新型冠狀病毒感染康復者極早期認知功能障礙及影響因素研究

華俏麗 ，劉慧玲 ，徐曉花 ，鄭丹文 ，王前 ，劉云濤 ，周鑫 ，楊榮源 ，丁邦晗 ，郭建文 ，張忠德 *

新型冠狀病毒感染（COVID-19，簡稱新冠感染）流行至今已超過3年，成為全球的主要公共衛(wèi)生問題。新冠感染康復后可能出現(xiàn)包括疲倦、呼吸困難、軀體疼痛等全身多系統(tǒng)的癥狀，稱為長期COVID（long COVID）或SARS-CoV-2感染后遺癥（post-COVID syndrome）［1］。研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（頭痛、肌肉疼痛、嗅覺減退、視力減退、多發(fā)性神經(jīng)炎、腦血管疾病、腦炎、焦慮、神經(jīng)精神異常、失眠等）及認知功能癥狀（如記憶力減退和注意力不集中）與新冠感染獨立相關(guān)［2］。極早期認知功能障礙的知曉率、早期就診率和治療率較低［3］，給患者本人、家庭及社會帶來很大的壓力，而新冠感染可能引起認知功能的損傷，導致阿爾茨海默病的患病率增加［2，4］，國外一項納入超過23萬患者的大樣本回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，新冠感染后半年發(fā)生癡呆的風險是同時期流感患者的2.33倍［2］，另一項大樣本研究發(fā)現(xiàn)新冠感染后14～90 d發(fā)生癡呆的風險高于同時期流感患者［4］，其中高齡及女性患者在新冠感染后更易出現(xiàn)極早期認知功能障礙［4］。早篩查、早發(fā)現(xiàn)、早治療有助于延緩疾病的發(fā)展，因此有必要對新冠感染康復者進行極早期認知功能的篩查。本研究采用橫斷面調(diào)查研究，以8條目癡呆篩查問卷（8-item ascertain dementia，AD8）［5］評估新冠感染康復者的認知功能現(xiàn)狀，探索極早期認知功能障礙與遺留癥狀、心理健康、軀體健康、失眠、焦慮、創(chuàng)傷后應激功能障礙（PTSD）等精神心理問題的相關(guān)性，為針對性干預方案的制定提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 調(diào)查對象 于2020-08-20至2020-09-30，通過醫(yī)院病歷管理系統(tǒng)中的出院患者名單，隨機抽取2019年12月至2020年4月在武漢市新冠感染定點醫(yī)院接受住院治療的成年新冠感染康復者2 228例（湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院682例，武漢市雷神山醫(yī)院1 014例，武漢市漢口醫(yī)院532例），通過手機短信聯(lián)系所抽取的康復者，共445例同意調(diào)查，同時通過新聞媒體招募129例同意調(diào)查的康復者，共計納入新冠感染康復者574例，最終完成認知功能篩查的康復者311例。納入標準：（1）確診新冠感染且經(jīng)治療后出院者；（2）年齡≥18周歲者；（3）能配合完成相關(guān)問卷者；（4）自愿參與研究且簽署知情同意書者。排除標準：（1）存在行動障礙者；（2）調(diào)查時未在武漢市者；（3）既往患抑郁、焦慮、睡眠障礙等精神類疾?。唬?）既往存在客觀認知功能障礙者。本研究方案、數(shù)據(jù)采集表格、知情同意書等資料通過廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：BF2020-205-01），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 調(diào)查工具 采用一般信息調(diào)查表采集患者人口學信息及既往疾病史，包括性別、年齡、基礎疾?。ê粑到y(tǒng)疾病、高血壓、糖尿病等）、入院新冠感染分型〔根據(jù)患者入院時臨床病歷，參照《關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）的通知》［6］把新冠感染者重新分為非重型（輕型、普通型）和重型（重型、危重型）〕、出院至本次調(diào)查的間隔時間、隨訪時存在的各類癥狀（失眠、疲倦乏力、咳嗽、胸悶、胸痛、氣短、心慌心悸、食欲減退）。

