過氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑在非酒精性脂肪肝炎治療中的應(yīng)用

黃娜娜,龐碧瀅,黃曉霞,李 馨,熊文婷,孔 波,劉吉升

(廣州大學(xué),廣東 廣州 510006)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的疾病譜包括單純性脂肪肝,由其演變的脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝壞死,最終演變?yōu)楦伟1]。非酒精性脂肪肝炎(NASH),是非酒精性脂肪肝病的惡性進(jìn)展階段,其主要特征是慢性炎性反應(yīng)和伴隨而來的肝細(xì)胞凋亡和纖維化[1]。據(jù)估計(jì),全球四分之一的人口患有NAFLD,預(yù)計(jì)在2030年內(nèi)NASH的患病率將增加56%[2]。然而,目前還沒有經(jīng)過食品和藥物管理局(FDA)或歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)的NASH治療藥物,通過飲食干預(yù)和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)來改善肥胖和胰島素抵抗是對(duì)患者的主要建議[3]。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子,在體內(nèi)參與脂質(zhì)代謝、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、炎性反應(yīng)和胰島素信號(hào)等過程的調(diào)控[4],是開發(fā)NASH治療藥物的一個(gè)很有吸引力的靶點(diǎn)。PPAR激動(dòng)劑在NASH治療中進(jìn)行了大量研究,本文就PPAR的作用機(jī)制以及PPAR激動(dòng)劑在NASH治療中的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 NASH發(fā)病機(jī)制

NAFLD/NASH的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明,其通常與肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、高血壓、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、全身性炎性反應(yīng)相關(guān),是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。最初“二次打擊”學(xué)說認(rèn)為,在胰島素抵抗情況下,肝臟脂質(zhì)沉積,導(dǎo)致肝臟對(duì)氧化應(yīng)激等二次損傷敏感,隨著對(duì)NAFLD/NASH發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,學(xué)者們認(rèn)為“多重打擊”學(xué)說可以更好地解釋NASH的發(fā)病機(jī)制,該假說認(rèn)為肝臟脂質(zhì)沉積后,線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、脂肪因子產(chǎn)生失衡、免疫調(diào)節(jié)的改變或微生物群的組成變化等多重打擊作用于遺傳易感人群,從而誘發(fā)NAFLD[5]。

2 PPAR在NASH中的作用

PPAR是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子,屬于核激素受體超家族,包括由不同基因編碼的三種類型:PPARα(NR1C1)、PPARβ/δ(NR1C2)和PPARγ(NR1C3)[4]。PPARα是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的類型,并以其在嚙齒動(dòng)物中誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖的能力而命名[6]。三種類型的PPAR在體內(nèi)的表達(dá)具有組織特異性,PPARα和PPARβ/δ在線粒體和過氧化物酶體β氧化活性高的組織中大量表達(dá)。其中PPARα主要在肝臟、心臟、腎臟和棕色脂肪組織中表達(dá),而PPARβ/δ則普遍存在。PPARγ主要在脂肪組織和巨噬細(xì)胞中表達(dá),是脂肪細(xì)胞分化所必需的。三種PPAR都與維甲酸X受體(RXR)以異二聚體的形式結(jié)合過氧化物酶體增殖元件(PPRE)調(diào)控一系列靶基因的表達(dá),從而參與調(diào)控類似或不同的過程[7]。以下簡要概括PPAR在NASH發(fā)病機(jī)制中的作用。

PPARα在NASH中的作用主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和抑制炎性反應(yīng),其最重要的靶基因與脂肪酸β氧化、酮生成以及與炎性反應(yīng)和脂肪生成相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子有關(guān)。通過調(diào)控過氧化物酶體β氧化的限速酶基因(ACOX1、EHHADH)、線粒體β氧化的關(guān)鍵反應(yīng)酶基因(MCAD、LCAD和VLCAD)以及脂肪酸跨線粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn)所需的蛋白CPT-I、CPT-Ⅱ等的轉(zhuǎn)錄表達(dá),PPARa控制著脂肪酸的β氧化分解代謝[8]。除此之外,PPARα在禁食期間維持生酮和血糖的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)[9]。根據(jù)肝臟中的脂肪酸水平,PPARα產(chǎn)生不同的代謝反應(yīng),維持肝臟的脂肪酸代謝穩(wěn)態(tài)。PPARα也參與脂蛋白代謝的調(diào)節(jié),通過減少肝臟中合成的極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)以及增加高密度脂蛋白(HDL)來改善血脂異常[8]。另外,PPARα還通過直接或間接調(diào)節(jié)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)的轉(zhuǎn)錄活性影響肝臟脂肪生成[10]。在抑制炎性反應(yīng)方面,PPARα主要通過轉(zhuǎn)抑制來抑制核因子κB (NF-κB)、激活蛋白1 (AP-1)和轉(zhuǎn)錄信號(hào)傳導(dǎo)和激活因子(STAT)等促炎轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄活性,從而負(fù)調(diào)控炎性反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)[11]。

