中藥灌腸治療糖尿病腎病的用藥規(guī)律分析

劉 銳，鐘印芹，卿 艷，陳 赟，曹 玲，田雪瑩

1.長春中醫(yī)藥大學(xué)護理學(xué)院，吉林 130117；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（福田）

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease,DKD）是因長期高血糖引發(fā)腎臟微血管損害，臨床表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、高血壓和進行性腎損害等。調(diào)查顯示，我國糖尿病(diabetes mellitus，DM)患病率為11.2%，預(yù)計到2045 年患病率仍居全球首位[1?2]。在糖尿病人群中，20%～40%的病人合并糖尿病腎病，隨著疾病進展最終發(fā)展為終末期腎病，腎臟替代療法成為該病的主要治療方法，也是糖尿病的主要死亡原因[3?5]。有效改善臨床癥狀，延緩糖尿病腎病病人進入腎臟替代治療是該病的治療難點。西醫(yī)治療主要通過降糖、降壓、降脂和血液透析治療，糾正不良生活方式，給予營養(yǎng)指導(dǎo)預(yù)防或延緩糖尿病腎病的發(fā)生和進展[1]。中醫(yī)以整體治療為基本原則，辨證論治采用中藥內(nèi)治和外治法。中藥灌腸是治療糖尿病腎病的特色療法，具有無創(chuàng)傷、胃腸負擔(dān)小、有效降低肌酐及尿素氮等優(yōu)點，病人易于接受且療效較佳[6?7]。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘的方法分析中藥灌腸治療糖尿病腎病的用藥規(guī)律及處方特點，為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMbase 數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2022 年6 月25 日。中文檢索以糖尿病腎病、中藥灌腸為主，文獻類型選擇期刊文獻，語言類型為中文。英文檢索詞：“diabetic nephropathies/diabetic nephropathy/diabetic kidney disease”“herbal enema/enema”。以PubMed 數(shù)據(jù)庫為例，以主題詞和自由詞結(jié)合的方式，檢索式為:diabetic nephropathies OR nephropathies, diabetic OR nephropathy, diabetic OR diabetic nephropathy OR diabetic kidney disease OR diabetic kidney diseases OR kidney disease,diabetic OR kidney diseases,diabetic OR diabetic glomerulosclerosis OR glomerulosclerosis, diabetic OR intracapillary glomerulosclerosis OR nodular glomerulosclerosis OR glomerulosclerosis,nodular OR kimmelstiel?wilson syndrome OR kimmelstiel wilson syndrome OR syndrome,kimmelstiel?wilson OR kimmelstiel?wilson disease OR kimmelstiel wilson disease) AND (enema OR enemas OR enemata OR enematas)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：明確診斷為糖尿病腎??；明確中藥灌腸藥物；病例報道；隨機對照試驗；個案報道；干預(yù)措施為中藥灌腸單獨使用或聯(lián)合其他療法；經(jīng)治療癥狀明顯好轉(zhuǎn)。排除標準：動物試驗；綜述；系統(tǒng)評價及Meta 分析；未明確中藥灌腸藥物；糖尿病腎病合并其他疾病的文獻；與疾病不相關(guān)文獻。

1.3 文獻篩選與提取 由2 名研究生根據(jù)納入、排除標準獨立篩選文獻，核對后如產(chǎn)生分歧由第3 名具有內(nèi)分泌10 年工作經(jīng)驗的研究者決定。建立中藥灌腸Excel 專題數(shù)據(jù)庫。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化 根據(jù)“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》記載的中藥名稱對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)一規(guī)范化命名，如山萸肉統(tǒng)一為山茱萸，生大黃、焦大黃統(tǒng)一為大黃，對藥物的使用頻次、性味、歸經(jīng)及功效進行分類。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 建立Excel 專題數(shù)據(jù)庫并將數(shù)據(jù)導(dǎo)入IBM SPSS Modeler18.0 對中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。字段選項選擇類型，圖形選擇網(wǎng)絡(luò)，散點圖中選擇僅顯示true 值標志。建模中選擇Apriori 算法，最低條件支持度為10%，最小規(guī)則置信度80%，最大前項數(shù)設(shè)置為2，其余為默認設(shè)置。聚類分析使用IBM SPSS 25.0，選擇系統(tǒng)聚類，類型選擇個案，聚類方法為組間連接，測量區(qū)間為歐氏距離平方，圖為譜系圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程 檢索獲得中文、英文文獻615 篇，去除重復(fù)文獻352 篇，綜述43 篇，系統(tǒng)評價及Meta 分析4 篇，未明確中藥灌腸藥物19 篇，與疾病不相關(guān)文獻38 篇，最終納入文獻159 篇，收集到159 首方劑，涉及102 味中藥。

