血清RANKL、OPG、FGF23 與慢性腎臟病患者腎功能及鈣磷代謝指標(biāo)的相關(guān)性

孟德欣，周曉萍，孟 瑚，何 薈，熊玲俐，莫小米

（昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院 云南省第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，云南 昆明 650032）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的患病率在全球范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅了人類健康。隨著疾病進(jìn)展，CKD 患者極易并發(fā)慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（chronic kidney disease -mineral and bone metabolism disorder，CKDMBD），表現(xiàn)為礦物質(zhì)代謝紊亂、骨調(diào)節(jié)激素異常、各種骨骼病變及軟組織鈣化。核因子 κB 受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）屬于腫瘤壞死因子配體超家族的一員，具有促進(jìn)破骨細(xì)胞生成、分化及成熟的重要作用[1?2]；骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）屬于腫瘤壞死因子受體超家族的一員，可抑制破骨細(xì)胞的分化與成熟，并誘導(dǎo)其凋亡[3?4]；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF23）由長(zhǎng)骨中的骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌，可作用于腎臟及甲狀旁腺，參與調(diào)節(jié)機(jī)體磷與維生素 D 的動(dòng)態(tài)平衡[5?6]。近年來(lái)相關(guān)研究表明，血清RANKL、OPG、FGF23 在多種骨病的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用。本研究通過(guò)比較CKD 不同分期患者血清RANKL、OPG、FGF23 的表達(dá)水平，分析血清RANKL、OPG、FGF23 與腎功能及鈣磷代謝指標(biāo)的相關(guān)性，探討其在CKD-MBD 早期診斷中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇 2021 年1 月至2022 年2 月于云南省第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科收治的符合CKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者62 例作為研究組，并依據(jù)KDIGO 對(duì) CKD 的分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，另選取同期昆明省第一人民醫(yī)院體檢中心的健康人員26 名納入對(duì)照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足CKD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且未行腎臟替代治療患者；（2）入組前至少2 周內(nèi)未使用活性維生素D 及其類似物類藥物、磷結(jié)合劑或擬鈣劑治療；（3）病例資料完善且配合。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）甲狀旁腺疾病、惡性骨腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤者；（2）急性腎損傷、嚴(yán)重感染、骨折、其他系統(tǒng)嚴(yán)重急慢性疾病者；（3）長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物。2 組人員性別及年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。2 組人員均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)收集研究組血鈣（Ca）、血磷（P）、堿性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、胱抑素C（Cys C）、尿酸（UA）、血紅蛋白（Hb）、甲狀旁腺激素（PTH）等指標(biāo)；對(duì)照組收集血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）。

1.2.2 血清RANKL、OPG、FGF23 檢測(cè)2 組人員均于清晨留取靜脈血 5 mL，置入真空靜脈采血管，自然靜置20 min 后以3 000 r/min 離心10 min，留取上清液分裝后置于-40 ℃冰箱內(nèi)保持，待標(biāo)本收集完畢后，統(tǒng)一檢測(cè)。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)測(cè)定血清RANKL、OPG、FGF23 水平，試劑盒自武漢伊萊瑞特生物科技公司采購(gòu)，RANKL 試劑盒貨號(hào)為VPSY7RIAVW，F(xiàn)GF23 試劑盒貨號(hào)為P3GNYEGS8U，OPG 試劑盒貨號(hào)為7UIYERD2IC。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件包分析數(shù)據(jù)，定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，兩組間比較表采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組間比較采用ANOVA 方差分析，組間兩兩比較采用 LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）描述，采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對(duì)照組各相關(guān)指標(biāo)水平比較

研究組患者SCr、BUN 及血清RANKL、OPG、FGF23 水平均高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與研究組各指標(biāo)水平比較（）Tab.1 Comparison of each index level between control group and research group（）

表1 對(duì)照組與研究組各指標(biāo)水平比較（）Tab.1 Comparison of each index level between control group and research group（）

*P < 0.05。

2.2 CKD 不同分期患者各相關(guān)指標(biāo)水平比較

隨著CKD 患者腎功能進(jìn)展，SCr、BUN、Cys C、PTH、P 水平逐漸升高（P<0.05）；CKD5 期組患者血清RANKL、OPG、FGF23 水平高于CKD2～3 期組及CKD4 期組（P<0.05），提示血清RANKL、OPG、FGF23 與CKD 疾病進(jìn)展有關(guān)。隨著CKD患者腎功能進(jìn)展，eGFR、Hb 水平逐漸降低（P<0.05）；CKD4 期組及CKD5 期組患者Ca 水平高于CKD2-3 期組（P<0.05）。CKD 不同分期患者間UA、ALP 水平及RANKL/OPG 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2、表3。

