基于適應(yīng)證優(yōu)化分層的莫西沙星藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)建立與應(yīng)用*

楊雪婷，何 波，閆鴻麗，郭吉芬，李 萍，普燕芳△

（1.云南省第一人民醫(yī)院·昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明 650032；2.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院·云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650500；3.云南中醫(yī)藥大學(xué)藥劑教研室，云南 昆明 650500）

隨著抗菌藥物專項(xiàng)整治的持續(xù)開(kāi)展，抗感染指南或?qū)＜夜沧R(shí)的治療策略已有了轉(zhuǎn)變或升華，如在治療與管理的分層方面[1-2］。分層治療與管理有助于建立個(gè)體化（及優(yōu)化）臨床治療策略。莫西沙星為氟喹諾酮類抗菌藥物，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌（G+）、革蘭陰性菌（G-）及厭氧菌的抗菌作用強(qiáng)，并對(duì)非典型病原體及結(jié)核桿菌亦有效，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的適應(yīng)證為急性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作（AECB）、社區(qū)獲得性肺炎（CAP）、皮膚和軟組織感染及復(fù)雜腹腔感染。近年云南省第一人民醫(yī)院莫西沙星的用量逐漸增大，為進(jìn)一步規(guī)范其應(yīng)用，建立了醫(yī)院住院患者莫西沙星分層使用標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)制訂藥物利用評(píng)價(jià)（DUE）標(biāo)準(zhǔn)[3］來(lái)評(píng)價(jià)其使用的合理性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)醫(yī)院電子處方系統(tǒng)調(diào)出醫(yī)院2021年1月1日至6月30日應(yīng)用莫西沙星片劑和注射劑（藥品均產(chǎn)自拜耳醫(yī)藥保健有限公司）患者的病歷，從中隨機(jī)抽查并選取30 d的病歷，共151例患者。

1.2 DUE標(biāo)準(zhǔn)的制訂

以莫西沙星藥品說(shuō)明書(shū)為基礎(chǔ)，參照《2013年全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案》（以下簡(jiǎn)稱“方案”）、《合理應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥物治療下呼吸道感染專家共識(shí)》《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》建立莫西沙星DUE標(biāo)準(zhǔn)，由我院抗菌藥物管理小組審核，對(duì)莫西沙星用藥的指征、過(guò)程、結(jié)果、管理進(jìn)行評(píng)價(jià)與分析。所建標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。需注意，表中證據(jù)分級(jí)由臨床指南級(jí)別推薦：Ⅰ級(jí)為一個(gè)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中獲得的證據(jù)；Ⅱ級(jí)包括，從設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中獲得的證據(jù)，從設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究（最好是多中心研究）中獲得的證據(jù)，從多個(gè)帶有或不帶有干預(yù)的時(shí)間序列研究得出的證據(jù)，非對(duì)照試驗(yàn)中得出差異極為明顯的結(jié)果有時(shí)也可作為證據(jù)；Ⅲ級(jí)為來(lái)自臨床經(jīng)驗(yàn)、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告的權(quán)威意見(jiàn)。一線治療，指莫西沙星為該適應(yīng)證首選治療藥物；替代治療，指莫西沙星某適應(yīng)證一線治療藥物對(duì)某患者為禁用或不適宜應(yīng)用時(shí)，可換用莫西沙星治療。

表1 建立的莫西沙星DUE標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 Established DUE criteria of moxifloxacin

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

151例 患 者 中，男94例（62.25%），女57例（37.75%）；年齡22～97歲，中位年齡63歲；來(lái)自14個(gè)科室，主要包括感染性疾病科（64例，42.38%）和內(nèi)干科（45例，29.80%）；44例有抗生素過(guò)敏史。

2.2 治療分層及療效

結(jié)果見(jiàn)表2。其中輕中度感染134例，重度感染17例。療效評(píng)價(jià)中，有效=痊愈+顯效。該藥一線治療使用率為45.03%，低于預(yù)期目標(biāo)值（70.00%）及替代治療（54.97%）；總有效率為70.86%，一線治療時(shí)為95.59%，替代治療時(shí)為50.60%。替代治療中，Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)證據(jù)占比分別為12.58%，5.30%，37.09%，其中用于醫(yī)院獲得性肺炎/（HAP）/呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）的占28.48%。

