超聲心動(dòng)圖三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)對(duì)乳腺癌曲妥珠單抗治療中心臟毒性評(píng)估的應(yīng)用

宋文娟 ，馬雪娟 ，孫 鉞 ，谷 穎 ，葉雨佳 ，李姝墨 ，葛 菲 ，劉利萍 ，趙 月 ，王 鈺

（1）昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，云南 昆明 650032;2）昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，云南 昆明 650032）

乳腺癌疾病是嚴(yán)重危害到婦女健康的一種惡性腫瘤，具有較高發(fā)病率，乳房腫塊和乳頭溢液是該疾病早期的主要表現(xiàn)，晚期伴隨著癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致腋窩淋巴結(jié)腫大、多器官病變，對(duì)患者生命安全形成威脅[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)乳腺癌發(fā)病機(jī)制的不斷研究，以及分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，對(duì)乳腺癌治療手段也進(jìn)入了分子靶向治療新階段[2]。針對(duì)存在人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性乳腺癌患者，采用曲妥珠單抗實(shí)施靶向治療，可以高效達(dá)到抑制腫瘤的理想效果，有利于患者生存期的延長[3]。在實(shí)際應(yīng)用中靶向治療藥物可導(dǎo)致心臟毒性作用產(chǎn)生，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致死亡，需引起臨床醫(yī)生的重視[4]。超聲心動(dòng)圖可對(duì)早期心臟損傷患者的舒張功能減退進(jìn)行有效評(píng)價(jià)，三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)（Three-dimensional spot tracking technology，3D-STI）作為一種新型技術(shù)，可以對(duì)心肌組織回聲斑點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)軌跡進(jìn)行準(zhǔn)確追蹤，且實(shí)際應(yīng)用中心肌運(yùn)動(dòng)方向不會(huì)對(duì)其形成限制，能較好耦合于正常心臟的結(jié)構(gòu)、功能，可以完成對(duì)心肌形變的評(píng)價(jià)，從而準(zhǔn)確有效對(duì)心臟功能進(jìn)行評(píng)估[5]。本文主要分析曲妥珠單抗治療乳腺癌患者應(yīng)用超聲心動(dòng)圖3D-STI3D-STI 評(píng)估心臟毒性的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2020 年11月至2022 年7 月應(yīng)用曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者65 例，年齡26～67 歲，平均（39.58±3.25）歲，平均體質(zhì)指數(shù)（23.56±5.25）kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：（1）經(jīng)病理證實(shí)為乳腺癌者；（2）年齡小于70 歲；（3）對(duì)化療無抗拒且接受聯(lián)合曲妥珠單抗治療者；（4）無放化療史；（5）有較強(qiáng)依從性；（6）有接受隨訪意愿。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）超聲心動(dòng)圖圖像存在質(zhì)量差患者；（2）嚴(yán)重心律失常者；（3）持續(xù)性房顫者；（4）腎功能不全者；（5）無心力衰竭、心肌病、心肌炎、急性冠脈綜合征以及心肌梗死等嚴(yán)重心臟病患者。該研究經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且患者全部知情同意。

1.2 研究方法

使用PHILIPS EPICQ 7C 超聲診斷儀進(jìn)行診斷，探頭為X5-1 三維相控陣探頭，連接心電圖，先進(jìn)行常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，從而獲取到左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左房容積指數(shù)（left atrial volume index，LAVI）、E/Em（二尖瓣舒張?jiān)缙谘魉俣?二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谝苿?dòng)速度）、Em/Am（二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谝苿?dòng)速度/二尖瓣環(huán)舒張晚期移動(dòng)速度）、Sm（二尖瓣環(huán)收縮期移動(dòng)速度）、E 峰（二尖瓣舒張?jiān)缙谘魉俣龋?、A峰（二尖瓣舒張晚期血流速度）、Em（二尖瓣舒張?jiān)缙诃h(huán)移動(dòng)速度）、Am（二尖瓣舒張晚期環(huán)移動(dòng)速度）等相關(guān)參數(shù)。收集心尖四腔心切面3 個(gè)心動(dòng)周期的三維全容積動(dòng)態(tài)圖像，通過TomTec 軟件脫機(jī)分析獲取的圖像，觀察比較患者左室扭轉(zhuǎn)（left ventricular torsion，LVtw）、左室整體縱向應(yīng)變（overall longitudinal strain of left ventricle，GLS）、整體環(huán)周應(yīng)變（global circumferential strain，GCS）、整體徑向應(yīng)變（global radial strain，GRS）、整體面積應(yīng)變（overall area strain，GAS）。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）記錄患者治療前、治療3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月后的超聲心動(dòng)圖檢測(cè)情況，具體包括LVEF、E、A、E/A、Sm、Em、Am、Em/Am、E/Em、LAVI 指標(biāo)。（2）記錄患者治療前、治療3個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月后的3D-STI 心臟指標(biāo)，具體包括LVEF、GLS、GRS、LVtw、GCS、GAS 指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 分析不同治療周期常規(guī)超聲心動(dòng)圖心臟指標(biāo)

