云南地區(qū)川崎病兒童不同病程脂代謝水平及相關(guān)因素分析

劉興祝，楊燕飛，張 興，葛麗萍，王 峰，吳玉芹

（昆明市兒童醫(yī)院特需病區(qū)，云南 昆明 650100）

川崎?。╧awasaki disease，KD）是一種皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，好發(fā)于5 歲以下兒童，可引起全身小血管，尤其是冠狀動(dòng)脈發(fā)生炎性病變，已成為當(dāng)前我國兒童較為常見的后天性心臟疾病[1]。近年研究報(bào)道，急性期KD 患兒具有系統(tǒng)性血管內(nèi)皮障礙，會(huì)抑制肝脂酶、脂蛋白脂酶活性，促使肝臟分泌極低密度脂蛋白，推測KD 患兒可能存在血脂代謝紊亂[2?3]。血脂代謝紊亂會(huì)造成血液中脂蛋白、脂質(zhì)含量異常，一項(xiàng)隨訪研究報(bào)道，成年后KD 患兒發(fā)生冠心病（coronary heart disease，CHD）、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的危險(xiǎn)性顯著增加[4]。因此，推測KD 對(duì)患兒血脂代謝水平影響的持續(xù)時(shí)間和影響程度可能在心血管疾病中扮演著重要角色。當(dāng)前研究已證實(shí)人體血脂易受地區(qū)、民族、性別、膳食、代謝及年齡等因素影響[5?6]。云南省地處高海拔地區(qū)，民族成分多樣，除漢族外，生活有白族、彝族、哈尼族、傣族等少數(shù)民族。因此，本研究對(duì)云南地區(qū)川崎病患兒急性期、亞急性期、恢復(fù)期、后遺癥期血清中的總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白A1（ApoA1）、載脂蛋白B（ApoB100）、載脂蛋白E（ApoE）、脂蛋白小a（Lpa）水平進(jìn)行檢測并長期隨訪，旨在探究川崎病對(duì)不同民族患兒血脂代謝水平有無影響，同時(shí)分析KD 患兒血脂代謝水平在病程不同階段的動(dòng)態(tài)性演變，為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

經(jīng)昆明市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)后，選取2015 年01 月至2021 年12 月于昆明市兒童醫(yī)院就診的KD 患兒400 例作為研究對(duì)象，研究對(duì)象均參照《川崎病診斷、治療及長期管理》診斷治療指南[6]，排除其他感染性疾病。根據(jù)不同病程將其分為4 期，每期擬納入100 例KD 患兒，（1）急性期：病程12 周（發(fā)熱 <10 d）；（2）亞急性期：病程24 周（11～21 d）；（3）恢復(fù)期：病程47 周（21～60 d）；（4）后遺癥期，病程7 周以后（60 d 以后）。納入標(biāo)準(zhǔn)：近5 a 符合KD 診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院初診病例；入院后均完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查；病例資料和治療經(jīng)過完整；在我院隨訪1 a；經(jīng)過患兒監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性心臟病、瓣膜性心臟病、心律失常、心肌梗死、左室肥厚及肺動(dòng)脈高壓者；存在其他免疫性疾病、感染性疾??；合并白血病、傷寒、敗血癥、猩紅熱等發(fā)熱性疾??；治療過程中藥物過敏者。另外選取于昆明市兒童醫(yī)院門診體檢的100 例健康兒童作為對(duì)照組。觀察組男263 例，女137 例；年齡0.5～11 歲，平均（5.32±2.10）歲。對(duì)照組男67 例，女33 例；年齡0.6～12 歲，平均（5.48±2.21）歲。2 組性別、年齡相比，無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 資料收集

（1）收集KD 患兒人口學(xué)資料：年齡、性別、體重指數(shù)、民族、居住地海拔、出生史（第幾胎、胎齡、出生體重、出生史有無窒息）、喂養(yǎng)史（1歲以內(nèi)）、既往史（手術(shù)外傷史、藥物過敏史）、預(yù)防接種史。（2）收集KD 患兒臨床資料：KD 患兒均采取相同治療方案，并采集空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心分離后置70 ℃冰箱待檢，采用生化儀分別檢測血清TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB100、ApoE、Lpa 水平，并于出院后半月、1 月、3 月、半年、1 a 復(fù)查上述生化血脂指標(biāo)。（3）對(duì)照組健康兒童由體檢時(shí)空腹測定TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB100、ApoE、Lpa 水平，所有檢測均由昆明市兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分比的形式進(jìn)行描述，χ2檢驗(yàn)或或Fisher 精確檢驗(yàn)；計(jì)量資料以平均數(shù)（D）標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，t檢驗(yàn)；多組間比較行單因素方差分析，兩兩比較采用LSDt 檢驗(yàn)；多元線性回歸分析篩選出相關(guān)危險(xiǎn)因素，P<0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組兒童血脂代謝指標(biāo)水平