表2 莫西沙星分層情況及療效（n=151）Tab.2 Hierarchical use and efficacy of moxifloxacin（n=151）

2.3 臨床項(xiàng)目

病原菌檢出情況：送檢標(biāo)本17例，其中痰培養(yǎng)7例（41.18%），血培養(yǎng)4例（23.53%），導(dǎo)管培養(yǎng)3例（17.65%），分泌物培養(yǎng)2例（11.76%），組織培養(yǎng)1例（5.88%）；檢出病原菌包括鮑曼不動(dòng)桿菌6例（35.29%），表皮葡萄球菌、傷寒沙門(mén)菌各3例（17.65%），副流感嗜血桿菌2例（11.76%），星座鏈球菌、微小鏈球菌、鶉雞腸球菌各1例（5.88%）。

聯(lián)合用藥：莫西沙星與多價(jià)金屬離子藥物聯(lián)用較多，其中與鋁碳酸鎂、鋁鎂加、布洛芬、吲哚美辛、華法林分別聯(lián)用7，5，4，3，1例；與抗菌藥物聯(lián)用18例，其中與β-內(nèi)酰胺類（包括美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢美唑、頭孢甲肟、頭孢曲松他唑巴坦）聯(lián)用12例，與糖肽類（萬(wàn)古霉素）、抗真菌藥（伏立康唑、氟康唑）聯(lián)用各3例；無(wú)使用指征比例為38.89%（7/18）。

口服和注射應(yīng)用情況：有口服指征31例（20.53%），注射指征18例（11.92%），注射后序貫應(yīng)用指征4例（2.65%），無(wú)注射指征而注射應(yīng)用98例（64.90%）。

莫西沙星療程：1～22 d，平均（6.27±3.82）d；其正確情況見(jiàn)表3。

表3 莫西沙星治療不同類型感染時(shí)療程使用正確情況Tab.3 Correct use of moxifloxacin in the treatment of different types of infections

莫西沙星DUE符合情況：結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 莫西沙星DUE符合情況（n=151）Tab.4 DUE compliance of moxifloxacin（n=151）

藥品不良反應(yīng)：共出現(xiàn)9例，其中胃腸道反應(yīng)5例（腹瀉3例，嘔吐2例），中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（幻視、神志不清、失眠）2例，凝血功能異常、面部發(fā)紅各1例。

3 討論

3.1 給藥途徑與聯(lián)合用藥

給藥途徑：莫西沙星生物利用度很高（90%），對(duì)于多數(shù)輕、中度感染患者（除外不能口服給藥或存在藥物相互作用等情況），口服是首選給藥途徑。不僅服用方便、能減輕患者痛苦，還能減輕其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。醫(yī)院52.98%（80例）無(wú)莫西沙星口服禁忌證患者采用靜脈給藥，這與其他氟喹諾酮類藥物使用情況相似[4］，均有待優(yōu)化。

聯(lián)合用藥：有報(bào)道顯示，治療CAP感染時(shí)，莫西沙星的療效與頭孢曲松聯(lián)合阿奇霉素相近，病原體清除能力相當(dāng)，且對(duì)于重癥CAP，單獨(dú)治療與聯(lián)合治療效果無(wú)明顯差異，故一般建議莫西沙星單獨(dú)使用[5］。莫西沙星聯(lián)合用藥可用于治療耐多藥結(jié)核[6］、多重耐藥菌感染[7］、重癥混合感染[8］。醫(yī)院莫西沙星與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥聯(lián)用率最高，主要用于重癥感染和混合感染，但仍有38.89%（7/18例）無(wú)用藥指征，需提高警惕。

3.2 優(yōu)化分層的依據(jù)