治療后3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月的心臟指標(biāo)和治療前相比，LAVI、E/Em、Am 有所升高，Em/Am、Sm 以及Em 有所下降，LAVI 和E/Em 之間呈正相關(guān)性，見表1。

表1 不同治療周期常規(guī)超聲心動(dòng)圖心臟指標(biāo)（）Tab.1 Cardiac parameters of conventional echocardiography in different treatment cycles（）

表1 不同治療周期常規(guī)超聲心動(dòng)圖心臟指標(biāo)（）Tab.1 Cardiac parameters of conventional echocardiography in different treatment cycles（）

與治療前比較，*P < 0.05。

2.2 分析不同治療周期3D-STI 心臟指標(biāo)

和治療前相比，治療后3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月的LVEF、GLS、GRS、LVtw、GCS、GAS 均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 分析不同治療周期的3D-STI 心臟指標(biāo)[（），%]Tab.2 Analysis of 3D-STI cardiac indicators in different treatment cycles [（），%]

表2 分析不同治療周期的3D-STI 心臟指標(biāo)[（），%]Tab.2 Analysis of 3D-STI cardiac indicators in different treatment cycles [（），%]

與治療前比較，*P < 0.05。

3 討論

靶向藥物治療的應(yīng)用，不僅可以提高抗腫瘤治療效果，還可以改善其預(yù)后及顯著提高生存率[8]。曲妥珠單抗是常用的抑制人類表皮生長因子（hEGF）的靶向藥物，可以結(jié)合特定的內(nèi)皮細(xì)胞受體達(dá)到抗腫瘤效果[9]。然臨床實(shí)踐證實(shí)其在乳腺癌的治療中效果較好，但長期應(yīng)用會(huì)引發(fā)不可逆的心臟損傷，因此早期對(duì)曲妥珠單抗治療乳腺癌患者進(jìn)行心臟損傷檢測(cè)，有利于盡早給予科學(xué)合理干預(yù)，在改善患者預(yù)后，延長其生存周期方面意義重大[10]。采用曲妥珠單抗治療HER2 陽性乳腺癌患者可以獲得理想治療效果，而HER2 在心臟瓣膜、心肌生長中均有參與，由此可見其會(huì)影響心臟功能。乳腺癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗治療時(shí)主要針對(duì)的就是HER2 基因，治療中會(huì)影響患者心肌細(xì)胞功能，導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血、凋亡，因此靶向治療中需要重點(diǎn)對(duì)乳腺癌患者心臟損傷情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)。心臟毒性在初始時(shí)并沒有明顯臨床表現(xiàn)，但進(jìn)行影像學(xué)檢查時(shí)可以發(fā)現(xiàn)心臟異常；治療周期增加會(huì)導(dǎo)致潛在心臟損害加重，最終引發(fā)不可逆的心肌結(jié)構(gòu)破壞或心肌纖維化[11]。

