牙周炎和骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性研究現(xiàn)狀的探討

賴 靜，余 昕，郭姍姍

（重慶牙科醫(yī)院口腔內(nèi)科，重慶 400010）

牙周炎（periodontitis， PDT）又被稱為破壞性牙周病，是由微生物、宿主和環(huán)境各因素之間相互作用后，導(dǎo)致牙周附著喪失的炎癥性疾病，其主要臨床表現(xiàn)有牙齦出血、牙槽骨吸收，漸進(jìn)性牙齒松動(dòng)并最終脫落[1]。 PDT 是成人牙缺失的首要原因，其可根據(jù)臨床附著喪失（CAL）、探診深度（PD）、骨缺損等的嚴(yán)重程度，將PDT 劃分為Ⅰ ~ Ⅳ期，并代表病情程度；再可根據(jù)CAL、牙槽骨喪失出現(xiàn)的速度及全身健康等因素，將PDT 分為A~C 3 個(gè)等級(jí)，并代表其進(jìn)展速度[2]。在PDT 易感個(gè)體中，某些炎癥因子可以避開(kāi)局部防御系統(tǒng)，入侵循環(huán)系統(tǒng)引起相應(yīng)的全身反應(yīng)，因此PDT 可能與許多全身性疾病存在相互關(guān)聯(lián)，除了早期發(fā)現(xiàn)的糖尿病、心血管疾病等，另有慢性腎病、阿爾茨海默綜合征、骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）等被相繼報(bào)道，其中OP 和PDT 還有一個(gè)最為顯著的共同點(diǎn)，即均存在骨質(zhì)的喪失[3]。

OP 是最常見(jiàn)的骨骼疾病，是由機(jī)體內(nèi)鈣、磷代謝紊亂引起骨礦物質(zhì)密度（BMD）降低、骨顯微結(jié)構(gòu)退變、骨脆性增加的全身性骨病，其主要特征有骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，且前者為后者的主要危險(xiǎn)因素，隨著OP 的發(fā)生發(fā)展可出現(xiàn)脊柱變形、骨折后殘疾，從而導(dǎo)致患者活動(dòng)受限、生活不能自理[4]。OP 根據(jù)形成病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括Ⅰ型、Ⅱ型及特發(fā)性，其中，前兩者為原發(fā)性最主要的類型，Ⅰ型常發(fā)生于女性絕經(jīng)后5~10 年內(nèi)，即絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，其與雌激素的缺乏相關(guān)；Ⅱ型常發(fā)生于70 歲后，即老年骨質(zhì)疏松癥，其與年齡的增長(zhǎng)有關(guān)；而特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥主要發(fā)生于青少年，其主要與骨形成低下有關(guān)[5]。而本研究所討論的OP 主要是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的Ⅰ、Ⅱ型。

骨喪失是PDT 與OP 兩種疾病的共同特征，牙周病與OP 的進(jìn)展與低BMD 之間的存在一定相關(guān)性，OP 中骨質(zhì)的改變雖不能引發(fā)PDT，但可能會(huì)潛在促進(jìn)PDT 的發(fā)展。早在1968 年GROEN 等[6]就首次報(bào)道了PDT 和OP 之間的關(guān)系，但其機(jī)制尚不明確。如今全世界有超過(guò)2 億人患有OP，且隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程加速，OP 人數(shù)居高不下，其已成為最常見(jiàn)的代謝性骨病[7]；另一方面，在中國(guó)成年人的口腔調(diào)查中發(fā)現(xiàn)65~74 歲的人群中有52.2%患有牙周病[8]。兩種疾病患病人數(shù)的日益增長(zhǎng)使其嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量的公共衛(wèi)生問(wèn)題，OP 和PDT 的關(guān)聯(lián)，可能會(huì)因有的研究樣本量小和混雜因素不足而使結(jié)果不一致，因此需要投入更多的關(guān)注為跨學(xué)科的管理搭建橋梁。

