類器官能否引領(lǐng)醫(yī)學(xué)研究新時(shí)代？

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類器官的時(shí)代已經(jīng)到來！這不再是科學(xué)逸聞，而是現(xiàn)實(shí)。這些人類細(xì)胞制造的迷你三維結(jié)構(gòu)，正幫助科學(xué)家實(shí)現(xiàn)不能在人體上進(jìn)行的重要醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)。而依照預(yù)期目標(biāo)，類器官技術(shù)將減少為人類科學(xué)研究而犧牲的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)運(yùn)用極為廣泛，但大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果價(jià)值不高，也不能用于人類。即使在親緣關(guān)系很近的動(dòng)物種類中開展實(shí)驗(yàn)，也不會(huì)得到完全一致的結(jié)果。舉例來說，在大鼠和小鼠中進(jìn)行的腫瘤實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果相似者也不過是一半多一些。

“如果嚙齒類動(dòng)物不能夠很好地代表人類，那它們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果怎么能夠預(yù)測在人類中的結(jié)果呢？”約翰霍普金斯大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)替代方法研究中心的神經(jīng)科學(xué)家莉娜?斯米爾諾娃（Lena Smirnova）質(zhì)疑道。她還表示：類器官或許代表了前進(jìn)的一大步。

科學(xué)家從干細(xì)胞中培養(yǎng)類器官，干細(xì)胞具有分化成各類細(xì)胞的潛能，它可以從胚胎、人體活檢，以及其他成體細(xì)胞誘導(dǎo)回具有干性的細(xì)胞（稱作多能干細(xì)胞）而來。接著向這類特技演員般多才的細(xì)胞中依序加入化學(xué)物質(zhì)的信號(hào)，模擬胚胎中干細(xì)胞發(fā)育成各類細(xì)胞的環(huán)境，以得到特定種類的細(xì)胞。

類器官分為兩種：一種利用成體干細(xì)胞制造肝臟等特定器官；另一種利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，它能夠通過分裂實(shí)現(xiàn)自我更新，并分化為構(gòu)成人體的各類細(xì)胞——從皮膚到腦。

類器官可以由某一特定人類的細(xì)胞制造，這意味著能夠測試特定藥物或療法對此人類細(xì)胞的效果。特定器官的類器官能夠使個(gè)體化醫(yī)療的發(fā)展進(jìn)入一條快速路——科學(xué)家可以通過收集某一患者唾液中的上皮細(xì)胞，或是尿液中的膀胱細(xì)胞，來制造該患者獨(dú)有的迷你器官。有了這一類器官，便能對特定個(gè)體測試特定藥物，實(shí)現(xiàn)譬如腫瘤或囊性纖維化的個(gè)體化用藥。另一種用法則是，治療抑郁障礙時(shí)需要在數(shù)個(gè)抗抑郁治療選項(xiàng)中不斷嘗試以選出合適的藥物，這往往需要花費(fèi)數(shù)周甚至數(shù)月，而類器官作為個(gè)體腦的迷你樣本或許能夠改變這一窘境。

加州大學(xué)圣芭芭拉分校的神經(jīng)科學(xué)家肯尼斯?科?？耍↘enneth Kosik）最近發(fā)表了一項(xiàng)研究成果，他將腦類器官置于微陣列裝置（其表面具有26 000個(gè)電極以測定電活動(dòng)）中，以捕捉不同的波形。他們的實(shí)驗(yàn)裝置獲得成功，展現(xiàn)了類器官測試藥物對精神疾病療效的潛力?！斑@很令人驚奇，它們具有腦的相似性，并產(chǎn)生了一定的生理學(xué)特征，”他說，“現(xiàn)在能夠更清楚地了解精神科藥物對腦的作用機(jī)制了。”

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為重要的人體療法打下基礎(chǔ)，譬如起搏器、手術(shù)術(shù)式以及鎮(zhèn)痛藥。美國國家過敏和傳染病研究所在2021年報(bào)告稱動(dòng)物模型在“研發(fā)COVID-19疫苗和療法”中作出“突出貢獻(xiàn)”。