2.2 藥物頻次分析 102 味中藥用藥頻次共893 次，藥物使用頻次排名前10 位的中藥分別是大黃、牡蠣、蒲公英、丹參、附子、黃芪、槐花、益母草、地榆、土茯苓，10 味中藥的用藥頻次共581 次，見表1。

表1 高頻藥物用藥頻次分析

2.3 四氣五味頻次分析 102 味中藥的藥性包括寒、溫、平、微寒、微溫、熱、涼。藥味頻次共158 次，藥味包括苦、甘、辛、咸、酸、淡，見表2。

表2 四氣五味頻次分析

2.4 藥物功效頻次分析 102 味中藥的藥物功效分為19 類，頻次共893 次，排名前3 位的藥物種類依次為清熱藥、瀉下藥、平肝息風(fēng)藥，藥物種類頻次分析見表3。

表3 藥物種類頻次分析（n=893）

2.5 藥物歸經(jīng)頻次分析 102味中藥歸經(jīng)頻次共275次，歸經(jīng)頻率較高的為肝經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)，見表4。

表4 藥物歸經(jīng)頻次分析（n=275）

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 經(jīng)分析，102 味中藥中大黃與牡蠣、大黃與蒲公英、牡蠣與蒲公英具有強關(guān)聯(lián)規(guī)則。藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則共23 條，置信度較高的藥對組合為大黃?地榆、大黃?土茯苓、大黃?益母草、大黃?蒲公英、大黃?丹參?蒲公英、大黃?蒲公英?牡蠣，置信度100%，2 味中藥關(guān)聯(lián)分析見表5，3 味中藥關(guān)聯(lián)分析見表6。

表5 2 味中藥關(guān)聯(lián)分析

表6 3 味中藥關(guān)聯(lián)分析

2.7 聚類分析 選擇藥物頻次≥15 次的中藥進行聚類，共得出3 個聚類，分別為大黃?牡蠣?蒲公英、丹參?附子、黃芪?槐花?益母草?地榆?土茯苓，見圖1。

圖1 高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

3.1 糖尿病腎病中醫(yī)論治 糖尿病腎病屬中醫(yī)“消渴”“尿濁”“水腫”等范疇。病因為陰虛燥熱，飲食不節(jié)、情志失調(diào)、外感六淫等，引發(fā)消渴，久病失治，導(dǎo)致臟腑、氣血陰陽失調(diào)，腎精虧損，絡(luò)脈瘀阻。病機為本虛標實，腎精虧虛為虛，濕、痰、瘀、飲、濁邪為實，病位在腎，涉及肝、脾兩臟。腎為先天之本，元精化為氣為元氣，元精耗損，諸氣不足，可見乏力倦怠、少氣懶言、腰膝酸軟等癥，氣虛無以固攝精微物質(zhì)，出現(xiàn)微量蛋白尿，日久加重大量蛋白尿外漏，濁毒內(nèi)蘊，無以排出；氣虛無以氣化，水液暫停則見四肢水腫；氣虛則血不行，血液瘀滯，久之絡(luò)脈痹阻。乙癸同源，肝腎不足，精血不能向上、向下輸布，則見視物模糊、頭暈?zāi)垦５劝Y。脾氣健運，氣、血、精、津液生化有源；脾主升清、統(tǒng)血，脾升胃降正常，利于營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、糟粕的下行、排出；脾氣充足，有助于推動并固攝血液循行于經(jīng)脈內(nèi)。在糖尿病腎病的發(fā)展過程中，“虛”是始動因素，“瘀”是貫穿全程，“濁”是臨床結(jié)局，在治療上應(yīng)虛實兼顧、標本同治，以養(yǎng)陰清熱、益氣固腎、活血通絡(luò)、通腑泄?jié)釣樵?則[8?9]。

3.2 中藥灌腸作用機制 以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，秉“六腑以通為用，以降為順”原理，藥物經(jīng)腸黏膜吸收入血，發(fā)揮中藥通腑濁降的作用，增加排便次數(shù)，減少毒素產(chǎn)生；大腸絡(luò)肺，藥物吸收后通過經(jīng)脈循行于肺，肺主氣，調(diào)節(jié)全身氣機；主肅降，利于大腸傳導(dǎo)發(fā)揮；朝百脈，將藥物輸布于五臟六腑整體調(diào)節(jié)。根據(jù)腸道生理特性，腸黏膜上皮細胞具有生物半透膜特性，有較強的吸附能力，藥物灌入腸腔內(nèi)可抑制腸道細菌生長，減少腸內(nèi)氮性物質(zhì)吸收，進而減少肌酐、尿素氮的生成。同時發(fā)揮中藥刺激性作用，增加腸毛細血管的通透性，促進腸腔內(nèi)氮分泌，并通過增加腸道分解和排泄能力排泄體內(nèi)積累的代謝物。此外，腸壁作為人體的透析膜，模仿腹膜透析原理，通過彌散和超濾作用可清除血液中的毒素[10]。