1 流行病學(xué)調(diào)查

PDT和OP之間的相關(guān)性研究結(jié)果并不明朗，只是一些初步證據(jù)。流行病學(xué)調(diào)查作為重要的臨床基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支撐，近年已在全球多個(gè)國(guó)家及地區(qū)逐步開(kāi)展，其主要包括以下幾種研究方式：①橫斷面研究；②隊(duì)列研究；③病例對(duì)照研究。每種研究方法、參照指標(biāo)、時(shí)間指向不同，存在一定的差異性，現(xiàn)根據(jù)不同研究方式及其結(jié)論作簡(jiǎn)單的分析闡述。

1.1 橫斷面研究通過(guò)相對(duì)省時(shí)的方法，研究抽樣人群中PDT 指標(biāo)與OP 指標(biāo)是否存在一定的相關(guān)性，該類研究幾乎都是于最近20 年逐漸展開(kāi)。在原發(fā)性Ⅰ型OP 相關(guān)的婦女中，由于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后普遍出現(xiàn)卵巢功能衰退、雌激素缺乏等，因此，可使得婦女對(duì)OP 的易感性增加[9]。同樣也可得出，雌激素在牙周組織中也存在特異性受體，其在基因及蛋白質(zhì)水平上的表達(dá)也可成為其中一個(gè)主要因素，因此大多數(shù)研究將研究人群定在了中老年婦女或絕經(jīng)婦女范圍，也成為了研究PDT 與OP 兩者相關(guān)性的一個(gè)突破點(diǎn)。

通過(guò)測(cè)量常見(jiàn)骨折位置如腰椎、股骨、髖部等位置的BMD 得出來(lái)的數(shù)據(jù)，對(duì)是否為OP 進(jìn)行劃分，同時(shí)測(cè)量目標(biāo)人群口腔內(nèi)的各項(xiàng)牙周指標(biāo)常見(jiàn)的有PD、CAL，但在不同的研究中可能還涉及牙槽嵴高度（ACH）、牙齦指數(shù)（GI）、出血指數(shù)（BI）、探診出血（BOP）、牙齦退縮（GR）、根分叉指數(shù)（FI）、菌斑指數(shù)（PI）、簡(jiǎn)化口腔衛(wèi)生指數(shù)（OHI-S）等，大多數(shù)牙周指標(biāo)均與BMD 具有一定的相關(guān)性，研究者們通過(guò)橫斷面調(diào)查基本上都得出了一些積極的結(jié)論。

1.2 隊(duì)列研究通過(guò)隊(duì)列研究的方法對(duì)中老年群體進(jìn)行隨訪，時(shí)間從數(shù)月至數(shù)年各有不同，相對(duì)耗時(shí)費(fèi)力。大部分研究報(bào)告了潛在混雜因素的調(diào)整優(yōu)勢(shì)比（OR），普遍認(rèn)為受OP 個(gè)體之間的性別、年齡、地理區(qū)域等變量差異，致使結(jié)果亦存在顯著差異。例如， HUANG 等[10]在大樣本縱向研究中就得出了這樣的結(jié)果：OP 的嚴(yán)重程度與PDT的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，不僅如此，若PDT 患者沒(méi)有定期接受牙科護(hù)理，那么罹患OP 的風(fēng)險(xiǎn)也將是非PDT 的6.02 倍。 CHOI 等[11]在韓國(guó)的大樣本量研究中認(rèn)為，女性更容易患OP，年齡增長(zhǎng)、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病、PDT 均為其發(fā)生OP 的危險(xiǎn)因素，且經(jīng)Cox 風(fēng)險(xiǎn)模型分析，患有PDT 的女性更有可能患上OP（風(fēng)險(xiǎn)比：1.22，95%可信區(qū)間：1.01~1.48），因此管理好牙齒是預(yù)防和延緩OP 所必須的。