PPARβ/δ 存在于大多數(shù)肝細(xì)胞類型[肝細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞 (HSC)、膽管細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞]中,在組織發(fā)育和修復(fù)、再生、胰島素敏感性、炎性反應(yīng)、線粒體功能、能量消耗以及脂質(zhì)和碳水化合物代謝中起關(guān)鍵作用。許多細(xì)胞或動(dòng)物模型中的研究表明,PPARβ/δ的激活有助于減弱胰島素抵抗,調(diào)節(jié)脂肪酸氧化,增加肝糖原和葡萄糖利用,減少脂肪從頭合成,從而改善肝臟脂肪變性[12]。有趣的是,肝臟自噬在NAFLD進(jìn)展過程中下降,PPARβ/δ配體在原代肝細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬,并通過自噬-溶酶體途徑介導(dǎo)脂肪酸氧化[13]。此外,PPARβ/δ還影響脂蛋白代謝相關(guān)基因的表達(dá)水平,改善血脂異常[14]。在抑制炎性反應(yīng)方面,PPARβ/δ降低肝臟炎性反應(yīng)基因的表達(dá)并減弱肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。值得注意的是,PPARβ/δ促進(jìn)Kupffer細(xì)胞的選擇性激活,朝著抗炎M2表型發(fā)展,并在細(xì)胞因子白細(xì)胞介素4(IL-4)刺激的情況下保持肝功能[15]。除此之外,PPARβ/δ激動(dòng)劑還通過減弱炎性反應(yīng)小體NLRP3的激活來減少脂肪酸誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)和肝臟脂肪變性[16]。

PPARγ 在脂肪組織中高度表達(dá),能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化,增加葡萄糖攝取,促進(jìn)三酰甘油儲(chǔ)存以及減少血漿游離脂肪酸。PPARγ在脂肪細(xì)胞中的激活誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子(脂聯(lián)素和瘦素)的分泌,這些脂肪細(xì)胞因子是外周組織中胰島素作用的介質(zhì),因此,PPARγ的激活會(huì)增加包括肝臟在內(nèi)的多個(gè)器官的胰島素敏感性[17],但是長期激活PPARγ會(huì)導(dǎo)致體重增加和肥胖,導(dǎo)致相關(guān)疾病。PPARγ配體已被證明可抑制多種細(xì)胞類型中許多炎性反應(yīng)介質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生,但由于一些合成和天然PPARγ激動(dòng)劑被發(fā)現(xiàn)能夠通過 PPARγ非依賴性機(jī)制誘導(dǎo)抗炎反應(yīng),PPARγ在炎性反應(yīng)中的作用還存在一定爭議[18]。此外,在配體刺激下,PPARγ通過上調(diào)CD206和CD163來促進(jìn)M2抗炎巨噬細(xì)胞表型[19]。HSC是肝纖維化的主要細(xì)胞驅(qū)動(dòng)因子,研究表明PPARγ 在保持 HSC 處于靜止非纖維化狀態(tài)中起著關(guān)鍵作用[20]。

3 PPAR激動(dòng)劑在NASH中的應(yīng)用

3.1PPARα激動(dòng)劑:貝特類(Fibrates)是幾十年前開發(fā)的PPARα激動(dòng)劑,目前仍用于治療高膽固醇血癥和血脂異常。作為潛在的NASH治療藥物,fenofibrate、clofibrate和gemfibrozil早期已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估,fenofibrate和gemfibrozil雖然改善NASH的一些癥狀,但是沒有產(chǎn)生組織學(xué)上的改善,并且,貝特類藥物還存在一些不良反應(yīng),如腎功能虧損、血清肌酐和同型半胱氨酸升高等,因此不是治療NASH的良好選擇[21-23]。

