壞死性軟組織感染的診治現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

張璐瑤 盧中秋

壞死性軟組織感染（necrotizing soft tissue infections，NSTIs）是一類以微生物侵襲皮膚、深淺筋膜和（或）肌肉導(dǎo)致軟組織彌漫性壞死的感染性疾病。1952年Wilson[1]首次提出壞死性筋膜炎（necrotizing fasciitis，NF）一詞，隨后發(fā)現(xiàn)壞死組織層面不僅局限于筋膜層，還可深入至肌肉組織，故現(xiàn)多使用“壞死性軟組織感染”一詞來(lái)概括這類疾病[2]。根據(jù)壞死層面涉及的解剖位置及深度，NSTIs常分為壞死性蜂窩織炎、壞死性筋膜炎、壞死性肌炎（氣性壞疽）及Fournier壞疽[3]。NSTIs在臨床上發(fā)病率較低，但起病急且隱蔽，病程進(jìn)展急速，早期識(shí)別手段及診治方法還存在許多爭(zhēng)議。本文就近年來(lái)對(duì)NSTIs的診治現(xiàn)狀及研究進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)與病原學(xué)特點(diǎn)

據(jù)報(bào)道，2018年美國(guó)NSTIs的年發(fā)病率估計(jì)為10萬(wàn)人中8.7到10.3例[4]，在美國(guó)得克薩斯州因NF入院的患者逐年增加，每年上升幅度約為2.7%[5]。其死亡率高達(dá)15%，大約21%的四肢患者需要接受截肢手術(shù)[6]。NSTIs的發(fā)病與氣溫升高關(guān)系密切，溫暖且潮濕的環(huán)境下更易發(fā)病[7]。其易感因素包括高齡（＞60歲）、糖尿病、酗酒、肥胖、吸毒、免疫功能低下及慢性肝臟疾病等。

目前根據(jù)NSTIs的病原學(xué)特點(diǎn)，可以分為4種類型[8]。Ⅰ型為多種微生物混合感染所致，最為常見(jiàn)，約占80%左右，致病菌至少有一種厭氧菌和需氧菌。Ⅱ型是由單一細(xì)菌感染引起的，通常為A組溶血性鏈球菌（GAS）或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。Ⅲ型是由創(chuàng)傷弧菌、嗜水氣單胞菌等海洋菌群引起的感染，發(fā)病前多數(shù)存在食用海產(chǎn)品、海洋生物刺傷或破損創(chuàng)口接觸海水等誘因，在溫州和中國(guó)臺(tái)灣等沿海地區(qū)易見(jiàn)，發(fā)病人群主要為有慢性肝病及長(zhǎng)期嗜酒史的患者，典型臨床表現(xiàn)為數(shù)小時(shí)內(nèi)病情迅速惡化、早期出現(xiàn)感染性休克及血性大皰[9]。Ⅳ型則是由念珠菌等真菌感染引起的，多見(jiàn)于免疫力低下的患者，臨床上比較罕見(jiàn)。

2 病理生理學(xué)機(jī)制

當(dāng)病原微生物通過(guò)暴露的創(chuàng)口或非穿透性損傷（肌肉拉傷、扭傷、擠壓傷等）感染組織后，病原相關(guān)分子模式激活免疫信號(hào)通路并激活巨噬細(xì)胞，刺激多種炎性介質(zhì)釋放，加上細(xì)菌大量繁殖侵入血液循環(huán)并產(chǎn)生毒力因子，從而導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷、毛細(xì)血管微血栓形成及皮下軟組織大面積缺血性壞死，如此惡性循環(huán)，最終發(fā)展為感染性休克及多器官功能衰竭[10-11]。毒力因子的表達(dá)對(duì)于NSTIs的發(fā)病尤為重要。創(chuàng)傷弧菌毒力因子包括溶細(xì)胞素、金屬蛋白酶和MARTX毒素等。表面蛋白（M蛋白）、細(xì)胞外毒素及超抗原是金黃色葡萄球菌的主要毒力因子。這些毒力因子可介導(dǎo)細(xì)菌對(duì)宿主細(xì)胞的黏附與損傷、抵抗巨噬細(xì)胞的清除及破壞機(jī)體免疫防御機(jī)制，過(guò)度刺激炎癥反應(yīng)，大量激活凝血因子及促進(jìn)血小板活化聚集[12-13]。