1.3 病例對(duì)照研究使用病例對(duì)照方式的研究并不多，其中，SHUM 等[12]研究中以67 例OP 受試者、66 例骨量減少受試者及67 例正常對(duì)照組受試者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)OP 與中國(guó)老年男性嚴(yán)重的CAL 和鄰間GR 相關(guān)。GOMES-FILHO 等[13]則認(rèn)為，絕經(jīng)后OP 和文化程度低的女性，比沒(méi)有患OP 的女性患PDT 的概率更高。不同的因素調(diào)整，使得學(xué)者們提出的結(jié)論也不盡相同。

2 發(fā)病機(jī)制

PDT 與OP 可以通過(guò)多種的途徑影響和誘導(dǎo)疾病的發(fā)生，列舉以下4 種相對(duì)常見(jiàn)的可能發(fā)病機(jī)制并進(jìn)行簡(jiǎn)單的闡述。

2.1 雌激素缺乏多種激素如睪酮、雌激素、皮質(zhì)醇及甲狀腺激素等，尤其是雌激素在調(diào)節(jié)鈣磷代謝和骨穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，其水平降低還會(huì)誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡，從而破壞骨穩(wěn)態(tài)。在XU 等[14]研究中分析了雌激素缺乏對(duì)實(shí)驗(yàn)性牙周炎大鼠牙槽骨的影響發(fā)現(xiàn)，卵巢切除增加了實(shí)驗(yàn)性牙周炎大鼠的牙槽骨丟失，并降低了ACH，因此，說(shuō)明了絕經(jīng)后OP 可能會(huì)影響PDT 的進(jìn)展。

2.2 細(xì)胞內(nèi)活性氧有研究已經(jīng)確定，氧化應(yīng)激或抗氧化劑的標(biāo)志物水平與PDT 的存在、嚴(yán)重程度或改善直接相關(guān)[15]；另外，活性氧在骨骼組織微環(huán)境中的過(guò)度積累，可使機(jī)體氧化應(yīng)激升高，加劇破骨細(xì)胞生成和成骨細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致OP。

2.3 免疫炎癥系統(tǒng)多種細(xì)胞因子在生理性和病理性骨吸收中起著重要作用；在牙周炎中，宿主在識(shí)別牙周病原體后，免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）等，均可影響全身和牙周骨質(zhì)流失。除了上述常見(jiàn)的炎癥因子之外，白細(xì)胞介素-17（IL-17）也在研究中被發(fā)現(xiàn)其在PDT 和OP 中的生物學(xué)功能，即促進(jìn)自身免疫性疾病及炎癥疾病的發(fā)生與發(fā)展，IL-17 具有強(qiáng)促炎作用，可以誘導(dǎo)IL-6、TNF-α 及基質(zhì)金屬蛋白酶等過(guò)表達(dá)，引起組織細(xì)胞的浸潤(rùn)，導(dǎo)致組織的破壞，牙周病變組織中高度表達(dá)的IL-17 會(huì)通過(guò)血液循環(huán)提升外周血IL-17 濃度，引起對(duì)破骨細(xì)胞的刺激，從而反映出OP[16]。

2.4 糖基化糖基化終產(chǎn)物與其受體的相互作用不僅打破了Ⅰ型膠原合成和降解之間的平衡，降低骨組織強(qiáng)度，增加骨脆性及骨折風(fēng)險(xiǎn)；而且通過(guò)啟動(dòng)若干信號(hào)通路，參與炎癥的惡性循環(huán)，在牙周組織中，其受體在病理狀態(tài)下的表達(dá)增加，從而提示該受體可能是牙周炎的促進(jìn)因子之一，參與牙周組織的損傷[17]。

3 共同危險(xiǎn)因素

雖然OP 與PDT 間尚未建立確切的因果關(guān)系，但兩者之間存在著許多共同的危險(xiǎn)因素。一些已確定的或潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素也可能提供兩者關(guān)系的重要信息，以幫助臨床醫(yī)師預(yù)防或管理該種疾病。