Pemafibrate是一種新型的選擇性PPARα調(diào)節(jié)劑,在日本被批準(zhǔn)用于治療高脂血癥。研究表明Pemafibrate可以在NASH小鼠模型中預(yù)防NASH的發(fā)展[24],在血脂異常的NASH患者中改善血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平以及三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、總脂肪酸、飽和脂肪酸 (SFA) 和不飽和脂肪酸水平[25]。在近期的一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)多中心Ⅱ期試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov number NCT03350165)中[26],Pemafibrate雖然沒有降低肝臟脂肪含量,但顯著降低了磁共振彈性成像(MRE)測量的肝臟硬度,這可能反映了血清肝臟標(biāo)志物的顯著變化導(dǎo)致肝纖維化和小葉炎性反應(yīng)的改善。在該試驗(yàn)中,Pemafibrate表現(xiàn)出良好的耐受性,很少出現(xiàn)與肝臟、腎臟、骨骼肌相關(guān)的不良反應(yīng)。因此Pemafibrate可能是一種很有前途的 NAFLD/NASH 治療藥物,也可能是與降低肝臟脂肪含量的藥物聯(lián)合治療的候選藥物。

3.2PPARβ/δ激動(dòng)劑:Seladelpar (MBX-8025)是一種PPARβ/δ激動(dòng)劑,目前在用于原發(fā)性膽道膽管炎(PBC)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。在早期的結(jié)果中,Seladelpar可改善血脂異常患者的血脂情況,并降低肝酶水平[27-28]。在foz/foz小鼠模型中seladelpar還逆轉(zhuǎn)了脂毒性脂質(zhì)的肝臟儲(chǔ)存,改善了胰島素敏感性和血脂譜,表現(xiàn)出治療NASH的希望[29]。但是由于在NASH的Ⅱ期試驗(yàn)中觀察到患者的肝損傷,該試驗(yàn)被提前終止。

3.3PPARγ激動(dòng)劑:噻唑烷二酮類(TZDs)是PPARγ的配體,是一類胰島素增敏劑,已被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病(T2DM),通常作為二線口服藥物。由于TZDs主要針對(duì)胰島素抵抗,而胰島素抵抗在T2DM和NASH的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用,因此多項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了TZDs治療NASH的應(yīng)用。目前美國肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(EASL)推薦使用Pioglitazone和維生素E治療活檢證實(shí)的NASH,但應(yīng)先與患者討論存在的風(fēng)險(xiǎn)[3,30]。一項(xiàng)PIVENS(Pioglitazone、維生素E或非酒精性脂肪性肝炎安慰劑)試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov number NCT00063622)表明,在無糖尿病的NASH患者中,Pioglitazone和維生素E聯(lián)合治療可以減少肝臟脂肪變性和小葉炎性反應(yīng),但沒有減少纖維化,且僅維生素E治療就達(dá)到了組織學(xué)改善的主要結(jié)果[31]。在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov number NCT01002547)中,Pioglitazone聯(lián)合維生素E治療可改善NASH和T2DM患者的肝組織[32]。維生素E和Pioglitazone的主要缺點(diǎn)在于缺乏對(duì)纖維化的改善,而纖維化是NASH預(yù)后的一個(gè)重要決定因素。此外,體重增加、膀胱癌和骨質(zhì)流失等不良反應(yīng)是Pioglitazone治療的主要問題。Rosiglitazone也在NASH臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究,在一項(xiàng)為期兩年的隨訪研究(ClinicalTrial.gov number NCT00492700)中,Rosiglitazone僅在治療的第一年表現(xiàn)出抗脂肪生成作用,在較長時(shí)間給藥后沒有額外的抗NASH作用[33]。并且Rosiglitazone對(duì)血脂有不良影響,長期使用 Rosiglitazone與心肌梗死和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),因此Rosiglitazone已經(jīng)被限制使用[34]。TZDs在NASH中的長期療效和安全性還需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證。

MSDC-0602 K是第二代TZD,旨在優(yōu)先靶向線粒體丙酮酸載體(MPC),同時(shí)最大限度地減少與轉(zhuǎn)錄因子 PPARγ的直接結(jié)合,從而減少第一代TZD(Pioglitazone, Rosiglitazone)中存在的不良反應(yīng)。MPC是一種調(diào)節(jié)丙酮酸(細(xì)胞溶質(zhì)葡萄糖代謝的終產(chǎn)物)進(jìn)入線粒體的蛋白復(fù)合物,TZD 能夠通過減緩丙酮酸進(jìn)入線粒體的速度來協(xié)調(diào)細(xì)胞代謝。EMMINENCE是一項(xiàng)為期1年的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov number NCT02784444),旨在評(píng)估 MSDC-0602 K 在NASH患者中的療效和安全性。在中期(6個(gè)月)的分析中,MSDC0602 K改善了肝功能減退和無創(chuàng)纖維化指標(biāo)[35]。在最后的分析中,與安慰劑相比,125mg和250mg劑量的MSDC-0602 K 顯著降低了空腹血糖、胰島素、糖化血紅蛋白(HbA1c)和肝損傷標(biāo)志物,并且沒有劑量限制性不良反應(yīng)[36]。雖然該試驗(yàn)未能達(dá)到研究的主要終點(diǎn)(NASH至少改善2個(gè)點(diǎn),腫脹或小葉炎性反應(yīng)減少≥1個(gè)點(diǎn),纖維化階段不增加),但是MSDC0602 K對(duì)肝細(xì)胞損傷和葡萄糖代謝的影響支持其在伴有T2D的NAFLD/NASH患者中繼續(xù)進(jìn)行Ⅲ期臨床開發(fā)(ClinicalTrials.gov number NCT03970031)。