莫西沙星在支氣管黏膜襯、肺泡巨噬細(xì)胞或肺組織中的濃度顯著高于其在血液中的濃度[9］。且其對(duì)社區(qū)相關(guān)性呼吸道感染（如CAP，AECB）常見(jiàn)病原菌活性較高。根據(jù)莫西沙星的藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（PK/PD）特性及其微生物特性，其成為社區(qū)相關(guān)呼吸道感染的一線選擇治療藥物[10］，所以將CAP，AECB定義為一線治療的Ⅰ級(jí)證據(jù)分級(jí)。除根據(jù)證據(jù)水平外，莫西沙星的“治療地位”還應(yīng)考慮當(dāng)?shù)氐奈⑸锪餍胁W(xué)、抗生素耐藥情況、抗感染管理小組專家意見(jiàn)，以及限制濫用和減少耐藥等因素。雖然急性鼻竇炎、復(fù)雜性軟組織感染、腹腔感染作為適應(yīng)證的證據(jù)分級(jí)為Ⅰ級(jí)，但醫(yī)院藥物目錄中其他藥物也可治療，且莫西沙星已廣泛用于社區(qū)相關(guān)呼吸道感染，綜合考慮，醫(yī)院將此3種適應(yīng)證作為替代治療。另外，莫西沙星對(duì)結(jié)核、細(xì)菌性腦膜炎有一定療效[11-12］，但基于莫西沙星的PK/PD特點(diǎn)、不良反應(yīng)、耐藥問(wèn)題及治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等的綜合評(píng)估[6，13］，將此2種適應(yīng)證定義為替代治療的Ⅱ級(jí)證據(jù)。莫西沙星給藥量的45%以原形排泄，20%經(jīng)腎臟排出，在治療泌尿系統(tǒng)感染中可發(fā)揮作用，但相關(guān)指南中很少有此推薦[14］。莫西沙星用于心內(nèi)膜炎的臨床資料很少，僅在患者對(duì)頭孢菌素類及青霉素類過(guò)敏的情況下用于替代治療[15］。故將二者感染定為替代治療的Ⅲ級(jí)證據(jù)。莫西沙星一般經(jīng)驗(yàn)性用于無(wú)危險(xiǎn)因素的多重耐藥病原菌HAP/VAP患者[7］。但未見(jiàn)Ⅰ級(jí)分級(jí)證據(jù)支持的文獻(xiàn)，且為減少莫西沙星的過(guò)度使用和潛在的耐藥問(wèn)題，抗生素管理小組將莫西沙星治療HAP作為替代治療的Ⅲ級(jí)證據(jù)。

3.3 優(yōu)化結(jié)果

依據(jù)循證證據(jù)級(jí)別對(duì)莫西沙星實(shí)行分層管理，不但可優(yōu)化臨床療效，減少和延遲抗菌藥物耐藥性產(chǎn)生，還能降低抗菌藥物的臨床使用強(qiáng)度并節(jié)約費(fèi)用。本研究結(jié)果顯示，醫(yī)院莫西沙星用于替代治療居多，一線治療比例與目標(biāo)值仍有一定差距，有待后期繼續(xù)改進(jìn)。

療效方面，莫西沙星用于一線治療的總有效率超95%，大幅高于用于替代治療時(shí)（約50%）；替代治療中有Ⅰ級(jí)證據(jù)時(shí)的有效率接近莫西沙星總有效率，且有Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)證據(jù)時(shí)有效率逐層降低，說(shuō)明莫西沙星按循證證據(jù)分層使用對(duì)于改善療效有一定的參考價(jià)值和意義，尤其用于一線治療的優(yōu)勢(shì)較顯著。

4 本研究?jī)r(jià)值

DUE是藥物治療過(guò)程中系統(tǒng)評(píng)價(jià)使用安全性、合理性及有效性的方法，是藥學(xué)服務(wù)的重要組成部分。它能指導(dǎo)臨床合理優(yōu)化用藥方案，提高藥物療效，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)和整體醫(yī)療費(fèi)用，并有效延緩細(xì)菌耐藥的發(fā)生[16］。本研究中依據(jù)莫西沙星藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)指南建立科學(xué)的DUE標(biāo)準(zhǔn)并優(yōu)化，依據(jù)循證證據(jù)級(jí)別并按適應(yīng)證對(duì)莫西沙星實(shí)行分層管理，結(jié)果顯示，莫西沙星按循證證據(jù)分層使用對(duì)于改善療效有一定的參考價(jià)值和意義，尤其用于一線治療的優(yōu)勢(shì)較顯著。可見(jiàn)，本研究可能有助于規(guī)范莫西沙星的臨床用藥模式和完善其用藥監(jiān)控評(píng)價(jià)，促進(jìn)其臨床合理使用。