源、質(zhì)量未作具體要求；“強烈建議提供模型結(jié)構(gòu)圖”，但對模型結(jié)構(gòu)的質(zhì)量無具體要求；“要求報告貼現(xiàn)率”，但對貼現(xiàn)率的最佳取值范圍無具體要求。

3.5 本研究的局限性

本研究所納入的藥物經(jīng)濟學研究文獻，其使用的模型、循環(huán)周期、貼現(xiàn)率及研究時限存在差異，WTP閾值的采納也不完全相同，因此難以定量匯總分析，故采用描述性分析進行系統(tǒng)評價；此外，現(xiàn)有的國內(nèi)藥物經(jīng)濟學研究文獻缺乏NOAC成本-效果之間的頭對頭比較，僅1項研究比較了利伐沙班與達比加群的經(jīng)濟性，因此利伐沙班與阿哌沙班、達比加群不同劑量組與阿哌沙班之間的藥物經(jīng)濟性優(yōu)劣尚不清楚，有待今后進一步研究。