3.3 中藥性能分析 高頻中藥中大黃、牡蠣占比居前2 位。大黃味苦性寒，入脾、胃、大腸、肝經(jīng)，具有清熱瀉下、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，大黃的活性成分（如大黃酸）通過調(diào)節(jié)一磷酸腺苷活化的蛋白激酶?西羅莫司（AMPK/mTOR）通路減輕腎小管細胞的自噬，延緩腎纖維化，大黃素防治腎臟氧化損傷[11]；牡蠣味咸性微寒，入肝、腎經(jīng)，可軟堅散結(jié)，清除瘀毒、濁毒,具有抗凝、降脂、減少蛋白尿、保護腎臟的功效[12]。在藥物四氣五味及歸經(jīng)方面，四氣以寒、溫為主，五味以苦、甘、辛為主，歸經(jīng)以肝經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)為主。對中藥性能綜合分析，苦味入心經(jīng)，可清熱瀉火；甘味主入脾經(jīng)，可補益脾胃；辛味入肺經(jīng)，有發(fā)散、行氣的作用。在藥物功效方面，以清熱藥、瀉下藥、平肝息風(fēng)藥為主，體現(xiàn)了中藥灌腸治療糖尿病腎病“清熱?化濁?活血”的用藥規(guī)律。

3.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則藥對分析 23 條關(guān)聯(lián)規(guī)則中大黃和牡蠣作為后項最多，表示出現(xiàn)頻率較高。大黃與地榆、土茯苓、益母草、蒲公英的置信度均為100%。大黃+地榆二者性苦寒、沉降，《本草木真》謂“既能清降，又能收澀，清亦不慮其過泄……”，可增強清熱涼血之功效[13]。大黃+土茯苓/蒲公英均為清熱藥，土茯苓可解毒利濕，《本草正義》言：“可搜剔濕熱之蘊毒”；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明，土茯苓可舒張血管,改善腎臟微循環(huán)和血流動力學(xué)，延緩糖尿病腎病的進展[14]。大黃+益母草清熱并祛瘀，共奏解毒、活血通絡(luò)之功效。大黃+丹參+蒲公英三藥配伍，大黃主攻瀉下，丹參行氣活血，且活血作用平和,具有“活血而不傷正”的特點[15?16]；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，牡蠣的主要活性成分木犀草素、丹參酮ⅡA和丹酚酸B 能夠降低氧化應(yīng)激，抑制炎癥介質(zhì)白細胞介素?10（IL?10）、白細胞介素?6（IL?6）、腫瘤壞死因子（TNF）的表達[17]；蒲公英清體內(nèi)熱毒，相互協(xié)同可清熱泄?jié)?、通?jīng)活絡(luò)。

3.5 聚類分析 分析得到3 個藥物組合，聚類1：大黃?牡蠣?蒲公英，以降逆泄?jié)帷⑶鍩岱稣秊橹?。蒲公英清除體內(nèi)之熱，大黃通腑降濁，牡蠣收斂固攝，兩者協(xié)同可通腑泄?jié)崆夷迪牼徠錇a下太快、太過，避免損傷正氣。聚類2：丹參?附子，以溫陽活血為主。附子辛熱，入心、腎、脾經(jīng)，《本草正義》謂其“十二經(jīng)純陽之要藥”補益腎陽；丹參入心、肝經(jīng)，活血通絡(luò)，《本草綱目》謂其“破宿血，補新血”，可引諸藥入血絡(luò)，通絡(luò)導(dǎo)邪[18]。聚類3：黃芪?槐花?益母草?地榆?土茯苓，以扶正祛邪為主。黃芪可補氣升陽、益衛(wèi)固表、生津養(yǎng)血，為補氣之藥。其升陽，可使藥力隨氣上升，保留藥液暫留在腸腔?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，黃芪具有抗纖維化的作用，進而改善腎功能[19?20]。益母草可活血化瘀，槐花、地榆和土茯苓均可清熱排毒、涼血活血。

4 小結(jié)

本研究經(jīng)數(shù)據(jù)挖掘分析，中藥灌腸治療糖尿病腎病的用藥規(guī)律及藥物配伍可知，其總體治療是以養(yǎng)陰清熱為前提，以固腎護本為基礎(chǔ)，以通腑降濁以祛邪，一補一瀉，虛實兼顧。根據(jù)子午流注理論，中藥灌腸可與人體時間節(jié)律同步協(xié)調(diào)，在腎臟氣血流注旺盛之時進行中藥灌腸，有助于驅(qū)邪外出，增強藥物療效。今后可進一步將中藥灌腸與子午流注理論結(jié)合使用，以防治和延緩腎功能惡化。