INT131(原AMG131)是一種有效的選擇性PPARγ調(diào)節(jié)劑,在結(jié)構(gòu)上不同于 TZDs,代表一類新的非TZD PPARγ配體。INT131專門設(shè)計(jì)用于保留 PPARγ全激動(dòng)劑的胰島素增敏和降糖作用,同時(shí)減輕或消除其不良反應(yīng)[37]。在一項(xiàng)為期24 w的隨機(jī)、雙盲、安慰劑和活性藥物對(duì)照研究中,INT131以劑量依賴的方式降低HbA1c,顯著改善了血糖控制,且與同等療效的Pioglitazone相比,液體潴留和體重增加減少[38]。在NASH患者中使用INT131進(jìn)行試驗(yàn),有望在沒有Rosiglitazone和Pioglitazone不良反應(yīng)的情況下證明對(duì)肝臟組織學(xué)的有益影響。

3.4PPARα/δ雙激動(dòng)劑:Elafibranor (GFT505)是PPARα/δ雙激動(dòng)劑,與其他靶向PPAR的小分子藥物不同,Elafibranor沒有表現(xiàn)出與PPARγ激活相關(guān)的不良反應(yīng),在患者中具有良好的安全性和耐受性。一項(xiàng)大型國際II b期臨床試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov number NCT01694849)評(píng)估了Elafibranor 的安全性和有效性,該研究表明Elafibranor在未惡化纖維化的情況下解決了NASH,并改善了胰島素敏感性、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝,以及降低了全身炎性反應(yīng)標(biāo)志物[39]。然而不幸的是,在后來一項(xiàng)72 w的Ⅲ期RESOLVE-IT臨床試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov number NCT02704403)中,Elafibranor沒有達(dá)到其關(guān)鍵的主要終點(diǎn),在120mg Elafibranor的治療中,患者NASH得到解決的比率以及纖維化改善的比率均與安慰劑組無明顯差異,其他的生化指標(biāo)也無明顯的改善[40]。因此,Genfit公司提前終止了RESOLVE-IT Ⅲ期試驗(yàn),Elafibranor將繼續(xù)開發(fā)用于治療原發(fā)性膽道膽管炎(PBC)[41]。

3.5PPARα/γ雙激動(dòng)劑:PPARα/γ雙激動(dòng)劑具有同時(shí)改善脂質(zhì)和葡萄糖代謝的獨(dú)特機(jī)制,PPARα激動(dòng)劑作用可以改善血脂譜,而PPARγ激動(dòng)劑作用可以改善糖尿病血脂異?；颊叩钠咸烟亲V。Saroglitazar是由 Zydus Cadila 開發(fā)的PPARα和γ的雙激動(dòng)劑,具有主要的PPARα活性,對(duì)PPARγ的激活效應(yīng)較弱,因此可以減少與PPARγ激活相關(guān)的不良反應(yīng)。在體外和體內(nèi)模型中,Saroglitazar顯示出對(duì)NASH 的整體改善,且效果優(yōu)于PPARα激動(dòng)劑(fenofibrate)和PPARγ激動(dòng)劑(Pioglitazone)[42]。Saroglitazar最早于2013年在印度獲批,用于治療非他汀類藥物控制的2型糖尿病患者的糖尿病血脂異常和高甘油三酯血癥。在糖尿病血脂異?；颊咧?Saroglitazar對(duì)血脂、HbA1c、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和肝臟影像學(xué)均有改善作用,且不影響體重,無重大不良事件[43]。