采用廣泛性焦慮量表（General Anxiety Disorder-7，GAD-7）［7］、創(chuàng)傷后應激障礙檢查表（PTSD Check List–Civilian Version，PCL-C）［8］、健康狀況調(diào)查簡表（Short-form health survey-36，SF-36）［9-10］、AD8對新冠感染康復者進行評估。（1）GAD-7用于評價廣泛性焦慮癥，其內(nèi)部一致性系數(shù)為0.93，具有良好的信度和效度，主要內(nèi)容為詢問患者在最近2周內(nèi)被每種癥狀困擾的頻率，回答選項“一點也不”“數(shù)天”“半天以上”和“幾乎每天”分別計分0、1、2、3分，累計計分0～21分，得分越高，焦慮程度越高，GAD-7得分≥10分，則考慮有廣泛性焦慮癥［7］。（2）PCL-C共17項條目，為評價普通人在平時生活（與戰(zhàn)爭相對而言）中遭遇創(chuàng)傷后的體驗而設計，評價內(nèi)容為PTSD的3個主要的癥候群，包括反復體驗、情感麻木和高度警覺癥候群。量表采用5級評分標準，回答選項“一點也不”“有一點”“中度的”“相當程度的”“極度的”依次計分1～5分，根據(jù)過去1個月自身的實際情況回答，采取累計計分的方式，分數(shù)越高，代表PTSD發(fā)生的可能性越大，總分≥44分診斷為PTSD陽性［8］。（3）SF-36包括36個問題，由8個不同的維度和2個綜合測量組成，8個維度分別為生理功能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、精神健康、社會功能及情感職能，2個綜合測量為軀體健康總測量（Physical Component Summary，PCS）及心理健康總測量（Mental Component Summary，MCS）。量表得分范圍為0～100分，得分越高提示生活狀態(tài)越好，得分<50分提示生理或心理健康水平降低［9-10］。得分換算的基本公式為：換算得分=（實際得分-該方面可能的最低得分）/（該方面可能的最高得分-最低得分）×100，“該方面可能的最低得分”及“該方面可能的最高得分”按照量表各條目的最高分及最低分設置［11］。（4）AD8用于極早期認知功能障礙的篩查，共8個評估條目（①判斷力有無減退，②興趣愛好活動有無減退，③是否不斷重復同一件事，④學習新工具有困難，⑤忘記當前日期，⑥處理復雜的經(jīng)濟事務存在困難，⑦記住和別人的約定存在困難，⑧存在記憶和思考方面的問題），回答“是”計1分，累計得分≥2分為篩查陽性，提示存在極早期認識功能障礙，調(diào)查對象納入完成后，依據(jù)AD8評分分組［5］。

1.3 調(diào)查方法 本研究為橫斷面研究，由4名調(diào)查人員，經(jīng)培訓后以面對面隨訪的方式在湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院對調(diào)查對象展開問卷調(diào)查，調(diào)查表內(nèi)容由調(diào)查對象獨立填寫，如遇到不能理解的內(nèi)容，由調(diào)查人員以統(tǒng)一用語進行解釋，并由調(diào)查對象根據(jù)自己的理解做出回答，不限制問卷填答時間，隨訪時存在的各類癥狀由調(diào)查對象依據(jù)實際情況自行填答。填答完成后，由調(diào)查人員統(tǒng)一檢查并回收問卷。一般信息中的基礎疾病、新冠感染相關(guān)病史、出院至本次調(diào)查的間隔時間由4名調(diào)查員于病歷管理系統(tǒng)中檢索獲得，若病歷管理系統(tǒng)中無患者相關(guān)資料，則以患者填寫的“一般信息調(diào)查表”為準。本研究經(jīng)湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、武漢市雷神山醫(yī)院及武漢市漢口醫(yī)院病歷管理系統(tǒng)獲取的所有患者資料分別經(jīng)上述醫(yī)院授權(quán)。

1.4 質(zhì)量控制方法 （1）研究開始前對參加試驗的所有研究人員進行統(tǒng)一培訓；（2）調(diào)查完成后由負責人員逐項審核調(diào)查表，查看表格是否有漏填、錯填，是否符合邏輯性，若不合邏輯，研究人員以電話隨訪的方式進一步確認填寫內(nèi)容；（3）數(shù)據(jù)采取雙人雙錄入的方式進行錄入，確保數(shù)據(jù)的準確性。

1.5 統(tǒng)計學方法 本研究通過“北京壹道科研數(shù)據(jù)管理平臺”（http://219.234.152.23:8088/）同步建立電子調(diào)查表，雙人雙錄入方式錄入數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)清理完成、交叉核對確定一致之后，鎖定數(shù)據(jù)庫，用R 3.3.2軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料進行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗，服從正態(tài)分布和方差齊的計量資料采用（±s）描述，組間比較采用t檢驗；不服從正態(tài)分布或方差不齊的計量資料采用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）〔M（P25，P75）〕描述，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料采用構(gòu)成比/率描述，組間比較采用χ2檢驗。通過多元Logistic回歸評價性別、年齡、基礎疾病、入院新冠感染分型等變量對極早期認知功能障礙的影響。以限制性立方樣條函數(shù)模型評估焦慮水平和極早期認知功能障礙的量效關(guān)系，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 是否存在極早期認知功能障礙新冠感染康復者的一般情況比較 311例新冠感染康復者中，170例（54.7%）存在極早期認知功能障礙，141例（45.3%）不存在極早期認知功能障礙；男115例（37.0%），女196例（63.0%）；平均年齡（56.2±11.4）歲，≤39歲 者30例（9.6%），40～59歲者152例（48.9%），≥60歲者129例（41.5%）；患有呼吸系統(tǒng)疾病者12例（3.8%），高血壓者71例（22.8%），糖尿病者33例（10.6%），冠心病者17例（5.5%），腦血管病者9例（2.9%）；入院新冠感染分型為非重型249例（80.1%），重型62例（19.9%）；出院至本次調(diào)查的平均時間為193.7 d。是否存在極早期認知功能障礙的新冠感染康復者性別、年齡比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；基礎疾病、入院新冠感染分型及出院至本次調(diào)查的間隔時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