3 臨床表現(xiàn)

NSTIs早期皮膚主要有三大表現(xiàn)：腫脹（80.8%）、疼痛（79.0%）和紅斑（70.7%）[14]，這些非特征性表現(xiàn)極易誤診為非壞死性皮膚感染性疾病，如蜂窩織炎、丹毒、膿腫等。但值得注意的是，早期常表現(xiàn)出劇烈疼痛且與皮膚損傷程度不一致，而隨著病情發(fā)展一旦感覺(jué)神經(jīng)末梢被破壞后，感覺(jué)出現(xiàn)遲鈍并逐漸轉(zhuǎn)為麻木[15]。隨著皮下組織血管通透性增加及血栓栓塞，皮膚表面可出現(xiàn)漿液性或血性大皰，皮下脂肪和筋膜逐漸液化壞死，創(chuàng)面可滲出洗碗水樣且腥臭的滲液。NSTIs除了軟組織局部壞死表現(xiàn)之外，還常伴有全身感染中毒癥狀，如高熱或低熱、惡心、乏力、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、意識(shí)障礙等。嚴(yán)重者可發(fā)生膿毒血癥、感染性休克、多器官功能衰竭等，特別是早期表現(xiàn)出血性大皰者[16]。

4 診斷

4.1 影像學(xué)檢查 通過(guò)CT橫斷面成像能夠更加靈敏地顯出示軟組織壞死范圍、筋膜炎癥性改變及厚度，是進(jìn)一步評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度和明確診斷的重要手段之一[17]。皮下軟組織積氣是NSTIs的表現(xiàn)之一，X線平片和CT可分別顯示出47.9%和70.3%患者的氣體影[18]。MRI所呈現(xiàn)出深筋膜厚度≥3 mm、增厚筋膜中存在非增強(qiáng)部分、深筋膜廣泛受累或累及一個(gè)肢體的3個(gè)或以上隔室，這些表現(xiàn)都有利于鑒別[19]。但MRI相比其他檢查過(guò)于耗時(shí)，可能會(huì)延遲手術(shù)干預(yù)時(shí)間，在臨床上不常用。超聲檢查可發(fā)現(xiàn)筋膜不規(guī)則增厚、筋膜間隙有液體流動(dòng)和皮下腫脹等跡象[20]。臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)，影像學(xué)檢查的選擇要根據(jù)患者軟組織病變程度以及全身情況綜合決定。

4.2 評(píng)分系統(tǒng) 2004年Wong等[21]提出了實(shí)驗(yàn)室風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)（laboratory risk indicator for necrotizing fasciitis，LRINEC）評(píng)分，它是基于對(duì)WBC、CRP、Hb、血清鈉、血肌酐、血清葡萄糖6個(gè)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，當(dāng)評(píng)分結(jié)果≥6分時(shí)則需提高警惕。LRINEC評(píng)分除了作為篩查工具之外，在隨后報(bào)道的研究中發(fā)現(xiàn)還可識(shí)別出高危患者及預(yù)判患者預(yù)后情況[22-23]。EI-Menyar等[23]將294例NF患者分為L(zhǎng)RINEC評(píng)分≥6分組和＜6分組進(jìn)行比較，結(jié)果表明LRINEC評(píng)分≥6分的患者具有更高的序貫器官功能衰竭（SOFA）評(píng)分、較長(zhǎng)的重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間及住院時(shí)間，其死亡率及發(fā)生感染性休克的概率也顯著較高，同時(shí)Pearson相關(guān)分析顯示LRINEC評(píng)分與SOFA評(píng)分之間存在顯著相關(guān)性。也有關(guān)于LRINEC評(píng)分鑒別診斷性能欠佳的報(bào)道，因此近幾年不少學(xué)者提議在該表的基礎(chǔ)上添加一些新的臨床指標(biāo)。一項(xiàng)多中心的回顧性研究中，將LRINEC評(píng)分和MRI重要表現(xiàn)結(jié)果進(jìn)行綜合分析來(lái)確定鑒別NF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。最終開(kāi)發(fā)出的新評(píng)分系統(tǒng)由深筋膜增厚≥3 mm，單側(cè)肢體多室受累和LRINEC評(píng)分3個(gè)變量組成，同時(shí)新的評(píng)分系統(tǒng)在驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中也體現(xiàn)出了良好的鑒別能力[19]。Cribb等[24]對(duì)NF與重癥蜂窩織炎進(jìn)行比較，開(kāi)發(fā)出SIARI評(píng)分，該評(píng)分除了涉及到實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)還納入了感染部位、患者年齡及免疫抑制病史。然而，這些新開(kāi)發(fā)的評(píng)分系統(tǒng)其實(shí)際有效性仍需后續(xù)大量前瞻性多中心臨床研究來(lái)證實(shí)。