觀察組TC、HDL-C、ApoA1 水平低于對(duì)照組，TG、LDL-C、ApoB100、ApoE、Lpa 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1、圖1。

圖1 2 組兒童血脂代謝水平變化趨勢(shì)Fig.1 Trends in lipid metabolism levels in the 2 groups of children

表1 2 組兒童血脂代謝指標(biāo)水平（）Tab.1 Levels of serum lipid metabolism indexes in two groups of children（）

表1 2 組兒童血脂代謝指標(biāo)水平（）Tab.1 Levels of serum lipid metabolism indexes in two groups of children（）

*P < 0.05。

2.2 不同病程KD 患兒血脂代謝指標(biāo)水平

KD 患兒不同病程期間均存在血脂代謝異常問題，TC、HDL-C、ApoA1 水平急性期 <亞急性期 <恢復(fù)期 <后遺癥期，TG、LDL-C、ApoB100、ApoE、Lpa 水平急性期 >亞急性期 >恢復(fù)期 >后遺癥期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中血清HDL-C 在恢復(fù)期、后遺癥期仍呈低水平，見表2、圖2。

圖2 不同病程KD 患兒血脂代謝水平變化Fig.2 Changes in serum lipid metabolism levels in children with different courses of KD

表2 不同病程KD 患兒血脂代謝指標(biāo)水平（）Tab.2 Levels of serum lipid metabolism indexes in KD children with different courses of disease（）

表2 不同病程KD 患兒血脂代謝指標(biāo)水平（）Tab.2 Levels of serum lipid metabolism indexes in KD children with different courses of disease（）

*P < 0.05。

2.3 KD 患兒血脂代謝水平的動(dòng)態(tài)性變化

出院后半月、1 月、3 月、半年、1 a KD 患兒血清TC、HDL-C、ApoA1、TG、LDL-C、ApoB100、ApoE、Lpa 水平均處于穩(wěn)定狀態(tài)，出院后不同時(shí)間點(diǎn)血脂代謝指標(biāo)變化相比，無顯著差異（P>0.05），見表3、圖3。

圖3 不同時(shí)間點(diǎn)KD 患兒血脂代謝水平變化Fig.3 Changes in serum lipid metabolism levels in children with KD at different time points

表3 KD 患兒血脂代謝水平的動(dòng)態(tài)性變化（）Tab.3 Dynamic changes of serum lipid metabolism in children with KD（）

表3 KD 患兒血脂代謝水平的動(dòng)態(tài)性變化（）Tab.3 Dynamic changes of serum lipid metabolism in children with KD（）

注：不同病程分期脂質(zhì)代謝指標(biāo)數(shù)據(jù)與出院后的隨訪數(shù)據(jù)無重疊。

2.4 不同人口資料的KD 患兒HDL-C 比較

不同性別、年齡、體重指數(shù)、民族、胎齡的KD 患兒血清HDL-C 水平相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 不同人口資料的KD 患兒HDL-C 比較（）Tab.4 Comparison of HDL-C in KD children with different population data（）

表4 不同人口資料的KD 患兒HDL-C 比較（）Tab.4 Comparison of HDL-C in KD children with different population data（）

*P < 0.05。

2.5 KD 患兒HDL-C 水平的多因素分析

以KD 患兒HDL-C 水平作為因變量，上述分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量納入多元線性回歸分析，結(jié)果得知，男性、年齡 >5 歲、體重指數(shù) >24.0 kg/m2、少數(shù)民族、過期產(chǎn)兒是KD患兒HDL-C 水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表5。

表5 KD 患兒HDL-C 水平的多因素分析Tab.5 Multivariate analysis of HDL-C levels in children with KD

3 討論

急性期KD 患兒常伴發(fā)系統(tǒng)性血管內(nèi)皮障礙，體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量炎癥因子，如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）等，而這些細(xì)胞因子會(huì)抑制肝脂酶和脂蛋白脂酶活性，致使肝臟分泌極低密度脂蛋白，造成血脂代謝紊亂[7?8]。此外，血脂由載脂蛋白與脂蛋白由脂類結(jié)合形成，目前已發(fā)現(xiàn)多種載脂蛋白，而功能和結(jié)構(gòu)研究較為清晰的有ApoB100、ApoA1、Lpa、ApoE[9]。通常情況下，ApoA1 能代表HDL，與HDL-C 呈正相關(guān)，且冠心病患者水平偏低，ApoB100 與LDL-C 相同，均為冠心病危險(xiǎn)因素[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組TC、HDL-C、ApoA1 水平低于對(duì)照組，TG、LDL-C、ApoB100、ApoE、Lpa 水平高于對(duì)照組（P<0.05），這與以往研究結(jié)果較為相近，可見KD 患兒存在明顯的血脂代謝紊亂問題。