表1 是否存在極早期認知功能障礙新冠感染康復者的一般情況比較Table 1 Comparison of general information of COVID-19 convalescents with and without very early cognitive impairment

2.2 是否存在極早期認知功能障礙新冠感染康復者的出院后遺留癥狀比較 存在出院后遺留癥狀者230例（23.9%），其中存在極早期認知功能障礙組出現(xiàn)失眠、疲倦乏力、胸悶、氣短、食欲減退的患者占比高于不存在極早期認知功能障礙組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，表2）。

表2 是否存在極早期認知功能障礙新冠感染康復者的出院后遺留癥狀比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of post-discharge residual symptoms in COVID-19 convalescents with and without very early cognitive impairment

2.3 不同極早期認知功能障礙新冠感染康復者的焦慮、PTSD及SF-36得分情況比較 311例新冠感染康復者中，有廣泛性焦慮癥者27例（8.7%），PTSD陽性者25例（8.0%）。SF-36生理功能得分為（87.7±12.8）分，生理職能得分為〔25.0（0，100.0）〕分，軀體疼痛得分為（86.9±22.8）分，一般健康狀況得分為（60.0±21.5）分，精力得分為（64.1±21.1）分，精神健康得分為（57.2±17.3）分，社會功能得分為〔50.0（25.0，100.0）〕分，情感職能得分為〔66.7（0，100.0）〕分，PCS得分為（51.1±7.9）分，PCS<50分者132例（42.4%），MCS得分為（40.0±11.0）分，MCS<50分者244例（78.4%）。極早期認知功能障礙組中，有廣泛性焦慮癥者、PTSD陽性者、PCS<50分者、MCS<50分者的比例高于不存在極早期認知功能障礙組（P<0.01），且極早期認知障礙組SF-36生理功能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、精神健康、社會功能、情感職能、PCS及MCS得分較不存在極早期認知功能障礙組低（P<0.01，表3）。

表3 是否存在極早期認知功能障礙新冠感染康復者的焦慮、PTSD及SF-36得分情況比較Table 3 Comparison of anxiety，post-traumatic stress disorder，and SF-36 scores among COVID-19 convalescents with and without very early cognitive impairment

2.4 新冠感染康復者極早期認知功能障礙影響因素的多元Logistic回歸分析 以是否存在極早期認知功能障礙為因變量（賦值：否=0，是=1），以性別、年齡、失眠、疲倦乏力、胸悶、氣短、食欲減退、廣泛性焦慮癥、PTSD陽性、PCS得分情況、MCS得分情況為自變量，結(jié)果顯示女性〔OR（95%CI）=2.658（1.528，4.625）〕、高齡〔OR（95%CI）=3.736（1.083，12.890）〕、有廣泛性焦慮癥〔OR（95%CI）=5.081（1.229，21.008）〕是新冠感染康復者存在極早期認知功能障礙的影響因素（P<0.05，表4）。

表4 新冠感染康復者極早期認知功能障礙影響因素的多元Logistic回歸分析Table 4 A multivariate Logistic regression analysis of factors influencing very early cognitive impairment in COVID-19 convalescents

使用限制性立方樣條函數(shù)模型分析焦慮程度和極早期認知功能障礙之間的量效關(guān)系，調(diào)整年齡和性別后，得到的曲線如圖1所示，非線性檢驗P=0.13，表明焦慮程度和極早期認知功能障礙存在線性量效關(guān)系，即焦慮水平越高，極早期認知功能障礙的可能性越大（圖1）。

圖1 焦慮程度和極早期認知功能障礙的量效關(guān)系Figure 1 Association between anxiety level and very early cognitive impairment