同時(shí)，數(shù)據(jù)研究和技術(shù)的進(jìn)步也減少了許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的需求性和必要性。1937年，一種未經(jīng)測試的磺胺藥物（用于治療鏈球菌感染）在美國的15個(gè)州引起了超過百人的中毒事件，于是次年頒布了1938年《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》，要求藥物上市前需要在動(dòng)物中進(jìn)行安全性測試。這一法規(guī)至今仍在很大程度上決定了美國聯(lián)邦政府如何管理藥物研究。

一個(gè)壞榜樣：大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的結(jié)果并不能用于人類。“如果嚙齒類動(dòng)物不能夠很好地代表人類，那它們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果怎么能夠預(yù)測在人類中的結(jié)果呢？”莉娜?斯米爾諾娃質(zhì)疑道。即使親緣關(guān)系相近的動(dòng)物種類，如大鼠和小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也不總是一致的

利用動(dòng)物作為人類代替物的習(xí)慣正在消減。一篇2006年的綜述納入了76項(xiàng)動(dòng)物研究，發(fā)現(xiàn)接近20%的研究結(jié)果在物種間不僅不匹配，而是在人類中具有相反的結(jié)果：在動(dòng)物研究中安全性得到驗(yàn)證的藥物，可能依舊會(huì)傷害人類。以沙利度胺為例：該藥物造成了20 000至30 000起四肢短小的人類畸形嬰兒，但其安全性卻在多如動(dòng)物園的動(dòng)物種類（大鼠、豚鼠、倉鼠、兔、貓、狗、雪貂、豬、非人靈長類，甚至犰狳）中得到了驗(yàn)證。該綜述也發(fā)現(xiàn)僅有37%的動(dòng)物毒性研究在人類身上得到驗(yàn)證。這類人類物種外的測試往往走向死胡同，藥物通過了臨床前測試——包括動(dòng)物模型的驗(yàn)證——卻沒能成功上市。

這些失敗的動(dòng)物測試拖累了藥物研發(fā)過程。斯米爾諾娃根據(jù)她在神經(jīng)毒理學(xué)測試（評估化學(xué)物質(zhì)對腦和神經(jīng)系統(tǒng)的影響）的專業(yè)知識(shí)進(jìn)行預(yù)估：為評估單一化學(xué)物質(zhì)對腦部發(fā)育的影響，需要超過1 000只大鼠。每種化學(xué)物質(zhì)需要花費(fèi)數(shù)年的時(shí)間，以及超過100萬美元的資金。斯米爾諾娃評價(jià)道：“如果要測試我們周圍成千上萬的化學(xué)物質(zhì)，不僅極其昂貴，而且需要用大量的動(dòng)物，速度也很慢?！鄙踔劣?jì)算機(jī)模型可能也優(yōu)于動(dòng)物模型：機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)能夠?qū)Υ罅康妮斎霐?shù)據(jù)進(jìn)行檢測，同時(shí)從經(jīng)驗(yàn)中進(jìn)行學(xué)習(xí)。一些案例已經(jīng)證明了計(jì)算機(jī)模型相對于動(dòng)物模型具有更高的可重復(fù)性。

發(fā)育生物學(xué)家漢斯?克萊弗（Hans Clever， 他目前擔(dān)任羅氏公司藥物研究和早期開發(fā)部門主任）曾助力發(fā)展特定器官的類器官，他認(rèn)為類器官的價(jià)值在于幫助科學(xué)家洞察關(guān)鍵的生物學(xué)功能：“我們能從類器官中認(rèn)識(shí)到更多的關(guān)鍵法則，這是因?yàn)轭惼鞴僖子诳刂疲啾葎?dòng)物實(shí)驗(yàn)，類器官實(shí)驗(yàn)的條件控制要好得多?！?/p>

目前比較嚙齒類動(dòng)物和類器官預(yù)測準(zhǔn)確性的研究結(jié)論尚不確切，但科學(xué)家們期待用類器官代替實(shí)驗(yàn)動(dòng)物能夠在多種器官中提高藥物療效的預(yù)測能力。舉例來說，腸道類器官在預(yù)測胃腸道腫瘤患者對治療反應(yīng)中的能力達(dá)到了88%。使用類器官代替實(shí)驗(yàn)動(dòng)物同時(shí)更加簡單而快速。類器官也能夠更好地幫助我們理解復(fù)雜器官，如腦的內(nèi)在運(yùn)作機(jī)制。

