基于FNA-Tg 和血清Tg 的二元Logit 回歸模型對甲狀腺癌淋巴結轉移或復發(fā)的判定價值

韋 琳，朱 梅，張海琳，馮煜然，陳 熙，吳白領，楊 陽

（昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院超聲科，云南 昆明 650031）

甲狀腺癌患者術前、術后面臨著淋巴結轉移、復發(fā)的風險，若未能及時發(fā)現并治療，往往嚴重影響預后[1]。超聲引導下針吸細胞學病理檢查（FNA）可多點、多方位對可疑淋巴結進行細胞學檢查[2?4]。近年來，甲狀腺球蛋白（Tg）作為甲狀腺濾泡細胞特異性產生的分子，在非甲狀腺組織中，尤其是甲狀腺全切術后的頸部淋巴結內表達可作為轉移的佐證[5]。然而，在依據細針細胞學穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白測定值（FNA-Tg 值）判斷轉移、復發(fā)情況時，正常淋巴結Tg 參考值與復發(fā)淋巴結Tg 參考值—即切點值的確定至關重要。國外4 名學者Uruno，Jeon，Sigstad，Kim[6?9]采用血清Tg 建立切點值，另4 名學者Snozek，Sohn，Salmashoglu，Bornaud[10?13]采用測量均值 ±2 倍標準差、ROC 曲線建立切點值。雖然各學者在研究樣本中得出FNA-Tg 對復發(fā)灶有較高的敏感度、特異度，但受試劑差異、檢測方法、數據量等諸多因素影響，各學者得出的切點參考值介于 0.2至50.0 μg/L 之間，跨度巨大。目前，隨著各回歸算法在醫(yī)學領域的深入應用，建立一個基于FNATg、血清Tg 及其比值的回歸預測模型成為了一種新的評估模式。

筆者收集確診為分化型癌伴可疑頸部淋巴結轉移的患者64 例，采集術前FNA-Tg 值及血清Tg 值，以術后病理為金標準，進行ROC 曲線分析及二元Logit 回歸建模。旨在早期精準判斷是否有轉移淋巴結，避免過度治療或治療不足，為精準治療提供了可靠的判定方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象

招募確診為分化型癌伴可疑頸部淋巴結轉移的患者64 例，建立患者詳細檔案，男27 例，女37 例，年齡17～73 歲，平均（40.4±17.8）歲。排除孕婦、嚴重心腎功能不全者、精神病、長期服用抗凝藥的患者。患者均簽署知情同意書，本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 使用儀器及收集資料

儀器超聲評估及引導淋巴結穿刺采用GE Logiq E9 型診斷儀，L12-5 探頭，頻率5～12 MHZ。Coulter 離心機（BECKMAN-COULTER MICROFUGE18，美國），全自動免疫分析儀（BECKMANCOULTER-ACCESS 800，美國）。術前血清Tg 值，淋巴結FNA-Tg 值，術后病理結果。

1.3 操作方法

穿刺時取仰臥位，墊高頸部，充分暴露穿刺區(qū)。常規(guī)消毒鋪巾，1.5 mL 1%利多卡因局部麻醉，選用一次性無菌注射針穿刺淋巴結，超聲引導下將細針刺入淋巴結，于不同方向來回快速提插4次后取出穿刺針，用0.9%生理鹽水1 mL 將穿刺針進行反復沖洗10 次，制成洗脫液送檢。穿刺完畢后對穿刺部位局部按壓15～20 min。

1.4 統(tǒng)計學處理

使用ROC 曲線，分析FNA-Tg 值、血清Tg值及其比值的曲面下面積AUC、最佳臨界值、切點值、敏感度、特異度。第一輪二元Logit 回歸全進入法初步分析上述三項效能。第二輪二元Logit 回歸自變量篩選stpwise 逐步法找出有效項，賦予權重，生成模型、公式及評價模型構建的有效性。

2 結果

2.1 病理結果

經術后病理證實，64 例患者中淋巴結復發(fā)/轉移陽性占43.75%，陰性占56.25%。

2.2 ROC 曲線結果

淋巴結FNA-Tg 對應的AUC 值為0.998（95%CI99.27%～100.34%），對應最佳界值為0.972，切點值為0.82，此時敏感度為100%，特異度為97.2%；血清Tg 對應的AUC 值為0.824（95%CI70.64%～94.14%），對應最佳界值為0.623，切點值為18.27，此時敏感度為67.9%，特異度為94.4%；淋巴結FNA-Tg/血清Tg 對應的AUC 值為1.000（95%CI100.00%～100.00%），對應最佳界值為1.000，切點值為0.461，此時敏感度為100%，特異度為100%（表1，表2，圖1）。二元Logit 回歸全進入法3 項自變量同時存在結果（表3）。

表1 ROC 結果AUC 匯總Tab.1 AUC Summary of ROC results

表2 ROC 最佳界值結果Tab.2 The optimal boundary value results of ROC

表3 二元Logit 回歸分析結果匯總Tab.3 Summary of binary Logit regression analysis results

圖1 ROC 曲線Fig.1 ROC curve

FNA-Tg 值、血清Tg 值及其比值三項P 值均>0.05，說明模型三項自變量同時存在對淋巴結良惡性無診斷價值，進入下一步分析。

二元Logit 回歸全進入法淋巴結FNA-Tg 單一變量結果（表4）。

表4 二元Logit 回歸分析結果匯總Tab.4 Summary of binary Logit regression analysis results

淋巴結FNA-Tg 可以解釋88%淋巴結良惡性的變化，P=0.038 <0.05，回歸系數2.68，OR 值14.587，建立出預測模型公式為：

（其中p 代表術后病理結果為1 的概率，1-p代表術后病理結果為0 的概率）。

似然比檢驗P=0.000 <0.001，AIC 值14.386，BIC 值18.704，模型構建有意義，對甲狀腺結節(jié)良惡性的預測總體準確率達95.31%（表5）。