4.3 手術(shù)探查 雖然影像學(xué)檢查及評(píng)分表可以在一定程度上快速鑒別軟組織是否達(dá)到壞死程度，但仍具有局限性，而手術(shù)探查則被公認(rèn)為診斷NSTIs的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于手指實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性者應(yīng)引起高度懷疑，即在可疑區(qū)切開(kāi)2 cm左右深達(dá)深筋膜的切口，食指沿組織間隙可輕易將皮膚與筋膜組織分離即為陽(yáng)性[14，25]。在行床旁切開(kāi)減壓或手術(shù)清創(chuàng)術(shù)中觀察到大面積灰色的壞死組織、洗碗水樣臭味滲液、微血管血栓形成、筋膜液化壞死等跡象則足以證明皮膚及軟組織已達(dá)到壞死。

4.4 病原學(xué)診斷 可留取創(chuàng)面的滲液、水皰液、壞死組織和血液進(jìn)行細(xì)菌學(xué)鑒定及藥物敏感試驗(yàn)，其中血培養(yǎng)陽(yáng)性率低于創(chuàng)面標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性率，故不能僅憑血培養(yǎng)結(jié)果來(lái)判斷致病菌種類[26]。創(chuàng)傷弧菌的鑒定可通過(guò)增菌液體培養(yǎng)基提高檢測(cè)陽(yáng)性率和縮短檢測(cè)時(shí)間。對(duì)于存在混合感染的樣本或無(wú)法通過(guò)培養(yǎng)鑒定出的病原體，也可通過(guò)二代測(cè)序（NGS）中宏基因組學(xué)來(lái)快速識(shí)別病原微生物[27]。必須說(shuō)明的是，宏基因組學(xué)雖能找出微生物，但是否為致病病原體仍需結(jié)合臨床作出正確判斷。

4.5 生物標(biāo)志物 目前對(duì)于NSTIs的早期診斷仍是基于其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及手術(shù)探查等進(jìn)行綜合判斷。如何簡(jiǎn)單且快速識(shí)別出NSTIs患者成為本領(lǐng)域的熱門(mén)話題，為此近年來(lái)相關(guān)生物標(biāo)志物的研究不斷涌現(xiàn)。Palma等[28]將251例NSTIs患者與20例非NSTIs患者經(jīng)過(guò)Luminex多重檢測(cè)及多變量分析，血栓調(diào)節(jié)蛋白被確定為NSTIs的獨(dú)特生物標(biāo)志物。Afzal等[29]將NSTIs與無(wú)感染的手術(shù)患者對(duì)照，使用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀檢測(cè)，找到了20種有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的代謝產(chǎn)物，并證實(shí)了部分代謝物對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)及生物膜的形成有影響。另外，在一項(xiàng)全國(guó)性的前瞻性觀察性研究中，發(fā)現(xiàn)一種炎性生物標(biāo)志物Pentraxin-3在膿毒性休克和需要手術(shù)截肢的NSTIs患者中水平較高，可作為判斷疾病嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物[30]。可見(jiàn)生物標(biāo)志物的研究對(duì)于該疾病的早期識(shí)別及判斷病情等方面具有良好的前景，有望成為臨床上快速鑒別的檢測(cè)手段。