3 討論

新冠感染可能導致患者發(fā)生認知障礙和癡呆的風險增加［12］。本研究利用AD8量表對康復后半年的患者展開初篩，結(jié)果顯示在新冠感染康復后半年，54.7%的康復者極早期認知功能障礙篩查陽性。FERRUCCI等［13］在出院后5個月和1年分別隨訪了76名康復者，發(fā)現(xiàn)出院后5個月，超過一半（63.2%）的患者在語言功能、注意力、反應速度、視覺空間記憶等能力的測試中至少出現(xiàn)1項異常。宣國等［14］用AD8量表對社區(qū)老人（>60歲）的認知功能進行評估，發(fā)現(xiàn)極早期認知功能障礙的檢出率為11.51%，可見新冠感染康復者的極早期認知功能障礙檢出率遠高于一般人群。此外，其他多項研究也發(fā)現(xiàn)新冠病毒感染后人群極早期認知功能障礙發(fā)生率增加［15-18］。

新冠感染康復后出現(xiàn)極早期認知功能障礙可能涉及多方面機制。首先，重度新冠感染患者常發(fā)生低氧血癥，導致認知功能出現(xiàn)損傷。對新冠感染死亡患者的研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有患者都存在急性缺氧缺血性損傷，還有許多存在出血性和單純?nèi)毖怨Ｋ?、小膠質(zhì)細胞活化伴小膠質(zhì)細胞結(jié)節(jié)及噬神經(jīng)細胞現(xiàn)象［19］；其次，機體的免疫應答失調(diào)導致的系統(tǒng)性慢性炎性反應可能造成腦損傷，進而導致極早期認知功能障礙［20］；最后，病毒可能通過血行感染、神經(jīng)逆行感染等途徑直接侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而造成神經(jīng)元損傷［21］。

本研究發(fā)現(xiàn)女性和高齡患者更容易發(fā)生極早期認知功能障礙，這與既往研究結(jié)果類似［15］。精神心理疾?。ㄈ缡?、焦慮、PTSD）和極早期認知功能障礙相關(guān)，在校正了年齡、性別、基礎疾病、遺留癥狀之后，焦慮仍與極早期認知功能障礙相關(guān)〔OR（95%CI）=5.081（1.229，21.008）〕，焦慮的康復者出現(xiàn)極早期認知功能障礙的風險約是無焦慮者的5.081倍。FERRETTI等［22］及MENDEZ［23］發(fā)現(xiàn)68%～71%的阿爾茨海默病患者伴有焦慮癥狀，研究也發(fā)現(xiàn)存在焦慮癥狀和極早期認知功能障礙獨立相關(guān)。梁小妞等［24］調(diào)查了50歲以上社區(qū)老人焦慮、抑郁和極早期認知功能障礙的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)抑郁和極早期認知功能障礙獨立相關(guān)，而在女性中焦慮情緒和極早期認知功能障礙獨立相關(guān)。既往基于社區(qū)人群（≥55歲）的大型縱向研究（4.5年）發(fā)現(xiàn)，基線時存在焦慮癥狀是患阿爾茨海默病的獨立危險因素［25］。因此，調(diào)整、減輕康復者的焦慮水平，對調(diào)整生活質(zhì)量至關(guān)重要，可能有助于改善患者的認知狀況［26］。

綜上所述，由于癡呆的不可逆性，早期篩查及治療顯得尤為重要，AD8量表操作簡單，對于識別早期極早期認知功能障礙的靈敏度為74%，特異度為86%［27］，可有效反映極早期主觀認知功能障礙，可用于早期篩查具有癡呆轉(zhuǎn)化風險的極早期認知功能障礙群體。對于新冠感染康復者，特別是老年女性及存在焦慮情緒的康復者，有必要在社區(qū)層面廣泛開展認知功能篩查，及時干預患者的精神心理問題（特別是焦慮癥狀），可能有助于改善患者認知功能，預防阿爾茨海默病的發(fā)生。本研究存在一定局限性：第一，未能獲取康復者患新冠感染之前的認知功能篩查數(shù)據(jù)（AD8評分），這可能導致新冠感染病毒對極早期認知功能障礙的影響被高估，為降低此影響，本研究排除了既往存在阿爾茨海默病的患者；第二，研究的樣本量相對較小，限制了研究的外推性；第三，未能調(diào)查患者的職業(yè)、學歷、吸煙、飲酒史等信息，這可能導致進行癡呆危險因素分析時產(chǎn)生偏差；第四，研究發(fā)現(xiàn)新冠感染患者出院后極早期認知功能障礙（如注意力和記憶問題）會持續(xù)6周或更長時間［28］，本研究未對極早期認知功能障礙的可逆性進行研究，未來有必要進行更大樣本的研究以評估更多人口學及社會學因素對極早期認知功能障礙的影響。

作者貢獻：華俏麗負責統(tǒng)計分析、文章撰寫；劉慧玲、徐曉花、王前、周鑫負責隨訪患者，收集、錄入數(shù)據(jù)；鄭丹文、劉云濤負責設計研究，準備倫理審核材料，溝通協(xié)調(diào)；楊榮源、丁邦晗、郭建文、張忠德負責指導研究設計、文章寫作，并負責審核、修改文章。

本文無利益沖突。