表5 二元Logit 回歸預測準確率匯總Tab.5 Summary of accuracy rate of binary Logit regression prediction

二元Logit 回歸全進入法血清Tg 單一變量結果（表6）。

表6 二元Logit 回歸分析結果匯總Tab.6 Summary of binary Logit regression analysis results

血清Tg 能解釋淋巴結良惡性27.8%的變化原因，P=0.000 <0.001，回歸系數0.164，OR 值1.179，建立出預測模型公式為：

似然比檢驗P=0.000 <0.001，AIC 值67.33，BIC 值71.648，模型構建有意義，對甲狀腺結節(jié)良惡性的預測總體準確率達75%（表7）。

表7 二元Logit 回歸預測準確率匯總Tab.7 Summary of accuracy rate of binary Logit regression prediction

3 討論

甲狀腺癌的復發(fā)、轉移部位以頸部淋巴結最多見，目前常規(guī)采用普通二維超聲作為復查手段。因轉移及復發(fā)灶的超聲圖像缺乏特異性，不同醫(yī)師對復發(fā)灶與術后瘢痕的判斷或轉移淋巴結與反應性增生淋巴結的判斷存在一定差異，常影響臨床醫(yī)師的決策[14?15]。雖然淋巴結FNA 細胞學檢查已開展多年，但在隨診中，也可發(fā)現其存在一定的漏診[16]。尤其對于伴隨囊性變的淋巴結，單純進行FNA，有可能因為囊液稀釋導致病理醫(yī)師鏡下很難找到明確證據。2006 年歐洲甲狀腺癌診治共識及2009 年美國甲狀腺學會DTC 診治指南開始推薦行淋巴結FNA 的同時，再進行穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白Tg 測定，可進一步提高確診率[17]。國內學者周好對20 例確診甲狀腺癌伴或不伴淋巴結轉移患者術中直視下淋巴結穿刺液進行Tg 測定，組間對照總結出伴淋巴結轉移患者Tg 水平高于未轉移者[18]。但是，研究樣本及操作方法的區(qū)別，業(yè)界至今沒有總結出一個公認的用于判定甲狀腺癌術后淋巴結復發(fā)、轉移的FNATg 及血清Tg 切點值。

本研究先對FNA-Tg 值、血清Tg 值及其比值進行了ROC 曲線分析，得出的各指標效能、切點值在先前學者們提供的參考范圍內。然后，使用二元Logit 回歸分析進一步對上述三項進行篩選及建模。初嘗試的二元Logit 回歸全進入法三項自變量同時存在的情況下模型似然比檢驗P<0.001，說明模型是有意義的，然而并沒有發(fā)現三自變量同時對淋巴結良惡性有診斷價值，P 值遠大于0.05，這和ROC 曲線觀察到的結果有出入。于是，單獨將三個自變量分別帶入二元Logit 回歸分析，結果顯示淋巴結FNA-Tg 和血清Tg 分別對淋巴結良惡性的有解釋力度，尤其淋巴結FNATg 值可預測其88%的良惡性變化，總體準確率為95.31%，即使是不需要有創(chuàng)操作便能得到的血清Tg 值也能解釋27.8%的淋巴結良惡性變化情況，整體準確率75%，且用于模型構建意義評價的似然比檢驗P<0.001。結果提示在初診甲狀腺癌患者是否需要行淋巴結清掃時，除常規(guī)超聲外，可通過血清Tg 值帶入二元Logit 回歸預測模型的變換公式，計算預測結果為惡性的概率P 值：

再根據惡性概率P 值再決定下一步是否需要行有創(chuàng)FNA 穿刺。當然，若上述方法仍無法得到有效證據，也可在行FNA 取材時，留取洗脫液再檢測FNA-Tg 值，同樣通過二元Logit 回歸預測模型的變換公式再次計算惡性概率P 值：

最終，經預測模型兩輪惡性概率P 值評估后，在概率學層面的正確率又得到進一步提升。

值得注意的是，筆者在收集數據過程中初步觀察到淋巴結FNA-Tg 與血清Tg 比值大于1 的患者幾乎都被證實了淋巴結的轉移或復發(fā)。但在本次回歸模型中并沒有得出其對判定良惡性有價值（P 遠大于0.05），回顧ROC 曲線可以看到，切點值在0.461 時對應的AUC 值為1.000，對應最佳臨界值為1.000，此時敏感度為100%，特異度為100%，即診斷價值非常高。其原因可能在于一部分淋巴結惡性患者FNA-Tg 過高或過低，導致比值跨度巨大，而二元Logit 回歸模型是研究自變量變化幅度與因變量二分類之間的關系，因此從數據統(tǒng)計層面來說不能提供良惡性解釋力度。我們也嘗試將FNA-Tg 與血清Tg 值同時帶入模型，但兩自變量P 值依然遠大于0.05，這可能與樣本量的不足有一定關系，在將來的工作中需要進一步收集數據加以證實。

綜上所述，除術前FNA-Tg、血清Tg 及其比值的常規(guī)ROC 曲線相關分析項外，基于FNA-Tg、血清Tg 的二元Logit 回歸模型公式能較好的預測甲狀腺癌患者淋巴結轉移、復發(fā)的情況，為早期、精準制定手術方案提供更多證據。