5 治療

5.1 抗感染策略 在藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)之前，應(yīng)根據(jù)局部軟組織病變特征、全身情況及當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)特點(diǎn)等臨床資料經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物。在細(xì)菌學(xué)鑒定和藥敏結(jié)果出來(lái)之后，結(jié)合患者感染控制情況，需及時(shí)調(diào)整抗菌藥物的種類和劑量。而對(duì)于長(zhǎng)期服用免疫抑制劑的患者也可經(jīng)驗(yàn)性加入抗真菌藥[31]；在沿海城市要特別注意有慢性肝病和海洋接觸史的患者，廣譜抗菌藥物的選擇要覆蓋到海洋菌群。創(chuàng)傷弧菌的抗感染治療方案中，以早期足量應(yīng)用三代頭孢菌素聯(lián)合喹諾酮類抗菌藥的治療效果最佳[9]。而對(duì)于GAS感染的治療方案推薦加用克林霉素。Babiker等[32]對(duì)美國(guó)233家醫(yī)院的回顧性研究中已證實(shí)加用克林霉素可明顯改善患者預(yù)后。

5.2 手術(shù)治療 手術(shù)清創(chuàng)是控制組織壞死進(jìn)展的最快且有效的辦法。一旦懷疑NSTIs患者且早期并發(fā)休克、皮膚表面出現(xiàn)大片瘀斑及血皰等情況，應(yīng)盡快進(jìn)行床旁切開(kāi)及手術(shù)清創(chuàng)，這不僅有利于準(zhǔn)確診斷，而且能夠明顯改善患者預(yù)后[3]。對(duì)于創(chuàng)傷弧菌的NSTIs，特別是伴有感染性休克者，早期急診床旁切開(kāi)減張術(shù)可明顯改善患者預(yù)后[33]。切開(kāi)后的創(chuàng)口要充分敞開(kāi)引流，并用3%過(guò)氧化氫溶液、2.5%碘伏液及0.9%氯化鈉溶液反復(fù)沖洗，每日換藥時(shí)要重新評(píng)估軟組織病變情況，若有新生壞死組織時(shí)則需要再次切開(kāi)減張或手術(shù)清創(chuàng)。醫(yī)護(hù)人員在面對(duì)乳酸、肌酸激酶水平較高及白蛋白水平較低的患者應(yīng)盡早安排手術(shù)治療，以降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[34]。手術(shù)清創(chuàng)過(guò)程中要將可疑的失活組織切除至可見(jiàn)出血的正常組織為止，術(shù)后輔以負(fù)壓封閉引流術(shù)（vacuum sealing drainage，VSD）引流出殘留的壞死組織及滲液，從而減少傷口再次感染的概率，并且可以促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)及縮短皮損修復(fù)時(shí)間[35]。當(dāng)創(chuàng)面不再有壞死組織且有新鮮肉芽組織再生時(shí)，可進(jìn)行植皮手術(shù)以修復(fù)缺損創(chuàng)口。其中部分患者病情發(fā)展十分快速，數(shù)小時(shí)至數(shù)天病灶可擴(kuò)散至整個(gè)肢體，此時(shí)需行截肢術(shù)，特別是早期存在出血性大皰、外周血管疾病、菌血癥、LRINEC評(píng)分＞8分等會(huì)增加截肢風(fēng)險(xiǎn)[36]。

