系統(tǒng)性紅斑狼瘡共病焦慮抑郁影響因素研究進(jìn)展

姜 驍，況偉宏

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心，四川 成都 610000；2.資陽市精神病醫(yī)院，四川 資陽 641300 *通信作者：況偉宏，E-mail：kwhhlj@scu.edu.cn）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病，通過產(chǎn)生致病性自身抗體和免疫復(fù)合物的沉積，導(dǎo)致心臟、皮膚、肺和腎臟等多器官損傷［1］。SLE 患者常合并焦慮和抑郁等負(fù)性情緒［2］。既往研究顯示，SLE 患者發(fā)生焦慮和抑郁的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2 倍［3］，SLE 患者抑郁和焦慮的患病率分別為35.0%和25.8%［4］。SLE 共病抑郁和焦慮往往會(huì)導(dǎo)致與疾病相關(guān)的心血管疾病、身體殘疾、自殺甚至死亡［5-7］。目前，我國約有100 萬SLE 患者，疾病負(fù)擔(dān)較重，共病焦慮抑郁對(duì)SLE 患者的治療和預(yù)后存在負(fù)面影響，進(jìn)一步加重疾病負(fù)擔(dān)。因此，改善SLE 患者的焦慮抑郁癥狀是提高其生活質(zhì)量的關(guān)鍵。目前，關(guān)于SLE 共病焦慮抑郁的病因和病理機(jī)制非常復(fù)雜，是生物、社會(huì)、心理等多方面因素共同作用的結(jié)果。研究表明，SLE 疾病活動(dòng)與焦慮和抑郁相關(guān)，活動(dòng)性SLE 與患者的抑郁和焦慮癥狀加重有關(guān)。然而，目前關(guān)于焦慮和抑郁與SLE 疾病活動(dòng)的相關(guān)性研究多為橫斷面研究，且未考慮混雜因素的影響［8-9］。全面探究SLE 合并焦慮抑郁的病因和發(fā)病機(jī)制等，對(duì)SLE 的預(yù)防和治療至關(guān)重要。本文對(duì)SLE 共病焦慮和抑郁的遺傳因素、免疫因素、中樞神經(jīng)系統(tǒng)因素以及社會(huì)心理因素進(jìn)行綜述，以期為對(duì)SLE 患者的負(fù)性情緒干預(yù)提供參考，進(jìn)而提升患者的整體健康狀況、提高生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

于2022年12月30日通過計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed 和Web of Science，檢索時(shí)限為建庫至2022年12月30日。

1.1.2 檢索策略

中文檢索詞：焦慮癥、焦慮障礙、焦慮狀態(tài)、焦慮、抑郁狀態(tài)、抑郁癥、抑郁障礙、抑郁、系統(tǒng)性紅斑狼瘡；英文檢索詞：anxiety disorder、anxiety、depressive disorder、depression、systemic lupus erythematosus、lupus、SLE。中文檢索式：（“焦慮癥”or“焦慮狀態(tài)”or“焦慮障礙”or“焦慮”or“抑郁狀態(tài)”or“抑郁癥”or“抑郁”）and“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”；英文檢索式：（“anxiety” or “anxiety disorders” or “depressive disorder” or “depression”）and（“systemic lupus erythematosus” or “l(fā)upus” or “SLE”）。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為符合美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（American Rheumatism Association，ARA）系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②研究?jī)?nèi)容涉及SLE 共病焦慮和抑郁的影響因素；③中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表、無法獲取全文、無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；②個(gè)案和綜述；③質(zhì)量較低的文獻(xiàn)；④無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)估

由2位作者按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。將檢索出的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNoteX9，剔除重復(fù)文獻(xiàn)及與本研究?jī)?nèi)容無關(guān)的文獻(xiàn)，對(duì)于有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)，由雙方討論決定，必要時(shí)由循證醫(yī)學(xué)專家判定。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)于不同研究設(shè)計(jì)類型的文獻(xiàn)，采用不同的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法。采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究報(bào)告指南（animals in Research：reporting in Vivoexperiments，ARRIV）評(píng)價(jià)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評(píng)價(jià)病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究，采用美國醫(yī)療保健研究與質(zhì)量機(jī)構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)橫斷面研究。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)納入情況