目前腦類器官大多用于研究腦部疾病、制定特定患者的療法以及研究毒物暴露的結(jié)果。但研究者還發(fā)展出了一種能夠自發(fā)產(chǎn)生眼樣結(jié)構(gòu)的腦類器官，而且能夠?qū)猱a(chǎn)生反應(yīng)——這展現(xiàn)了腦和眼在發(fā)育中的交互作用。另有研究將人腦類器官移植到大鼠中，發(fā)現(xiàn)其能夠從大鼠所處的環(huán)境中接受信號(hào)并做出反應(yīng)。類器官研究甚至進(jìn)入了宇宙：美國宇航局將冰箱大小的類器官培養(yǎng)器縮小到了鞋盒大小，送上太空以研究微重力如何影響人腦的功能?？茖W(xué)家們的最終目標(biāo)是利用腦類器官研究神經(jīng)退行性疾病?？巳R弗說：“我不知道在類器官出現(xiàn)阿爾茨海默病前是不是要培養(yǎng)超過70年，但如果有方法能夠加速這一進(jìn)程，那么就會(huì)相當(dāng)好用?！?/p>

“這些類器官模型將會(huì)成為關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，替代目前常用的生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，”克萊弗評價(jià)道，“它們更便宜，它們是人的細(xì)胞，它們大大減少了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，而且它們的預(yù)測能力或許更強(qiáng)?！?/p>

斯米爾諾娃認(rèn)為：將研究模型從動(dòng)物研究轉(zhuǎn)換到基于類器官的研究方法，這一科學(xué)轉(zhuǎn)型還有很多路要走。“這條路的目標(biāo)野心勃勃，收獲將會(huì)很多?！彼姑谞栔Z娃同時(shí)指出目前已經(jīng)建立了利用三維皮膚模型的新方法，可用于皮膚毒性和敏感性測試，并被批準(zhǔn)用于化妝品研發(fā)測試。她同時(shí)期待利用這種方法研究生殖系統(tǒng)，降低研究成本和難度——用更便宜的方法模擬月經(jīng)、早產(chǎn)，或是研究胎兒的發(fā)育。

當(dāng)然類器官依舊存在局限性。斯米爾諾娃認(rèn)為影響這一科學(xué)轉(zhuǎn)型的因素之一在于學(xué)術(shù)環(huán)境。訓(xùn)練學(xué)生使用類器官和實(shí)驗(yàn)小鼠是完全不同的。而人面對變化的態(tài)度往往是謹(jǐn)慎的，尤其當(dāng)一個(gè)實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)具有發(fā)表文章和獲得資助的基礎(chǔ)。她認(rèn)為：“我們在教育上還要下功夫，不僅僅對學(xué)生，對項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和監(jiān)管者也是如此?！?/p>

克萊弗也對此保持冷靜的態(tài)度?！坝腥苏J(rèn)為類器官將很快替代所有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。我認(rèn)為這為時(shí)尚早，”他說，“類器官研究是還原論的。”這種技術(shù)盡管具有各種細(xì)微差異，本質(zhì)上是真實(shí)生命的抽象。動(dòng)物——包括我們?nèi)祟悺K究是器官組成的生態(tài)系統(tǒng)，其總體功能超越了部分的總和?？巳R弗建議，下一步是將類器官組成網(wǎng)絡(luò)，譬如將肝、腸和肺的類器官組合起來，研究這些器官的交互。當(dāng)類器官被網(wǎng)絡(luò)化，科學(xué)家們就能制造出人體的三維生物學(xué)替身，代表人體內(nèi)部的運(yùn)作方式：腎、肺、腦、循環(huán)系統(tǒng)全部聯(lián)結(jié)起來，更好地表征人體系統(tǒng)的整體運(yùn)作方式。而這至少要等到類器官技術(shù)真正成熟。

資料來源 Nautilus