5.3 鐵調(diào)素治療 鐵調(diào)素是主要由肝臟合成和分泌的物質(zhì)，作為一種激素它可以調(diào)節(jié)機(jī)體血液中功能鐵和儲(chǔ)存鐵之間的平衡，同時(shí)它也可作為一種抗菌肽參與免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[37]。Malerba等[38]發(fā)現(xiàn)感染GAS的NF患者的活檢組織中鐵調(diào)素的表達(dá)明顯高于健康者，接著在感染GAS的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞合成趨化因子CXCL-1來(lái)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集，可見(jiàn)鐵調(diào)素在NSTIs的治療方面提供了新的啟發(fā)。

5.4 低劑量放射治療 放射治療除了用于腫瘤的輔助治療以外，也可被應(yīng)用于嚴(yán)重炎癥和感染性疾病。理論上低劑量的放射可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)和促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化成M2表型，M2表型的巨噬細(xì)胞可以增強(qiáng)組織修復(fù)功能和機(jī)體的抗炎反應(yīng)；而高劑量放射則會(huì)促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化成M1表型，與M2表型相反，它會(huì)促進(jìn)炎癥反應(yīng)[39-40]。通過(guò)這一機(jī)制，低劑量放射療法有很大可能可以減少NSTIs患者的住院時(shí)間和死亡率[41]。

5.5 輔助治療 對(duì)于術(shù)后輔助高壓氧治療是否可以降低NSTIs的死亡率和減少手術(shù)清創(chuàng)次數(shù)還不能確定。從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，置于高濃度氧氣和高氣壓環(huán)境下，加強(qiáng)了中性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的活動(dòng)，從而減輕炎癥反應(yīng)和促進(jìn)傷口愈合，同時(shí)還能增加組織的氧化應(yīng)激能力，最重要的是高壓氧破壞了厭氧菌的生存條件[42]。從理論上來(lái)看這是一種有效的輔助療法，但在臨床上的有效性仍需大量數(shù)據(jù)驗(yàn)證。而且高壓氧治療可行性有限，因?yàn)閲?guó)內(nèi)部分醫(yī)院不具備高壓氧設(shè)備。不少臨床研究數(shù)據(jù)表明靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）有助于改善嚴(yán)重鏈球菌感染患者的生存率[43]。然而，Madsen等[44]將NSTIs患者隨機(jī)分為IVIG組和安慰劑組，結(jié)果表明兩組的死亡率及6個(gè)月生命質(zhì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)一項(xiàng)對(duì)美國(guó)130所醫(yī)院的數(shù)據(jù)分析顯示IVIG治療對(duì)其死亡率和住院時(shí)間也沒(méi)有顯著影響[45]?？梢?jiàn)IVIG雖能抑制鏈球菌毒力因子的活性，但能否讓患者受益還待商榷。

6 預(yù)后

近年來(lái)，判斷NSTIs的病情程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響因素也備受研究者的關(guān)注。女性、糖尿病、慢性心臟病、出血性大皰、皮膚壞死和低蛋白血癥患者可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的膿毒癥和較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[46]。其他影響預(yù)后的因素還包括年齡60≥歲、高LRINEC評(píng)分、高乳酸血癥、涉及多病灶感染及嚴(yán)重的外周血管疾病等[47-48]。

7 小結(jié)與展望

綜上所述，NSTIs，特別是創(chuàng)傷弧菌膿毒癥，具有極高的致死率及致殘率，臨床上早期識(shí)別并針對(duì)性地開(kāi)展抗感染及手術(shù)清創(chuàng)治療對(duì)于改善預(yù)后至關(guān)重要。然而，NSTIs早期臨床表現(xiàn)往往不典型，如何早期快速準(zhǔn)確診斷仍是臨床棘手的問(wèn)題。此外，雖然出現(xiàn)了一些新穎的治療手段，但其臨床實(shí)際效用仍不確切。究其原因，關(guān)鍵是對(duì)不同類型的NSTIs的臨床特點(diǎn)和致病機(jī)制的認(rèn)識(shí)還不夠充分，亟待進(jìn)一步深入研究。結(jié)合溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的診治經(jīng)驗(yàn)，形成診治流程圖供廣大臨床醫(yī)生參考（圖1）。

圖1 壞死性軟組織感染臨床診治流程圖