初步檢索共獲取中英文文獻(xiàn)1 165 篇，其中中文文獻(xiàn)61篇，英文文獻(xiàn)1 104篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入文獻(xiàn)25 篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

在納入的25 篇文獻(xiàn)中，SLE 共病焦慮抑郁的影響因素遺傳因素（5篇）、免疫因素（12篇）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（3篇）、社會(huì)心理因素（5篇）。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，高質(zhì)量文獻(xiàn)4 篇，中等質(zhì)量文獻(xiàn)12 篇，低質(zhì)量研究6 篇，另有3 篇文獻(xiàn)缺乏質(zhì)量評(píng)價(jià)工具。微信掃OSID 二維碼獲取納入文獻(xiàn)基本特征信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果。

2.3 SLE共病焦慮抑郁的影響因素

2.3.1 遺傳因素

SLE 共病焦慮抑郁是遺傳、免疫以及環(huán)境等多種因素共同作用的結(jié)果。全基因組關(guān)聯(lián)性研究為開展復(fù)雜疾病的發(fā)病機(jī)制研究提供了方向。已有多項(xiàng)研究從基因多態(tài)性的角度揭示了SLE與焦慮抑郁在病因和治療等方面的關(guān)聯(lián)性。一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，RPEL1 和miR-1307 基因多態(tài)性（rs4917385 和rs7911488）可能與中國人群SLE 易感性以及SLE 患者的抑郁、焦慮和生活質(zhì)量有關(guān)［10］。FKBP4 和FKBP5 基因的遺傳變異可能導(dǎo)致配體復(fù)合物的形成以及糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）功能紊亂，從而導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸功能紊亂，進(jìn)而產(chǎn)生焦慮和抑郁情緒［11-12］。TWEAK 和Fn14 通路可能通過促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的局部分泌而直接參與神經(jīng)精神性狼瘡（Neuropsychiatric lupus，NPSLE）的發(fā)病機(jī)制［13］。此外，最新的一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，免疫性疾病與精神疾病存在相關(guān)的基因位點(diǎn)，提示SLE 和情緒障礙之間可能存在共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)［14］。

2.3.2 免疫因素

SLE 是一種復(fù)雜的免疫性疾病，涉及多細(xì)胞、多分子參與的免疫調(diào)節(jié)異常。在焦慮和抑郁障礙患者中，即使沒有炎性疾病，其炎癥指標(biāo)水平仍偏高［15］。較高的血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）水平與SLE 患者的焦慮抑郁情緒相關(guān)［16］，且與更嚴(yán)重的抑郁癥狀獨(dú)立相關(guān)［17］。對(duì)狼瘡小鼠模型的研究結(jié)果表明［18］，神經(jīng)元Nr4a1信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于吸引C1q突觸沉積和隨后小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸消除至關(guān)重要，該研究揭示了神經(jīng)元在協(xié)調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸丟失方面的積極作用，并強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)元Nr4a1 和補(bǔ)體蛋白C1q 是治療SLE共病焦慮抑郁的關(guān)鍵成分［18］。既往研究表明，免疫系統(tǒng)的狀態(tài)，特別是免疫細(xì)胞的比例，可以影響心理應(yīng)激［19］。Gu 等［20］研究結(jié)果表明，與SLE 密切相關(guān)的T 細(xì)胞亞群（CD27+CD28+Th/Treg、CD27-CD28-Th/Treg、CD45RA-CD27-Th、CD45RA+HLADR+Th）可能參與SLE患者焦慮癥狀的發(fā)生。腸道菌群失調(diào)相關(guān)的促炎反應(yīng)不僅影響腸腦軸和認(rèn)知功能，還影響免疫耐受的平衡，這也是SLE 患者出現(xiàn)焦慮抑郁癥狀的重要原因［21］。SLE患者共病情緒問題可能與較高的血清S100A8/A9 濃度有關(guān)［22］。抑郁癥患者HPA軸的過度激活和糖皮質(zhì)激素水平的持續(xù)升高抑制了免疫反應(yīng)，并導(dǎo)致血清IL-6 和IL-2 水平升高［23-24］。因此，使用激素治療SLE 可能增加患者焦慮抑郁的易感性?？购颂求wP 蛋白抗體被認(rèn)為是SLE 的特異性抗體。多項(xiàng)研究表明，抗核糖體P 蛋白抗體與焦慮癥和抑郁癥相關(guān)［25-26］。將抗核糖體P蛋白抗體直接注入小鼠腦室可誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，通過抗抑郁藥物和阻斷抗體可改善其抑郁樣行為［27］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2（Lipocalin-2，LCN-2）是NPSLE 中有害神經(jīng)免疫反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，且腦脊液中LCN-2是NPSLE 的新型生物標(biāo)志物［28-29］。