近年來，關(guān)于KD 患兒血脂代謝的相關(guān)研究較少，得出的結(jié)論和意見并不完全一致。錢煒等[11]發(fā)現(xiàn)KD 患兒急性期的LDL-C、TG 水平明顯高于正常兒童（P<0.05），而HDL-C、TC 水平較正常兒童降低（P<0.05），而當(dāng)觀察組患兒經(jīng)相應(yīng)治療后，恢復(fù)期的LDL-C、TG 水平較急性期大幅降低，提示病情趨于穩(wěn)定。付永萍[12]研究顯示KD 患兒恢復(fù)期的LDL-C、TC 逐漸恢復(fù)正常水平，但血清HDL-C 仍呈較低水平，提示在恢復(fù)期KD 患兒仍存在血脂紊亂。本研究經(jīng)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，KD 患兒不同病程期間均存在血脂代謝異常問題，TC、HDL-C、ApoA1 水平急性期 <亞急性期 <恢復(fù)期 <后遺癥期，TG、LDL-C、ApoB100、ApoE、Lpa 水平急性期 >亞急性期 >恢復(fù)期 >后遺癥期（P<0.05），其中血清HDL-C在恢復(fù)期、后遺癥期仍呈低水平，提示KD 在恢復(fù)期、后遺癥期仍伴有血脂紊亂。有研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C 可通過抗炎、抗氧化而產(chǎn)生保護(hù)血-管內(nèi)皮及損傷內(nèi)皮修復(fù)等作用[13]。KD 患兒在恢復(fù)期及恢復(fù)后長期內(nèi)均存在血管內(nèi)皮功能紊亂[14]。因此，可推測KD 患兒在恢復(fù)期、后遺癥期血清HDL-C 仍呈低水平可能與患兒血管內(nèi)皮功能紊亂相關(guān)。目前，有研究對(duì)KD 患兒長期隨訪研究得知，KD 患兒成年后AS、CHD 危險(xiǎn)性均顯著增加[15?16]。由此本研究推測KD 對(duì)患兒血脂代謝水平的影響程度和持續(xù)時(shí)間可能在其中扮演著重要角色。但本研究對(duì)患兒出院后一年內(nèi)的血脂代謝指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，出院后半月、1 月、3 月、半年、1 a KD 患兒血清TC、HDL-C、ApoA1、TG、LDL-C、ApoB100、ApoE、Lpa 水平均處于穩(wěn)定且正常狀態(tài)，出院后不同時(shí)間點(diǎn)血脂代謝指標(biāo)變化相比，無顯著差異（P>0.05），這一結(jié)果可能與患兒定期復(fù)查和出院后仍保持科學(xué)有效的藥物治療有關(guān)。

兒童血脂代謝紊亂可造成脂質(zhì)及脂蛋白含量異常，其中HDL-C 可從周圍組織將TG 運(yùn)送至肝臟進(jìn)行降解和排泄，阻滯TG 沉積于血管壁，甚至已沉積的TG 也可被HDL-C 轉(zhuǎn)移，起到心血管保護(hù)作用，故體內(nèi)HDL-C 水平越高，提示機(jī)體膽固醇清除能力越強(qiáng)，心血管疾病危險(xiǎn)性則越小[17?18]。因此，本研究將其作為因變量進(jìn)行多因素分析，以探究影響KD 患兒血脂代謝的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，性別、年齡、體重指數(shù) >24.0 kg/m2、過期產(chǎn)兒是KD 患兒HDL-C 水平的影響因素（P<0.05），這與以往報(bào)道[19?20]的血脂異常的影響因素相關(guān)研究結(jié)果基本一致，提示日常工作中，需加強(qiáng)對(duì)此類兒童，尤其是KD 患兒血脂的長期隨訪和監(jiān)控，以降低血脂異常所致血管內(nèi)皮功能紊亂及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。此外，云南省地處高海拔地區(qū)，境內(nèi)民族成分多樣，除漢族人群外，生活有彝族、白族、傣族、哈尼族等幾十種少數(shù)民族。而本研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)民族是KD 患兒HDL-C 水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，易發(fā)生脂代謝紊亂，可能與其獨(dú)特的遺傳背景有關(guān)，具體情況還需今后進(jìn)一步加強(qiáng)基因多態(tài)性分析。但值得注意的是，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)少數(shù)民族的健康監(jiān)護(hù)，強(qiáng)化健康宣教，使廣大少數(shù)民族居民重視對(duì)KD 患兒的病情隨訪，做好早發(fā)現(xiàn)、早治療，以降低川崎病的長期危害，提升民族身體素質(zhì)。

綜上所述，不同病程期間KD 患兒均存在血脂代謝異常問題，對(duì)其可能有長遠(yuǎn)的影響，而性別、年齡、體重指數(shù)、民族及過期產(chǎn)兒是KD 患兒HDL-C 水平的影響因素，根據(jù)相關(guān)影響因素制定針對(duì)性干預(yù)措施以降低血脂異常風(fēng)險(xiǎn)，有益于KD 患兒提早預(yù)防心血管意外事件發(fā)生，提高兒童成年后的生活質(zhì)量。