目前臨床對(duì)心臟毒性進(jìn)行診斷的方法較多，超聲心動(dòng)圖具有操作簡單、無創(chuàng)、價(jià)格低廉優(yōu)勢(shì)及特點(diǎn)，應(yīng)用最廣泛。常規(guī)超聲動(dòng)圖在對(duì)曲妥珠單抗導(dǎo)致的心臟毒性評(píng)估中的主要指標(biāo)為LEVE，敏感性較低，只有嚴(yán)重左室功能受損或心肌受損時(shí)才出現(xiàn)改變，因此臨床需要繼續(xù)尋找更加有效且準(zhǔn)確指標(biāo)，以此真實(shí)有效評(píng)估心臟功能[12]。相關(guān)研究[13]指出，3D-STI 會(huì)對(duì)左室應(yīng)變參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，相較于LVEF 指標(biāo)，其選取的GLS 等指標(biāo)敏感性更高。3D-STI 能在三維空間精確追蹤心肌斑點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)軌跡，從而較為敏感反映心肌收縮形變和舒張功能反應(yīng)出來，且短時(shí)間內(nèi)通過定義多個(gè)方向的應(yīng)變參數(shù)，筆者可以獲得大量準(zhǔn)確的心功能信息，從而更準(zhǔn)確地評(píng)估中心肌肉在三維空間的復(fù)雜變形。3D-STI 獲得應(yīng)變參數(shù)可以有效評(píng)估患者的左房功能、左室充盈壓力，其在實(shí)際應(yīng)用中具有較好重復(fù)性、時(shí)效性，因此可以更加客觀、有效將左房實(shí)際功能反應(yīng)出來，因此可以更加真實(shí)對(duì)心臟功能情況進(jìn)行評(píng)價(jià)[14]。

本次研究顯示，曲妥珠單抗靶向后E、A、Em、Am 較治療前有所降低，由此可見治療時(shí)可有效監(jiān)測(cè)到心臟舒張功能的改變。雖然傳統(tǒng)常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)可以將心肌收縮功能反應(yīng)出來，但在曲妥珠單抗治療導(dǎo)致的心臟毒性檢測(cè)方面敏感性較低。乳腺癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗治療時(shí)心臟早期損害會(huì)導(dǎo)致室壁運(yùn)動(dòng)障礙，但由于代償作用影響，其仍處于正常水平，只有嚴(yán)重心肌損傷才會(huì)出現(xiàn)LVEF 明顯降低情況[15]，因此臨床需要選擇更加具有特異性、敏感性手段進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以保證盡早準(zhǔn)確評(píng)估心臟毒性。近幾年，國外較多研究證實(shí)，在早期對(duì)心臟毒性進(jìn)行監(jiān)測(cè)的時(shí)候，GLS 敏感性較高，其形變主要發(fā)生在心室長軸方向，在心肌中縱向心肌纖維占比較大，因此具有重要維持心臟正常功能的作用[16]。其機(jī)制為靶向治療時(shí)，心內(nèi)膜中藥物濃度較高，其縱向心肌纖維是最先受到藥物影響的纖維，因此和其他指標(biāo)相比，GLS 會(huì)更明顯、更早出現(xiàn)變化[17]。GAS 是3D-STI 特有的一種參數(shù)，心肌發(fā)生收縮時(shí)，會(huì)出現(xiàn)徑向增厚情況以及圓周、縱向縮短情況，縮小左室心肌的面積，它是圓周和縱向應(yīng)變信息的綜合，是評(píng)估乳腺癌患者治療后心臟變化的綜合參數(shù)[18]。3D-STI 可以半自動(dòng)化對(duì)GAS 定量進(jìn)行測(cè)定，和其他檢查技術(shù)相比具有耗時(shí)少、客觀性更高的優(yōu)勢(shì)。

有學(xué)者[19]通過研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)治療導(dǎo)致的心臟毒性進(jìn)行診斷時(shí)，GAS 具有較高的效能，且其在心功能不全診斷中仍具有較高的敏感性。在本次研究，通過3D-STI 的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)和治療前相比，治療后3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月的LVEF、GLS、GRS、LVtw、GCS、GAS 均有所下降（P<0.05）。由此可見，相較于LVEF，應(yīng)變參數(shù)GLS、GRS、LVtw、GCS、GAS 的敏感性更高，可以更早期、敏感的明確曲妥珠單抗治療導(dǎo)致的心肌損害，表明和常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)相比，應(yīng)變參數(shù)監(jiān)測(cè)效果更佳[20]。

綜上所述，乳腺癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗治療時(shí)應(yīng)用超聲心動(dòng)圖三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)效果理想，可以更加準(zhǔn)確的對(duì)心臟毒性情況進(jìn)行判斷，從而為早期治療提供可參考的依據(jù)，改善預(yù)后、臨床結(jié)局方面價(jià)值顯著。