3.1 年齡對(duì)于PDT 而言，隨著年齡的增長(zhǎng)，其患病率和嚴(yán)重程度均呈上升趨勢(shì)，重者可引起牙齒松動(dòng)移位甚至脫落；此外，隨著年齡增長(zhǎng)，老年人的活動(dòng)減少，骨骼負(fù)荷減少，骨吸收增加，骨強(qiáng)度降低。研究通過(guò)對(duì)比年輕人與老年人齦溝液中炎癥因子水平變化可知，年輕人與老年人對(duì)新生斑塊形成的炎癥反應(yīng)存在顯著差異，老年人齦溝液中存在更高比例的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)成分[18]；此外，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，50 歲以上OP 的患病率為19%左右，65 歲以上則高達(dá)32%[5]。在許多調(diào)查PDT 和OP 相關(guān)性研究中，年齡都是一個(gè)重要的混雜因素，認(rèn)為患病率和易感性都會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。

3.2 糖尿病糖尿病早已成為公認(rèn)的PDT 發(fā)生及發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素之一，由于糖尿病會(huì)降低人體免疫力，使患者容易感染細(xì)菌，而PDT 則正是由細(xì)菌引起的一種炎癥，因此兩者存在雙向的關(guān)系。在孟煥新[19]研究中通過(guò)分析牙周病與糖尿病的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，糖尿病、OP 等全身性疾病均可增加牙菌斑形成，顯著增加了PDT 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。YAMAGUCHI 等[20]在研究中描述了葡萄糖、脂肪及骨代謝之間的聯(lián)系，并提出與非糖尿病對(duì)照組相比，2 型糖尿病患者髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)增加了1.4~1.7 倍，且即使患者BMD未降低，2 型糖尿病的椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。這可能是因?yàn)?，糖尿病可使患者體內(nèi)鈣物質(zhì)丟失增多，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)無(wú)法完全吸收，繼而出現(xiàn)OP。此外，糖尿病患者的胰島素缺乏或抵抗及長(zhǎng)期高血糖水平，不僅使得體內(nèi)膠原纖維質(zhì)量受損、成骨細(xì)胞形成減少，引發(fā)骨髓微環(huán)境的變化使得骨骼發(fā)生異常，而且還可刺激晚期糖基化終產(chǎn)物生成，并與單核巨噬細(xì)胞表面受體結(jié)合、分泌出大量炎癥因子，促發(fā)過(guò)度炎癥反應(yīng)，從而引起牙周組織破壞[21]。

3.3 吸煙吸煙會(huì)影響口腔環(huán)境和細(xì)菌的生態(tài)環(huán)境，同時(shí)也會(huì)降低牙周結(jié)締組織的愈合能力。在相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，牙周炎小鼠的牙周組織中破骨細(xì)胞的數(shù)量增加，而香煙煙霧冷凝物或煙草中所含的尼古丁的全身給藥增加了牙槽骨的損失，從而減弱結(jié)扎線移除后的牙槽骨修復(fù)[22]。此外，也有研究認(rèn)為，尼古丁對(duì)人體各個(gè)功能具有強(qiáng)烈的毒性，能促進(jìn)骨骼中礦物質(zhì)的溶解，使骨骼強(qiáng)度降低[23]。

3.4 鈣和維生素DLIU 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥過(guò)程中牙髓成纖維細(xì)胞和牙周細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生25-羥化酶，從而刺激25-羥基維生素D3[25（OH） D3]的產(chǎn)生，再由于病原微生物影響細(xì)胞膜受體，1α-羥化酶合成被激活后形成1, 25（OH） D3，通過(guò)影響B(tài) 淋巴細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中釋放細(xì)胞因子和免疫球蛋白，其可特異性破壞由巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞轉(zhuǎn)移的細(xì)菌病原體。這種免疫過(guò)程會(huì)損害牙周組織并加重PDT 的病程。有研究認(rèn)為，低濃度25（OH） D3在血漿中表明維生素D 缺乏，這會(huì)使得機(jī)體免疫反應(yīng)不平衡并促進(jìn)PDT 的進(jìn)展，服用維生素D的女性發(fā)生PDT 的概率低于未服用維生素D 的女性[25]。原因可能是，維生素D 通過(guò)免疫調(diào)節(jié)影響PDT 的發(fā)病機(jī)制，增加BMD，減少骨吸收。25（OH） D3作為血漿中維生素D 的主要和最穩(wěn)定的形式，其功能之一是通過(guò)調(diào)節(jié)其在腸道中的吸收和在腎臟中的重吸收來(lái)維持血液中鈣和磷濃度的平衡，有助于促進(jìn)骨骼的重塑[26]。 JABBAR等[27]研究證實(shí)了OP 患者血漿中細(xì)胞因子與25（OH） D3濃度的相關(guān)性，其發(fā)現(xiàn)患有OP 的絕經(jīng)后婦女發(fā)生活動(dòng)性或既往牙周病或兩者兼有的占比可達(dá)87.6%，且其血漿25（OH） D3濃度顯著低于健康人。表明持續(xù)低攝入維生素D 和鈣會(huì)導(dǎo)致負(fù)鈣平衡、破壞骨礦化和骨結(jié)構(gòu)。