在印度的一項(xiàng)Ⅲ期EVIDENCES Ⅱ臨床研究中,Saroglitazar治療52 w后改善了NASH患者的組織學(xué)信號(hào),達(dá)到試驗(yàn)的主要和次要終點(diǎn)。因此Saroglitazar在2020年獲得印度藥物管理局(DCGI)批準(zhǔn),用于治療非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎(Non-Cirrhotic NASH)患者。在西方的試驗(yàn)中,Saroglitazar也表現(xiàn)出有希望的結(jié)果,一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)表明Saroglitazar治療能夠改善NASH患者的組織學(xué)信號(hào),且耐受性良好,無直接相關(guān)的不良反應(yīng),不過該研究存在樣本量較小的局限性[44]。在另一項(xiàng)Ⅱ期EVIDENCES Ⅳ試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov number NCT03061721)中,Saroglitazar 4 mg可顯著改善 NAFLD/NASH 患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肝臟脂肪含量(LFC)、胰島素抵抗和致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常,達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)[45]。

Lobeglitazone是另一種雙PPARα/γ激動(dòng)劑,目前在韓國用于治療T2D,一項(xiàng)以肝臟組織學(xué)為終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov number NCT02285205)證明了Lobeglitazone能夠減少患有NAFLD的2型糖尿病患者的肝內(nèi)脂肪含量,降低血糖以及改善肝酶和脂質(zhì)譜[46]。

3.6PPAR泛激動(dòng)劑:Lanifibranor(IVA377)是法國Inventiva公司研發(fā)的一種口服小分子藥物,對(duì)三種類型的PPAR具有中等的激活效力且平衡良好,是目前臨床開發(fā)的NASH治療藥物中唯一的泛PPAR激動(dòng)劑。在NASH和纖維化小鼠模型中,Lanifibranor表現(xiàn)出對(duì)NASH的治療潛力,且比單一的選擇性PPAR激動(dòng)劑具有更高的效力[47]。一項(xiàng)名為NATIVE的Ⅱb臨床試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov number NCT03008070)評(píng)估了Lanifibranor在成人非肝硬化NASH患者中連續(xù)治療24 w的安全性和有效性[48]。試驗(yàn)結(jié)果表明,在接受Lanifibranor劑量為1 200 mg/d的患者中,49%達(dá)到了主要終點(diǎn)(肝細(xì)胞炎性反應(yīng)和肝細(xì)胞氣球樣變的SAF評(píng)分降低2分,且肝纖維化無惡化),與安慰劑組(27%)具有顯著差異。同時(shí),該研究還達(dá)到了多個(gè)次要終點(diǎn),包括:①兩個(gè)劑量組(80 mg/d、120 mg/d)的NASH均無纖維化惡化;②在12 00 mg/d的劑量中,纖維化至少改善了一個(gè)階段,且NASH沒有惡化;③兩個(gè)劑量組(80 mg/d、120 mg/d)的NASH緩解和纖維化改善。此外,Lanifibranor在該試驗(yàn)中顯示出總體良好的耐受性。基于Ⅱb臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果,美國FDA已授予候選藥Lanifibranor突破性療法認(rèn)定,用于治療NASH,并鼓勵(lì)Lanifibranor開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

4 小結(jié)與展望

NASH患病率逐年升高,已經(jīng)成為危害人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。目前許多治療NASH的藥物正在進(jìn)行研究,但是在臨床研究中證明新藥對(duì)NASH的療效還具有較大的挑戰(zhàn)性。由于小鼠和人的疾病啟動(dòng)機(jī)制存在差異,且NASH患者的異質(zhì)性較高,許多動(dòng)物模型中的發(fā)現(xiàn)不能完全在臨床試驗(yàn)中重現(xiàn)。除此之外,NASH的病因復(fù)雜,發(fā)病的具體機(jī)制仍未闡明,涉及許多通路的相互作用,針對(duì)某一通路的調(diào)節(jié)可能會(huì)激活其他代償通路,導(dǎo)致治療效果減弱或產(chǎn)生副作用。目前許多強(qiáng)效PPAR激動(dòng)劑停產(chǎn)的原因,可能是由于強(qiáng)大的激活作用調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)并激活許多途徑,其中某些途徑與毒性相關(guān)。而中等強(qiáng)度的 PPAR激動(dòng)劑則表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性。因此減輕PPAR激動(dòng)劑副作用的有效方法可能是開發(fā)中等效力和均衡激活的雙或三聯(lián)合PPAR激動(dòng)劑,Lanifibranor是目前最成功的案例。同時(shí)考慮到NASH復(fù)雜的病理機(jī)制,針對(duì)疾病的不同階段,使用不同作用機(jī)制的聯(lián)合藥物靶向治療或許是NASH治療藥物今后的發(fā)展方向之一。此外,進(jìn)一步探索NASH的發(fā)病機(jī)制將為NASH的治療提供更多的理論依據(jù),促進(jìn)創(chuàng)新療法的產(chǎn)生。