表2 CKD 不同分期患者各相關(guān)指標(biāo)水平比較（）Tab.2 Comparison of relevant indicators in patients with different stages of CKD（）

表2 CKD 不同分期患者各相關(guān)指標(biāo)水平比較（）Tab.2 Comparison of relevant indicators in patients with different stages of CKD（）

與CKD2-3期組比較，*P < 0.05；與CKD4期組比較，#P < 0.05。

表3 CKD 不同分期患者各相關(guān)指標(biāo)水平比較（）Tab.3 Comparison of relevant indicators in patients with different stages of CKD（）

表3 CKD 不同分期患者各相關(guān)指標(biāo)水平比較（）Tab.3 Comparison of relevant indicators in patients with different stages of CKD（）

與CKD2-3期組比較，* P < 0.05；與CKD4期組比較，#P < 0.05。

2.3 血清RANKL、OPG、FGF23 與腎功能及鈣磷代謝指的標(biāo)相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，血清RANKL 水平與SCr、BUN、Cys C、PTH、FGF23 呈正相關(guān)性（P<0.05），與eGFR、Hb 呈負(fù)相關(guān)性（P<0.05）；血清OPG 水平與SCr、BUN、Cys C、FGF23 呈正相關(guān)性（P<0.05），與eGFR、Hb 呈負(fù)相關(guān)性（P<0.05）；血清FGF23 水平與SCr、BUN、Cys C、PTH、P、RANKL、OPG 水平呈正相關(guān)性（P<0.05），與eGFR、Hb、ALP、Ca 呈負(fù)相關(guān)性（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 血清RANKL、OPG、FGF23 與各指標(biāo)相關(guān)性分析Tab.4 Correlation analysis of serum RANKL，OPG，F(xiàn)GF23 and each index

3 討論

CKD-MBD 是CKD 終末期及維持性血液透析患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，具有起病隱匿、累積范圍廣、危害性大、死亡率高等特點(diǎn)。在腎功能受損早期多以PTH 輕度升高為主，鈣磷代謝異常在CKD 3～5 期患者中更為常見(jiàn)。既往研究發(fā)現(xiàn)，鈣磷代謝情況與CKD 患者的疾病進(jìn)展存在明顯相關(guān)性，對(duì)鈣磷代謝的指標(biāo)評(píng)估有助于人們了解CKD 患者病情發(fā)展情況[7]。CKD 患者隨著腎功能進(jìn)展及腎小球?yàn)V過(guò)率下降，血清OPG、FGF23 水平逐漸升高，提示血清OPG、FGF23 不僅是CKD 的危險(xiǎn)標(biāo)志物，也可能是CKD 疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[8?9]。但關(guān)于RANKL 與CKD 及其并發(fā)癥的相關(guān)性，暫無(wú)人做出相關(guān)研究。

筆者發(fā)現(xiàn)，研究組患者血清RANKL、OPG、FGF23 水平均明顯高于對(duì)照組；在研究組中，隨著CKD 患者eGFR 的下降，血清RANKL、OPG、FGF23 水平處于逐漸升高的趨勢(shì)，相關(guān)分析顯示RANKL、OPG、FGF23 水平與eGFR 呈負(fù)相關(guān)，提示 RANKL、OPG、FGF23 與CKD 的發(fā)生、發(fā)展可能存在一定相關(guān)性。近年研究表明，在CKD患者中存在血清OPG、FGF23 水平明顯升高的情況，且其升高時(shí)機(jī)相對(duì)于傳統(tǒng)骨代謝生化指標(biāo)如Ca、P、PTH 等更加提前[10]。在本研究中，CKD2-3 期組患者血Ca、P 仍在正常范圍時(shí)，PTH、血清RANKL、OPG、FGF23 水平就已開(kāi)始升高。相關(guān)性分析顯示血清RANKL 水平與PTH 呈正相關(guān)，F(xiàn)GF23 水平與PTH、P 呈正相關(guān)，與Ca 呈負(fù)相關(guān)，但OPG 與鈣磷代謝指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性。我們發(fā)現(xiàn)血清RANKL 與CKD 疾病進(jìn)展及鈣磷代謝也存在一定相關(guān)性，血清RANKL、FGF23 是早期發(fā)現(xiàn)CKD 患者鈣磷代謝紊亂的敏感指標(biāo)。

綜上所述，血清RANKL、OPG、FGF23 與CKD 患者腎功能進(jìn)展存在一定相關(guān)性，血清RANKL、FGF23 與鈣磷代謝存在一定相關(guān)性，監(jiān)測(cè)CKD 患者血清RANKL、FGF23 水平，對(duì)預(yù)防及診斷CKD-MBD 具有重要意義。