4 防治措施

4.1 預(yù)防方法針對(duì)PDT：①健康口腔行為。健康的口腔行為與PDT 的患病有著密切的關(guān)系，例如每天早、晚兩次的有效刷牙、飯后漱口、戒煙、定期口腔健康檢查等行為都在很大程度上有效預(yù)防PDT 的發(fā)生。②中藥預(yù)防。如黃芩苷，是傳統(tǒng)中藥黃芩的主要活性成分，其具有抗菌抗炎等藥理作用，黃芩苷作為抗菌藥在使用時(shí)強(qiáng)調(diào)最低抑菌濃度，因此，一般以含藥牙膏或漱口水的方式用藥，在預(yù)防和治療牙周炎中具有積極的治療作用[28-29]。針對(duì)OP：①適量的有氧鍛煉。適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)可以改善骨骼的血液循環(huán)，維護(hù)和提高BMD；此外，戶外運(yùn)動(dòng)可使患者接受陽(yáng)光照射，從而加快維生素D 的合成，促進(jìn)鈣吸收[30]。②鈣和維生素D 的補(bǔ)充。糾正維生素D 缺乏狀態(tài)，適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑；③積極治療相關(guān)系統(tǒng)性疾病。如糖尿病，可通過(guò)積極的降糖（服用降糖藥物或胰島素注射）方式來(lái)調(diào)節(jié)合并糖尿病患者[31]。

4.2 治療途徑①藥物治療。服用藥物雷尼酸鍶，不僅能抑制骨吸收，也能有效促進(jìn)骨的再生，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雷尼酸鍶輔助牙周局部治療可促進(jìn)成骨細(xì)胞的再生，起到促進(jìn)牙槽骨再形成的作用[32]。另有左歸丸與雌激素治療OP 與PDT 大鼠，結(jié)果證實(shí)，其在改善OP 與PDT大鼠牙槽骨結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，可促使頜骨骨量增加，這可能與其能有效降低破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖有關(guān)[33]。此外，對(duì)于絕經(jīng)后OP 合并PDT 患者的常用藥物唑來(lái)磷酸的效果也在臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，其可有效改善患者骨代謝情況及牙周健康狀況，并且藥物安全性良好[34]。②牙周基礎(chǔ)治療。通過(guò)洗牙、刮治、根面平整、牙周袋用藥等方式，維護(hù)口腔健康。

5 小結(jié)與展望

PDT 和OP 可能通過(guò)多種途徑實(shí)現(xiàn)疾病的相通，并在流行病學(xué)研究中得到一定程度的證實(shí)，因此，在治療患有PDT 和OP 患者時(shí)需考慮多種共同危險(xiǎn)因素；同時(shí)治療這兩種疾病可能對(duì)改善跨學(xué)科護(hù)理的結(jié)果將具有積極的協(xié)同作用。它們之間的關(guān)系盡管被廣泛報(bào)道，但仍然需要更多前瞻性、大樣本的研究或介入性臨床研究來(lái)為跨學(xué)科的有效管理治療建立有力的證據(jù)基礎(chǔ)，以期推薦共同管理這兩種疾病的臨床指南。