2.3.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)因素

Robinson 等［31］的研究結(jié)果顯示，腦島除了直接參與抑郁和焦慮外，還參與大腦對(duì)免疫的調(diào)節(jié)。當(dāng)患者持續(xù)處于心理應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，身體便長(zhǎng)期處于全身性低度炎癥激活狀態(tài)，從而破壞信息處理的第一單元杏仁核，導(dǎo)致血腦屏障破壞，通透性增強(qiáng)［31］。SLE 患者的右側(cè)島葉血腦屏障通透性增加與SLE 患者的抑郁焦慮情緒有關(guān)［32］。靜息態(tài)功能磁共振研究顯示，伴嚴(yán)重焦慮和抑郁癥狀的SLE 患者大腦邊緣和前額葉區(qū)域灌注動(dòng)力學(xué)和功能連接性改變［33］。與健康對(duì)照組相比，NPSLE 組雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮層和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層的腦血流量和腦血容量降低，焦慮癥狀與額紋狀體和右側(cè)前扣帶回灌注降低相關(guān)［34］。與不伴神經(jīng)和精神癥狀的SLE 患者相比，伴抑郁癥狀的SLE 患者海馬體和前額葉皮層血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表達(dá)較低，從而導(dǎo)致神經(jīng)可塑性損傷。BDNF 調(diào)節(jié)mRNA 的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)運(yùn)，與神經(jīng)精神疾病的發(fā)病有關(guān)。

上述研究提示，SLE 患者大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變可能既是復(fù)雜的自身免疫反應(yīng)的結(jié)果，也是介導(dǎo)患者出現(xiàn)焦慮抑郁的重要原因?；颊叩那榫w問題可能會(huì)激活或加重免疫炎癥，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能。因此，在對(duì)SLE 的治療中，除了關(guān)注SLE 疾病本身的治療，也需要對(duì)患者的情緒問題加以重視，采取積極的干預(yù)措施。

2.3.4 社會(huì)心理因素

年齡、超重、職業(yè)、收入、婚姻以及受教育程度等是SLE 患者生活質(zhì)量的影響因素［35-36］。SLE 患者可能面臨自我認(rèn)同感降低和身體形象改變，如面部皮疹、發(fā)病期間的體重波動(dòng)等，同時(shí)，疼痛、疲勞、運(yùn)動(dòng)受限等軀體問題也會(huì)影響患者的社會(huì)功能［37］。這些均可能降低患者的自尊水平，產(chǎn)生病恥感，對(duì)外界排斥，不愿接受周圍人的關(guān)懷和幫助［35，38］。此外，由于缺乏醫(yī)學(xué)知識(shí)，對(duì)疾病的病因、治療和預(yù)后等不了解，患者生病后仍保持著部分不良的生活方式，如飲酒、作息不規(guī)律等，且治療依從性較差［39］。以上均可能增加SLE患者出現(xiàn)焦慮抑郁等情緒問題的風(fēng)險(xiǎn)，不利于疾病的恢復(fù)，影響患者的生活質(zhì)量。因此，臨床工作者可以通過為患者提供一定的社會(huì)支持，加強(qiáng)疾病健康教育，同時(shí)，可提高公眾對(duì)SLE的認(rèn)識(shí)和理解，減少社會(huì)歧視和污名化，幫助患者更好地應(yīng)對(duì)疾病，改善患者的心理健康狀態(tài)。

3 小 結(jié)

SLE 患者焦慮和抑郁檢出率較高，加重疾病負(fù)擔(dān)，影響預(yù)后。遺傳、免疫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及社會(huì)心理因素與SLE患者的焦慮抑郁情緒相關(guān)。但其他復(fù)雜因素如共病軀體疾病、接觸有害物質(zhì)、生活習(xí)慣等，是否也會(huì)導(dǎo)致SLE患者出現(xiàn)焦慮抑郁情緒，仍有待進(jìn)一步研究。